专利名称：包含丁卡因和血管收缩剂的用于鼻内给药的牙麻醉剂的制作方法最常见的麻醉上颂牙的方法是使用渗入注射。例如，患者可以接受针穿刺，并在要治疗的牙(或多个牙)的颊面上，在根顶点附近处注射局部麻醉剂溶液。上颂腭注射牙局部麻醉剂，可以用于牙齿的局部阻滞麻醉。患者还可以接受局部麻醉的上颂腭注射，以便实现局部神经阻滞。牙科治疗焦虑(包括针或短的不适和恐怖症)是定期牙科护理的长期障碍。在由美国牙科协会(American Dental Association)进行的一项调查中，27%的受调查人员指示“怕疼”是回避牙科就诊的一个原因。认为局部麻醉剂的针注射是儿童和成年人的牙科学中最能引起焦虑的操作。不仅局部麻醉剂的注射会产生畏惧、疼痛和血压升高，而且增加的注射应激可以导致昏厥、换气过度、惊厥、休克、高血压、心脏停搏、呼吸崩溃、对防腐剂的急性变态反应、支气管痉挛、咽峡炎和器官系统毒性(在医学上缺乏免疫力的患者中)。此外， 向靶神经中的局部注射有时可以导致永久性麻木，这是针损伤和/或切割神经的结果。在罕见的情况下，严重过剂量的注射用麻醉剂，或麻醉剂的意外的、快速的血管内注射，甚至可以导致死亡。注射的动作是侵入性的(概念地、心理学地和身体上地)，且是世界范围内人们回避定期牙科护理、仅在紧急情况下才就诊牙医的主要原因。事实上，有些研究表明， 由于疼痛，在美国有数百万人害怕牙科治疗。由于没有定期牙科护理，龋齿、牙周病和口癌可能未被发现，且可以导致感染和严重的、全身性健康问题。另外，经由针刺而暴露于血液传播的病原体的风险，是牙科学的一个公认的职业危害。从1991年以来，职业安全和卫生署(Occupational Safety and Health Administration, "0SHA")已经执行了血液传播病原体规范(Bloodborne Pathogens Mandard)，其要求雇主鉴别、评价和执行更安全的医疗装置，以消除雇员向血液传播的病原体的暴露，或使之最小化。该标准在2001年进行了修改，这时国会通过了针刺安全性和预防法案(Needlestick Safety and Prevention Act)。该法案更详细地阐述了雇主在血液传播病原体规范下的义务，并具体地指出，“更安全的医疗装置”包括无针系统。因而，存在开发的这样的麻醉药的进一步激励其可以在不使用针的情况下递送，且符合美国联邦要求的工程化的工作实践控制。在二十世纪四十年代，首次介绍了利多卡因，它是现在最广泛地使用的局部牙科麻醉剂。尽管存在许多开发无针麻醉剂的尝试，现在可商业得到的唯一在世界范围内使用的非注射型表面下局部麻醉剂是Oraqix 凝胶。尽管在刮治或牙根平滑术操作中， Oraqix 可以用在牙周袋中，它不会为诸如填充牙冠和牙髓腔等操作提供足够的麻醉。此外，尽管已经在牙科学的舒适方面取得了许多进展，诸如行为矫正疗法、在注射部位周围局部麻醉、氧化亚氮、催眠和TENS单元，这些进展都没有消除对针注射的需要。还已经公开了麻醉药的鼻给药，例如，在美国专利6，413，499中。因而，仍然需要替代性的且有效的麻醉药。具体地，仍然需要替代性的且有效的麻醉药和将这样的麻醉药施用给患者的装置，以便麻醉患者的牙齿，而不造成患者的额外的口腔软组织麻木、不适或恐怖。
本发明提供了基于丁卡因的麻醉剂及其使用方法。在一个方面，本发明提供了基于丁卡因的麻醉制剂，其可以用于麻醉身体部分、器官或组织的至少一部分。在有些实施方案中，本发明提供了经鼻的基于丁卡因的牙科麻醉制剂，其可以用于麻醉上颂牙弓。本发明是基于，将麻醉剂递送给鼻腔和/或鼻旁窦的特定区域，诸如上颂窦。本发明还基于将麻醉剂递送给前牙丛、中上神经的外延、后上牙槽神经、面和颊神经的疼痛感受器和/或蝶腭骨(翼突腭)神经节。上颂牙的神经类似于树的分支，其从鼻腔向下延伸进牙齿中。将本发明的药物组合物施用进鼻腔后部，影响神经通路的基底或“树干”。这会麻醉传递来自所有上颂牙(除了每侧的2个智牙和第二磨牙以外)的神经冲动的分支以及面软组织的Aδ和C疼痛纤维。 在某些情况下，第二磨牙实际上被麻醉。在一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含a) 丁卡因或其药学上可接受的盐；b)血管收缩剂；和C)药学上可接受的载体。