专利名称：改良的中药组合物的制作方法紫灯胶囊(Zideng Jiaonang)是一种彝族传统药物的制剂，口服治疗“勒背诺，吾格且格诺”，即具有温经散寒，益气活血，解痉止痛的功效，主要用于治疗颈椎病。该药物制剂早年间已经列入标准WS3-10412 (ZD0412) -2002中并为《中国药典》所收录，具体为处方灯盏细辛450g紫丹参450g三七200g葛根200g甘草IOOg制法以上五味，取三七、紫丹参150g粉碎成细粉，备用；灯盏细辛、葛根和剩余紫丹参，分别粉碎成粗粉，加70%乙醇加热回流提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1. 25 (500C )清膏备用；甘草粉碎成粗粉，与乙醇回流后的药渣混勻， 加水煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1. 25 (500C )的清膏；将上述两种清膏混勻，加入三七及紫丹参细粉，制成颗粒，烘干，装入胶囊，即得。中国专利申请200410079591. 2和200510081576. 6公开的内容基本上就是药典中的处方及制法，没有引入新的研究内容。中国专利200610065050. 3没有改变药典中的处方及制法，仅仅在后期制剂的辅料上增加了乳糖、甘露醇和糊精；而中国专利申请也没有改变药典中的处方及制法，仅仅在后期改型成常规微丸制剂。中药复方组成复杂，其中潜在有效成分众多，协同作用难以预料，通常难以根据其中某一化合物来确定疗效(否则，即可开发成西药)。原料药即使有《中国药典》规范，但是其中潜在有效成分的差别也是很大的，这一方面造成不同批次药物质量的不稳定；另一方面， 也造成疗效的不确切。然而，现有技术的开发者没有触及这些中药基础性改良的意图，只是在常规剂型上做了些改进。对此，本发明人根据长年研究以及实践经验，最终针对其中用量大的灯盏细辛原料进行改良，发现即使选择成本低廉(同时质量也较差)的灯盏细辛作为原料，尽管制成的中药组合物中质量指标的化合物(野黄芩苷)的含量显著降低，但令人意外地，最终制成的中药组合物的疗效不弱于、甚至优于现有技术，可以在降低成本的基础上代替现有技术。
本发明要解决的技术问题在于提供对中药组合物原料的基础性改良，选用成本低的灯盏细辛作为原料，结合工艺的改良，制备成最终疗效不弱于、甚至优于现有技术制备的中药组合物。具体而言，在第一方面，本发明提供了用于温经散寒、益气活血、解痉止痛的中药组合物，其由以下重量份数的中药材原料制备而成灯盏细辛约450份、紫丹参约450份、三七约200份、葛根约200份和甘草约100份； 所述灯盏细辛中的野黄芩苷含量不超过1.2%，优选为0. 39Tl.05%，更优选为 0. 4% 0· 9% ；所述中药组合物中的丹参酮IIA含量大于0.01%，优选为0. 029Γ0. 10%，更优选为 0. 05% 0· 08% ；和所述中药组合物中的人参皂苷Rgl含量大于0. 85%，优选为0. 85^1. 40%,更优选为0.85% 1· 20%ο在本文中，如无相反说明，术语“约”表示在其所修饰的数值附近所构成的数值范围，通常为±10%，优选为土5%，更优选为土3%，更优选为土1%，最优选就是所修饰的数值本身， 这对于中医药这一非高精度依赖性的技术领域的技术人员来说是能够理解的，并且能够通过简单的计算而获得数值范围。例如，“约450”通常指的是450土10% (即，405、95)，优选为土5% (427. 5 472. 5)，更优选为 +3% (436. 5 463. 5)，更优选为 450+1% (即，445. 5 454. 5)， 最优选就是450。在本文中，如无相反指示，含量百分比指的是重量百分含量。通常，本领域技术人员可以通过常规的HPLC法测得各成分的峰值去与相应成分的标准品用相同方法测出的标准曲线相对比而获得。灯盏细辛主要分布于我国云南、四川等地，具有祛风散寒、活血通络止痛的功效， 是本发明的中药组合物的最主要原料之一，其中，野黄芩苷(scutellarin)具有活血镇痛、 改善血液循环的作用，是评价紫灯胶囊等药物中灯盏细辛原料质量优劣的主要指标化合物。不同地区出产的灯盏细辛质量不一，本发明人生产实践中前期检验测得过的野黄芩苷含量从0. 30%至1. 85%不等(平均约1. 3%)，而第三方独立测定的含量也从0. 4685%至1.830%不等(平均1. 360%)(参见王跃飞等.HPLC法同时测定不同产地灯盏细辛中4种有效成分的含量.药物分析杂志，2009，29(3):416-419).