专利名称：用于盒的活塞以及用于药剂传输装置的活塞杆的制作方法操作药剂传输装置的用户在现有技术中已知如此。它们通常在这样的环境中应用，在该环境中，没有正式医药训练的人们，即病人需要分配精确的和预先设定剂量的药物产品，诸如肝素或者胰岛素。特别地，该装置已经应用在药物产品以短期或者长期，以规则或者不规则的基础上分配。为了适应于这些需求，该装置不得不实现大量的需求。首先，装置在结构上必须是 坚固的，然而易于操作使用，易于由操作它的用户理解且易于传输需要的剂量或者药物。齐U量设置必须是容易的且清楚的。在装置是一次性的而不是重复使用的情况下，装置应该是制造不不昂贵且易于处理的。并且，该装置应该是和用于回收。为了满足这些需求，需要组装该装置的部件的数量以及制作该装置的材料类型的数量需要保持最小。该笔型注射器通常适于接收可更换的和/或一次性(disposable)的盒，该盒包括通过该装置分配的药物产品。盒包括与刺穿元件耦合的出口，刺穿元件诸如在流体传输路径中的注射针头、空心针或者类似物。进一步的为了排出预定剂量的药物产品，药剂传输装置的柱塞适于作用在活塞上用于在远端，因此的药剂分配方向，移动所述活塞预定的距离。图I示出了可滑动地设置在盒23的周围的圆柱壁24内部的可滑动地活塞I 6的横截面示意图。盒23布置在药剂传输装置内部，药剂传输装置包括近端壳体部件20和盒保持器22。壳体20容置没有进一步示出的驱动机构，其在远端方向，因此的图I中所示的向下方向，用于驱动活塞杆10和支撑盘12。为了该目的，支撑盘12可旋转地安装在下面，因此远端地位于活塞杆10的端部段。支撑盘12的径向尺寸大致匹配活塞16的近端部面的尺寸。活塞16包括两个环形的密封表面25，其径向地邻接抵靠盒23的内侧壁24。以这种方式，活塞16提供用于包含在盒23中的药物产品的持久的和防泄漏的密封。如在图I的横截面中可见的，以及如在图2的顶部视图说明中进一步说明的，推力接收表面包括四个矩形的距离元件，其在大规模生产过程中适于防止活塞的相互粘着，例如，在供给布置中。在图I的示意图中，支撑盘12和近端部面，活塞16的推力接收表面没有相互接触。在剂量分配期间，活塞杆10通常地变成承受旋转运动。由于与径向向内凸出螺纹18螺纹啮合，当旋转时，活塞杆10在远端方向移动。因此，支撑盘12与活塞16的近端定位的推力接收表面直接接触，响应于进一步施加的推力，活塞16在远端方向也就是图I中的向下方向移动。实际上，由于制造和组装的公差，活塞杆10和/或支撑盘12的径向位置可以在某种限制内不同。因此，活塞杆10和/或支撑盘12可以关于活塞16的中心径向地移动。如果没有适当地对齐，可能发生，由活塞杆10和支撑盘12提供的力没有对中地传输至活塞16。该径向偏移可以反过来导致活塞16的倾斜或翘起，活塞16柔性地变形至某种程度。结果，用于远端地移动活塞16所需的移动力可以基本地上升。此外，当远端取向的驱动力没有对中地传输至活塞16时，剂量精度可能下降。因为距离元件14从活塞16的近端部面凸出，施加到活塞16的推力由距离元件14完全接收，其因此可能被挤压。然而，该位置应力和挤压效果可以进一步具有在药剂传输装置和它的驱动机构的剂量精度上的消极影响。
因此本发明的目标是提供用于盒的改进的活塞和与该活塞相互作用的药剂传输装置的改进的柱塞。特别地，本发明集中在药剂传输装置的盒和驱动机构的柱塞-活塞接合界面上，药剂传输装置优选地为笔型注射器。本发明的进一步的目标是防止朝向盒的活塞的非对中取向的力传输。作为进一步的目标，本发明致力于提供改进的剂量精度。 本发明提供一种用于药剂传输装置的盒的活塞，其中该活塞包括至少一个环形密封表面以径向邻接抵靠通常是圆柱形的盒的内侧壁。该活塞适于可滑动地设置在盒中且适于提供持久的和防泄漏的密封。