在其它实施方案中，所述药物组合物包含 a) 丁卡因或其药学上可接受的盐；b)血管收缩剂；c)防腐剂；d)粘度增强剂(viscosity enhancing agent)；和e)药学上可接受的载体。在有些实施方案中，所述组合物包含约 2. 0-5.0% (w/v) 丁卡因。在有些实施方案中，所述组合物包含约2. 25-4. 75% (w/v) 丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约2. 5-4.0% (w/v) 丁卡因。在其它实施方案中， 所述组合物包含约2. 5-3. 5% (w/v) 丁卡因。在其它实施方案中，所述组合物包含约3% (w/v) 丁卡因。在有些实施方案中，所述药物组合物是用于鼻内给药。可以包含在本发明的药物组合物(包括鼻内药物组合物)中的血管收缩剂包括、 但不限于间接的α「肾上腺素能药；钙通道阻滞剂；哌替啶；咪唑药物诸如羟甲唑啉和赛洛唑啉；α 2-肾上腺素能激动剂诸如胍法辛；咪唑啉(I1)配体；直接的α 2-肾上腺素能激动剂诸如可乐定；P物质阻滞剂/还原剂诸如辣椒辣素；I-薄荷脑；icilin ；肾上腺素(即， adrenaline)；左旋异肾上腺素(即，甲基去甲肾上腺素)；和谷氨酸盐(glutamate)受体抑制剂；或其药学上可接受的盐。在有些实施方案中，所述血管收缩剂是羟甲唑啉或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，所述羟甲唑啉是盐酸羟甲唑啉。在有些实施方案中，所述药物组合物包含约0.01-1.0% (w/v)盐酸羟甲唑啉。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约0.05% (w/v)羟甲唑啉。在有些实施方案中，所述药物组合物(包括鼻内药物组合物)另外包含防腐剂。 在有些实施方案中，所述防腐剂包括、但不限于糖醇(例如，山梨醇和甘露醇)、乙醇、苯甲醇、异丙醇、甲酚、氯甲酚和苯酚。在有些实施方案中，所述防腐剂是苯甲醇。在有些实施方案中，所述鼻内药物组合物包含约0.5-2.0% (w/v)苯甲醇。在其它实施方案中，所述药物组合物包含约0.9% (w/v)苯甲醇。在有些实施方案中，所述药物组合物(包括鼻内药物组合物)另外包含粘度增强剂。在有些实施方案中，所述粘度增强剂包括、但不限于甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和智能水凝胶(smart hydrogel)。在有些实施方案中，所述粘度增强剂是羟乙基纤维素。在有些实施方案中，所述鼻内药物组合物包含约0.01-1.0% (w/v)羟乙基纤维素。在其它实施方案中，所述鼻内药物组合物包含约0.05% (w/v)羟乙基纤维素。在有些实施方案中，所述药物组合物被配制成凝胶或液体。在有些实施方案中，所述液体是水、糖醇、醇(例如，乙醇)或与靶组织生物相容的任意其它麻醉剂溶剂。在有些实施方案中，所述药物组合物的pH是约4.0至约7. 5。在其它实施方案中， 所述药物组合物的PH是约4. 0至约6. 5。在另一个实施方案中，所述药物组合物具有约5. 5 至约6. 5的pH。在其它实施方案中，所述药物组合物具有约6. 0至约6. 5的pH。在一个具体实施方案中，所述药物组合物包含丁卡因、羟甲唑啉和苯甲醇。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含盐酸丁卡因、盐酸羟甲唑啉、无水柠檬酸(用于PH控制)、氢氧化钠(用于PH调节)、苯甲醇、盐酸(用于pH控制)、羟乙基纤维素和纯化水。在一个更具体的实施方案中，本发明的药物组合物包含在下面表1中列出的组分和各自的量 (在本文中称作“表1制剂”)。在另一个实施方案中，所述表1制剂是用于鼻内给药。表 本发明涉及基于丁卡因的麻醉制剂及其使用方法。本发明另外涉及局部用丁卡因制剂和局部地麻醉身体组织的方法。本发明也涉及基于丁卡因的牙麻醉制剂和使用这些制剂麻醉上颌牙弓的方法。