由于现有生产中使用质量优良的灯盏细辛(即，野黄芩苷含量处于或高于平均水平)，因此造成灯盏细辛原料成本高居不下。令人惊讶的是，本发明人根据长期实践经验并经过药监部门制定的临床试验发现，即使采用质量显著较低的灯盏细辛(即，野黄芩苷含量显著低于平均水平)，也能够使最终疗效不弱于、甚至优于现有技术，这很大地降低了中药原料成本，为降低药价提供了基础。因此，本发明采用成本低的灯盏细辛，即野黄芩苷含量不超过1. 2%的灯盏细辛。相应地，制成的中药组合物中的野黄芩苷含量也相应减少，中药组合物中的野黄芩苷含量和灯盏细辛中的野黄芩苷含量呈现一定规律，因此也可以用制成的中药组合物中的野黄芩苷含量来反推。即在本发明第一方面的中药组合物中，等同于所述中药组合物中的野黄芩苷含量不超过0. 60%, 优选为0. 15% 0. 55%，更优选为0. 20% 0. 50%。优选在本发明第一方面的中药组合物中，所述制备的过程包括
(1)粉碎约150份紫丹参和约150份三七，混合并用放射线灭菌，得混合粉；
(2)粉碎约450份灯盏细辛、约200份葛根和剩余紫丹参，混合并用乙醇加热回流提取， 过滤并浓缩得到的滤液至相对密度为约1. 25(50°C )，得醇提浸膏；
(3)粉碎约100份甘草，与将步骤(2)中过滤得到的滤渣混合，加水加热提取，过滤并浓缩得到的滤液至相对密度为约1. 25(50°C )，得水提浸膏；和
(4)混合所述混合粉、醇提浸膏和水提浸膏，制粒并干燥。
其中，所述乙醇优选是乙醇的水溶液，如5(T95%(重量)乙醇，优选6(T90%(重量) 乙醇，更优选是65、0%(重量)乙醇，如70%(重量)乙醇；其中，步骤(2)中加热的温度优选是6(T80°C，更优选是65 75°C ；步骤(3)中加热的温度优选是85、6°C，更优选是88、3°C。在本文中，如无相反说明，相对密度指的是在50°C下测得的相对密度。本发明人发现，利用放射线灭菌可以在一定程度上增加丹参酮IIA和人参皂苷 Rgl在制成的中药组合物中的含量，所以采用放射线灭菌，即辐照灭菌。优选在本发明第一方面的中药组合物中，所述放射线是钴60放射线。原料的粉碎能够增加提取的效率，但是粉碎得过细将增加粉碎的成本，经本发明人研究，优选采用有差别的粉碎步骤。优选在本发明第一方面的中药组合物中，步骤(1)中的粉碎是粉碎至8(Γ120目；步骤(2)或(3)中的粉碎是粉碎至1(Γ50目。在本文中，提取过程可以进行一次或多次。优选在本发明第一方面的中药组合物中，步骤(2)或(3)中的提取是提取2 3次。在第二方面，本发明提供了药物制剂，其包括本发明第一方面的中药组合物和药学上可接受的载体。在本文中，“药学上可接受的载体”指无毒固态、半固态或液态填充剂、 稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、包裹材料或其他制剂辅料。通常中药组合物通过口服给药，因此优选适宜口服给药的填充剂、稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、和/或包裹材料，这对本领域技术人员来说是可以获得的。优选在本发明第二方面的药物制剂中，所述药物制剂为固体制剂，如片剂、丸剂、 胶囊、粉剂、或颗粒剂等，更优选为胶囊或片剂。在第三方面，本发明提供了制备本发明第一方面的中药组合物的方法，其包括
(1)粉碎约150份紫丹参和约150份三七，混合并用放射线灭菌，得混合粉；
(2)粉碎约450份灯盏细辛、约200份葛根和剩余紫丹参，混合并用乙醇加热回流提取， 过滤并浓缩得到的滤液至相对密度为约1.25(50°C )，得醇提浸膏；其中，所述灯盏细辛中的野黄芩苷含量不超过1. 2%，优选为0. 39Γ1. 05%，更优选为0. 49Π). 9% ；
(3)粉碎约100份甘草，与将步骤(2)中过滤得到的滤渣混合，加水加热提取，过滤并浓缩得到的滤液至相对密度为约1. 25(50°C )，得水提浸膏；和
(4 )混合所述混合粉、醇提浸膏和水提浸膏，制粒并干燥。本发明第三方面的制备方法也优选本发明前述方面的各个优选方面。另外在第四方面，本发明提供了制备本发明第二方面的药物制剂的方法，其包括本发明第三方面的制备方法的步骤和将本发明第一方面的中药组合物配制成药物制剂的步骤，优选配制成固体制剂，更优选配制成胶囊或片剂。在第五方面，本发明提供了本发明第一方面的中药组合物在制备用于治疗颈椎病的药物中的应用。药物通常通过口服途径给药，给药剂量根据制剂形式和期望的作用时间以及治疗对象的情况而有所变化，实际治疗所需的量可以由临床医生根据受试者实际情况 (如，病人的病情、体重、年龄、性别等)而方便地确定。优选在本发明第五方面的应用中，颈椎病选自颈型颈椎病、混合型颈椎病、神经根型颈椎病和/或椎动脉型颈椎病。本发明的有益效果在于通过减少原料成本降低药物成本，但同时从总体上不降低、甚至提高疗效；对于颈型颈椎病和神经根型颈椎病，疗效有所提高。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。

