专利名称:含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法图1为实施例1C制剂和先有技术制剂在禁食个体体内的释放曲线。图2为实施例1C制剂和先有技术制剂在刚进食后个体体内的释放曲线。图3为实施例2B制剂和先有技术制剂在禁食个体体内的释放曲线。图4为对比实施例3制剂和先有技术制剂在刚进食后个体体内的释放曲线。以下实施例旨在说明本发明,对本发明绝无任何限制。实施例1颗粒1A)微颗粒(XFEN 1735)将水性混悬液喷雾到中性核心上得到微颗粒。组成如下表所示 体外溶出的测定采用连续流室法,0.1N月桂基硫酸钠的流速为8ml/min。比较本发明制剂和先有技术Lipanthyl 200M的溶出百分率随时间的变化,结果示于下表中。 与Lipanthyl 200 M相比,制剂1A的溶出更快。1B)微颗粒(X FEN 1935)非诺贝特颗粒的平均粒径为6.9±0.7μm。
将水性混悬液喷雾到中性核心上得到微颗粒。水性混悬液中含有微粉化非诺贝特、月桂基硫酸钠和HPMC。
采用Huttlin流化床(转动流化床(rotoprocess))进行所述组装。
配方如下
中性微颗粒的粒径为400-600μm。1C)含有微颗粒的明胶胶囊(Y FEN 001)按1A)方法制备含以下组成的微颗粒
将所得微颗粒装入1号明胶胶囊中,每个胶囊中含有200mg非诺贝特。
体外溶出的测定采用连续流室法,0.1N月桂基硫酸钠的流速为8ml/min。比较本发明制剂和先有技术Lipanthyl 200M的溶出百分率随时间的变化,结果如下表所示
与Lipanthyl 200 M相比,制剂1C的溶出更快。
将明胶胶囊于40℃/75%相对湿度下贮存6个月。颗粒在这些加速贮存条件下是稳定的。测定体外溶出(采用连续流室法,0.1N月桂基硫酸钠的流速为8ml/min)。测定明胶胶囊在贮存1、3和6个月后溶出百分率随时间的变化,结果如下表所示
活性成分的含量在贮存期间的变化如下表所示
在禁食个体中进行的药动学研究比较含有YFEN 01颗粒的明胶胶囊(含200mg非诺贝特)和市售商标为Lipanthyl 200M的明胶胶囊的体内释放特性。
试验采用9个个体。在固定时间间隔采集血样,并分析非诺贝酸。
结果见下表和图1。
其中所用缩略语的含义如下Cmax最大血药浓度,Tmax达到Cmax所需的时间,Elim1/2血浆浓度半减期,AUC0-t0-t时曲线下面积,AUC0-∞0-∞时曲线下面积,Ke消减速率常数,Elim1/t消减半衰期。
Lipanthyl 200 M及实施例1C产品的结果分别如图1的曲线1和2所示。
结果表明,本发明组合物较之Lipanthyl 200 M在禁食个体中生物利用度更大。在刚进食个体中进行的药动学研究比较含有YFEN 01颗粒的明胶胶囊(含200mg非诺贝特)和市售商标为Lipanthyl 200 M的明胶胶囊的体内释放特性。
试验采用18个个体。在固定时间间隔采集血样,并分析非诺贝酸。
结果见下表和图2。
Lipanthyl 200 M及实施例1C产品的结果分别如图2的曲线1和2所示。
结果表明,本发明组合物较之Lipanthyl 200 M在刚进食个体中生物等效。实施例2 粉末2A)颗粒(X FEN 1992)制备具有以下组成的颗粒
采用行星式搅拌器混合微粉化非诺贝特、HPMC和乳糖。在月桂基硫酸钠溶液存在下,将混合物制粒。
颗粒的流动时间为7秒。下表给出了压缩容量(compactingcapacity)和粒度分布数据,系按欧洲药典标准测定。
2B)含有颗粒的明胶胶囊(Y FEN 002)·制备采用PMA混合器(Niro Fielder)将微粉化非诺贝特与乳糖及HPMC混合,然后用月桂基硫酸钠水性溶液润湿。将所得湿块用摇摆式制粒机制粒,然后干燥并用1.25mm的筛校准,得到所述颗粒。
将所得颗粒装入1号明胶胶囊中,每个胶囊中含有200mg非诺贝特。
所得颗粒具有以下组成
·颗粒的性质颗粒的流动时间为6秒。下表给出了压缩容量和粒度分布数据,系按欧洲药典标准测定。
体外溶出的测定采用连续流室法,0.1N月桂基硫酸钠的流速为8ml/min。将本发明制剂与先有技术的制剂Lipanthyl 200 M比较,结果如下表所示
与Lipanthyl 200 M相比,制剂2B的溶出更快。·稳定性试验于40℃/75%相对湿度下贮存6个月的明胶胶囊是稳定的。
进行体外溶出实验(采用连续流室法,0.1N月桂基硫酸钠的流速为8ml/min)。测定明胶胶囊在贮存1、3和6个月后产品溶出百分率随时间的变化,结果如下表所示
活性成分的含量在贮存期间的变化如下表所示
在禁食个体中进行的药动学研究比较含有YFEN 002颗粒的明胶胶囊(含200mg非诺贝特)和市售商标为Lipanthyl 200 M的明胶胶囊的体内释放特性。
试验采用9个个体。在固定时间间隔采集血样,并分析非诺贝酸。
结果见下表和图3。
所得Lipanthyl 200 M及实施例2B产品的结果分别如图3的曲线1和2所示。
结果表明,实施例2B的组合物较之Lipanthyl 200M在禁食个体中生物等效。比较实施例3批次ZEF 001该实施例用来说明先有技术水平。
它含有微粉化的非诺贝特,并添加有表面活性剂。与本发明不同的是,它采用了由不同于HPMC的纤维素衍生物Avicel PH 101和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)组成的粘合性赋形剂混合物。
它采用挤压-球形造粒法(extrusion-spheronization)制备。·理论配方
·体外溶出分布特性体外溶出的测定采用连续流室法,0.1N月桂基硫酸钠的流速为8ml/min。将本发明制剂与Lipanthyl 200 M比较,结果如下表所示
与Lipanthyl 200 M相比,该制剂的溶出更慢。在禁食个体中进行的药动学研究比较含有ZEF 001颗粒的明胶胶囊(含200mg非诺贝特)和市售商标为Lipanthyl 200 M的明胶胶囊的体内释放特性。
试验采用5个禁食个体,分别给予单剂量。在固定时间间隔采集血样,并分析非诺贝酸。
结果见下表和图4。
所得Lipanthyl 200 M及实施例3产品的结果分别如图4的曲线1和2所示。
结果表明,与基于该先有技术的组合物相比,Lipanthyl 200 M具有更高的生物利用度。
实施例3表明,结合先有技术(即微粉化或添加表面活性剂)并不能实现非诺贝特的快速溶出。其生物利用度低于Lipanthyl 200 M。
与先有技术配方相比,本发明制得的组合物具有较快的溶出,并且提高了生物利用度。
本发明涉及含有微粉化的非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合性纤维素衍生物(优选羟丙基甲基纤维素)的药物组合物。所述纤维素衍生物在组合物中的含量小于20%重量。微粉化的非诺贝特与作为增溶助剂的粘合性纤维衍生物以及表面活性剂的结合可提高活性成分的生物利用度。本发明还涉及在不使用任何有机溶剂的条件下制备所述组合物的方法。
含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法
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