有机溶剂共溶剂生物拆分制备(s)-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸的方法

任峰, 何军邀, 王普, 黄金

2012年7月4日

2011年12月19日

2011年12月19日

浙江工业大学

C12P7/40GK102533923SQ20111042642

拆分 有机溶剂 溶剂 制备 生物

1.一种在水-有机溶剂共溶剂体系中生物拆分制备(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的方法，所述方法包括以外消旋2，2_ 二甲基环丙烷甲酸乙酯为底物，以脂肪酶Novozym 435为生物催化剂，在pH 6. 0 7. 8的磷酸盐缓冲液与亲水性有机溶剂混合组成的水-有机溶剂共溶剂体系中，于25 V 60°C、200r/min下进行生物催化不对称水解反应18 56h，反应完全后，反应液经分离纯化得到(S) - (+) -2，2- 二甲基环丙烷甲酸；所述水-有机溶剂共溶剂体系中亲水性有机溶剂体积浓度为1 30%，所述亲水性有机溶剂为下列之一 N, N- 二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、异丙醇、丙二醇、甲醛2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述共溶剂体系中，底物外消旋2，2_二甲基环丙烷甲酸乙酯初始浓度为35mmol 140mmol/L，脂肪酶Novozym 435添加量为10 30g/L3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述亲水性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，在水-有机溶剂共溶剂体系中的体积浓度为5 % 25 %4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用磷酸盐缓冲液pH为7.0 7. 8

本发明涉及一种在水-有机溶剂共溶体系中生物拆分制备⑶-(+) -2，2- 二甲基环丙烷甲酸的方法背景技术S-(+)_2，2-二甲基环丙烷甲酸是合成西司他丁的重要手性中间体西司他丁与亚胺培南复配的抗菌药物——泰能具有极强的广谱抗菌活性，同时也具有β -内酰胺酶抑制作用，在临床上应用广泛，市场需求量逐年递增光学纯的2，2_ 二甲基环丙烷甲酸的制备方法主要有化学法和生物法两种，后者相比于前者具有反应条件温和、专一性强和产率高等特点在生物拆分外消旋底物制备手性化合物的反应过程中，由于一些拆分底物的水溶性较差，造成了反应的传质和扩散等问题，导致反应产物的时空产率较低在体系中引入适量的亲水性有机溶剂，与水相介质构成单相共溶体系，可在一定程度上解决底物水溶性差的问题，从而增加底物的溶解度，有利于反应的平衡向产物合成方向移动，提高拆分效率此外，溶剂的加入还可以使酶的某些功能基团有一定的展开，增加酶的活性，提高酶的 崔化效李春7Π等(Enantioselective enzymatic hydrolysis of racemic glycidyl butyrate by lipase from Bacillus subtilis with improved properties. Journal of Molecular Catalysis B =Enzymatic 2008，55 152-156)对脂肪酶生物拆分消旋丁酸缩水甘油酯进行了研究，结果表明在反应体系中加入一定量的1，4_ 二氧六烷和乙二醇可以提高酶活性生物拆分外消旋2，2_ 二甲基环丙烷甲酸乙酯的反应过程如下图