实施例1比较例
根据国内药厂采用的现有制备方法，其于实施例2-4的主要区别有两点1，选取市场购买的质量优良的灯盏细辛，其中野黄芩苷的含量经HPLC检测达到1. 3(Tl. 80%之间；分别取三七和紫丹参，粉碎过80目筛，分别取150公斤三七和150公斤紫丹参的细粉并混合均勻，与120°C高温灭菌15分钟。取甘草，粉碎过20目筛，取100公斤甘草的粗粉，备用。取葛根和紫丹参以及灯盏细辛，粉碎过20目筛，分别取450公斤灯盏细辛、200公斤葛根和300公斤紫丹参的粗粉混合均勻，加入6000升70%(重量)乙醇于70°C下加热回流1小时，然后过滤；滤渣加入6000 升70%(重量)乙醇于70°C下加热回流1小时，过滤。合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤液，于60°C下减压蒸去乙醇，直至滤液被浓缩至相对密度为1. 25 (500C )，得醇提浸膏； 合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入900升水，于92°C下加热1小时，然后过滤；滤渣加入900升水，于92°C下加热1小时，过滤。合并上述水加热得到的两次过滤的滤液，于92°C下加热浓缩，直至滤液被浓缩至相对密度为 1.25(50°C )，得水提浸膏。在10万级洁净条件下，将上述灭菌的三七和紫丹参的混合细粉与上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒机制成1000000粒，于60°C烘干(取样，经HPLC检测， 野黄芩苷、丹参酮IIA、人参皂苷Rgl含量分别为0. 720% 0. 970%、未检出(低于0. 01%)、 0. 65%-0. 85%)后，将每粒分别装于胶囊中。
实施例2改良的紫灯胶囊的制备1
市场购买并选取灯盏细辛，经HPLC检测，其中野黄芩苷的含量为0. 82%，备用。分别取三七和紫丹参，粉碎过80目筛，分别取150公斤三七和150公斤紫丹参的细粉并混合均勻， 过钴60辐照灭菌机进行常温灭菌，备用。取甘草，粉碎过20目筛，取100公斤甘草的粗粉， 取葛根和紫丹参以及上述野黄芩苷含量的灯盏细辛，粉碎过20目筛，分别取450 公斤灯盏细辛、200公斤葛根和300公斤紫丹参的粗粉混合均勻，加入6000升70%(重量) 乙醇于70°C下加热回流1小时，然后过滤；滤渣加入5500升70%(重量)乙醇于70°C下加热回流1小时，过滤。合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤液，于65°C下减压蒸去乙醇， 直至滤液被浓缩至相对密度为1. 25(50°C )，得醇提浸膏；合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入1000升水，于90°C下加热1小时，然后过滤；滤渣加入1000升水，于90°C下加热1小时，过滤。合并上述水加热得到的两次过滤的滤液，于92°C下加热浓缩，直至滤液被浓缩至相对密度为1.25(50°C )，得水提浸膏。在10万级洁净条件下，将上述灭菌的三七和紫丹参的混合细粉与上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒机制成1000000粒，于60°C烘干(取样，经HPLC检测，野黄芩苷、丹参酮IIA、人参皂苷Rgl含量分别为0. 429%,0. 08%、1. 22%)后，将每粒分别装于胶囊中。采用上述制备方法，相较于现有制备方法，野黄芩苷的含量确有较大幅度下降；而丹参酮IIA达到了能够被检出的程度，并且人参皂苷Rgl的含量则有提高，丹参酮IIA和人参皂苷Rgl是紫丹参和三七的主要有效成份，其含量提高预计主要是由于避免了部分原料高温灭菌而形成的。
实施例3改良的紫灯胶囊的制备2