该盒本身通常设计为卡普耳(安瓿)或者小瓶，其中活塞可滑动地设置用于经由出口排出盒的液体内容物的目的，也就是出口位于相对的盒的远端部分。活塞进一步包括推力接收表面，其适于接收药剂传输装置的推力施加柱塞。当在邻接位置时，柱塞用于在近端方向相对于盒的侧壁移动活塞，因此排出预定剂量的药物流体。与它的推力接收表面相对，活塞包括远端表面，其适于限定盒的药剂接收容积。在药剂传输装置内部的盒的组装配置中，推力接收表面面向柱塞，推力接收表面包括从推力接收表面向着柱塞凸起的多个对中元件。所述对中元件进一步包括大致匹配对应的柱塞的容座的外部形状和几何结构。通常，对中元件的轴向和侧向形状以及对应的容座以这种方式匹配，即对中元件可以几乎完全插入在容座中。换句话说，柱塞的容座包括这样的形状和几何结构，即从活塞的推力接收表面凸出的对中元件可以完全地接收在那里，因此提供活塞和柱塞的相互侧向对齐。优选地，在柱塞和活塞互相对中的条件下，在活塞的推力接收表面上的对中元件的径向位置和取向对应于柱塞的容座的径向位置和取向。以这种方式，一旦对中元件插入在柱塞中它的对应的容座中，可以必然地补偿任何制造或者组装公差。在药剂传输装置组装之后的情况下，通过在远端方向移动柱塞，活塞和柱塞以某种径向偏置定位，柱塞和/或盒优选地承受径向取向的对中运动，当对中元件匹配对应的柱塞的容座时。对中元件布置且对齐在推力接收表面的平面中的想象的环形的或者圆形结构的圆周上。该圆形结构可以是圆形对称的，但是也可以是卵形的或者椭圆形的。通过利用该圆形布置，当圆形结构天然地关于推力接收表面的中心对称时，活塞和柱塞的相互对中和对齐可以容易地获得。在优选实施例中，对中元件和/或圆形结构对应于柱塞的容座的圆形形状。以这种方式，不仅多个对中元件的结构和形状而且它们的互相距离和对齐匹配柱塞的容座。在该实施例中，至少一个对中元件也可以在平行于推力接收平面的平面中包括矩形和/或弓形。进一步地，当各种对中元件关于彼此在所述想象的圆形或者环形结构的圆周上以一定距离布置时是特别有利的。每个对中元件可以例如包括某种矩形形状，其中每个对中元件根据想象的圆形结构的半径和圆周稍微弯曲。通过在柱塞上具有圆形的容座或者凹槽以及通过沿着想象的圆的圆周分布的多个对中元件，活塞和柱塞的相互径向对中以及在横向平面中的相互取向可以实现，而无关活塞和在推力接收表面的平面中的它的对中元件的取向。进一步地，以及根据另一个优选的方面，对中元件包括在平行于推力接收表面的平面中的弓形。因此，优选地全部对中元件的至少某些对中元件的形状与柱塞的近似环的或者环形的容座的形状和几何结构匹配。以这种方式，当柱塞和活塞以轻微的侧向偏置布置时，几乎所有可获得的对中元件以相当类似的方式有助于活塞和柱塞的相互对齐和对中。 根据本发明的另一优选实施例，至少一个对中元件与活塞主体一体形成。通常地，活塞通过注射模制制造。它可以包括热塑性材料和/或天然或合成橡胶。至少其中一个对中元件可以进一步作为间隔器或者距离元件，其用于防止在大规模制造过程中，活塞的相互粘着。所述至少一个特定的对中元件包括类似球形突出物的形状。在进一步优选的实施例中，至少一个对中元件在朝向柱塞的方向上是锥形的。因此，设置在柱塞中的容座包括对应的锥形的横截面，其允许在其中完全接收对中元件。在进一步的优选实施例中，至少一个对中元件包括斜侧向表面。因为容座是对应的形状，当容座和对中元件的互相对应的斜表面在柱塞的轴向和远端方向的位移过程中直接接触时，通过该斜表面，可以获得活塞和柱塞的径向调整。优选地，至少一个对中元件的斜侧向表面关于推力接收表面的平面以20°至80°取向。更优选地，对中元件的斜侧向表面以30°至60°之间的角度取向，更优选地，该角度是大约45°。此外，当至少一个对中元件在垂直于推力接收表面的平面中是大致三角形或者凸起的形状时，是有利的。