市场购买并选取灯盏细辛，经HPLC检测，其中野黄芩苷的含量为0. 45%，备用。分别取三七和紫丹参，粉碎过80目筛，分别取150公斤三七和150公斤紫丹参的细粉并混合均勻， 过钴60辐照灭菌机进行常温灭菌，备用。取甘草，粉碎过10目筛，取100公斤甘草的粗粉，取葛根和紫丹参以及上述野黄芩苷含量的灯盏细辛，粉碎过10目筛，分别取450 公斤灯盏细辛、200公斤葛根和300公斤紫丹参的粗粉混合均勻，加入5800升70%(重量) 乙醇于65°C下加热回流1小时，然后过滤；滤渣加入6000升70%(重量)乙醇于65°C下加热回流1小时，过滤。合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤液，于60°C下减压蒸去乙醇， 直至滤液被浓缩至相对密度为1. 25(50°C )，得醇提浸膏；合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入800升水，于92°C下加热1小时，然后过滤；滤渣加入800升水，于92°C下加热1小时，过滤。合并上述水加热得到的两次过滤的滤液，于92°C下加热浓缩，直至滤液被浓缩至相对密度为1.25(50°C )，得水提浸膏。在10万级洁净条件下，将上述灭菌的三七和紫丹参的混合细粉与上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒机制成1000000粒，于60°C烘干(取样，经HPLC检测，野黄芩苷、丹参酮IIA、人参皂苷Rgl含量分别为0. 183%,0. 06%,0. 93%)后，将每粒分别装于胶囊中。采用上述制备方法，相较于现有制备方法，指标成分的变化规律基本相同于实施例2。
实施例4改良的紫灯片的制备
市场购买并选取灯盏细辛，经HPLC检测，其中野黄芩苷的含量为0. 68%，备用。分别取三七和紫丹参，粉碎过80目筛，分别取150公斤三七和150公斤紫丹参的细粉并混合均勻， 过钴60辐照灭菌机进行常温灭菌，备用。取甘草，粉碎过20目筛，取100公斤甘草的粗粉，
取葛根和紫丹参以及上述野黄芩苷含量的灯盏细辛，粉碎过20目筛，分别取450 公斤灯盏细辛、200公斤葛根和300公斤紫丹参的粗粉混合均勻，加入6000升70%(重量) 乙醇于72°C下加热回流1小时，然后过滤；滤渣加入6200升70%(重量)乙醇于72°C下加热回流1小时，过滤。合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤液，于60°C下减压蒸去乙醇， 直至滤液被浓缩至相对密度为1. 25 (500C )，得醇提浸膏；合并上述醇加热回流得到的两次过滤的滤渣，加入上述100公斤甘草的粗粉，并加入950升水，于92°C下加热1小时，然后过滤；滤渣加入900升水，于92°C下加热1小时，过滤。合并上述水加热得到的两次过滤的滤液，于92°C下加热浓缩，直至滤液被浓缩至相对密度为1.25(50°C )，得水提浸膏。在10万级洁净条件下，将上述灭菌的三七和紫丹参的混合细粉与上述醇提浸膏和上述水提浸膏混合均勻，用制粒机制成1000000粒，于60°C烘干(取样，经HPLC检测，野黄芩苷、丹参酮IIA、人参皂苷Rgl含量分别为0. 285%,0. 06%、1. 08%)后，整粒，投入2. 5公斤硬脂酸镁和7. 5公斤淀粉，混勻后压片，包装。采用上述制备方法，相较于现有制备方法，指标成分的变化规律基本相同于实施例2。
实施例5本发明改良的紫灯胶囊的临床实验结果
根据我公司销售人员对使用单位(医院)的长期反馈统计，在2002年 2009年期间，采用市售(即，按照比较例方法制备)的紫灯胶囊，对颈型颈椎病的治愈率较高，为57. 00% ； 混合型颈椎病治愈率较低，为33. 33% ；神经根型颈椎病，为45. 16% ；椎动脉型颈椎病，为 44. 44%。根据国家药监局规定的临床测试，本发明的改良的紫灯胶囊(采用本发明的实施例2-4的方法制备，各批次产品中使用的灯盏细辛原料中野黄芩苷的含量介于 0. 309Γ1. 05%)，其临床观察表明，对颈型颈椎病的治愈率为62. 5%，高于市售产品；混合型颈椎病治愈率为33.0%，基本与市售产品持平；神经根型颈椎病，为47.8%，略高于市售产品；椎动脉型颈椎病，为42.7%，略低于市售产品。这表明，采用本发明的更低成本的原料及改良的工艺，尽管最终有效成份与现有技术相比有增有减，但是疗效完全能够代替现有市售的产品，甚至对大多数类型的颈椎病而言，效果还有提高。


本发明提供了改良的中药组合物，其利用成本低廉的灯盏细辛原料制成，尽管降低了其中某些指标化合物的含量，但是最终疗效对大多数适应症都有所改善，本发明还提供了上述中药组合物的制备方法和应用等。