因此，斜的侧向表面部不需要必须是线性的。它可以是弯曲的，以使得有助于在柱塞的远端方向的运动过程中，活塞和柱塞的互相径向对齐。根据本发明的另一个优选的实施例，至少一个对中元件的轴向延伸与它的径向扩张的比率是大于或者等于0.6，轴向延伸是大致垂直于推力接收表面的延伸，径向扩张是平行于推力接收表面的平面的扩张。该比率特别地有利于在柱塞向着活塞的远端方向的运动过程中，柱塞和活塞或者盒的径向对中的目的。在另一个独立的方面，本发明进一步涉及诸如笔型注射器的药剂传输装置的驱动机构的柱塞。该柱塞包括适于邻接抵靠活塞的推力接收表面的端部面，该活塞可滑动地设置在药剂容量盒中。面向活塞的柱塞的端部面包括至少一个容座，其适于接收从活塞的推力接收表面凸出的对中元件。表面的容座和从活塞的推力接收表面凸出的对中元件在尺寸、形状和几何结构上互相匹配。所述容座也包括某种程度的圆形或者环形，其对应于设置在推力接收表面上的对中元件的位置和/或对齐。以这种方式，在柱塞和/或活塞或者盒的位置和取向中的最终的径向偏置可以在把柱塞和活塞带到互相邻接的配置的过程中得以补偿。当容座的形状和几何结构匹配活塞的对中元件的形状和几何结构和/或对齐时，柱塞的端部面可以几乎完全但是抵靠活塞的推力接收表面。以这种方式，由柱塞提供的推力可以在柱塞-活塞-界面上均勻地分布。出现在现有技术中的点应力(point stresses)以及它们对剂量精度产生的消极影响可以有效地减少。在优选实施例中，设置在柱塞的端部面上的容座包括在端部面的平面中圆形几何形状的大致U形或者V形的凹槽。通过具有圆形对称的容座，彼此间隔开且布置在对应圆的想象圆周上的多个对中元件可以被插入所述容座，无关活塞在它的推力接收表面的平面中的取向。根据再一个优选实施例，柱塞包括轴向可移动的活塞杆和径向延伸支撑盘。支撑盘可旋转地支撑在活塞杆的远端部分。优选地，当药剂传输装置最后组装时，支撑盘包括在它的端部面指向活塞的容座。 在进一步的独立方面，本发明也涉及用于药剂传输装置的盒，其包括大致圆柱形的盒主体，其提供至少部分地充填有药物的药剂接收容积以及通过上述的活塞密封。药物通常是用于注射进入病人的生物组织。并且，本发明也涉及用于分配预定数量的流体药剂且进一步适于接收具有上述的活塞的盒的药剂传输装置。该药剂传输装置进一步包括具有柱塞的驱动机构，柱塞包括至少一个容座，该容座适于接收从所述盒的活塞的推力接收表面凸出的对中元件。术语“药物”用于本文意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有高至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、抗体、酶、抗体、激素或寡核苷酸，或上述药学活性化合物的混合物，其中在另一实施方案中，所述药学活性化合物可用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变、血栓栓塞病症如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛(angina)、心肌梗死、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎，其中在另一实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变的肽，其中在另一实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物，胰高血糖素样肽(GLP-I)或其类似物或衍生物，或exedin-3或exedin_4，或exedin-3或exedin_4的类似物或衍生物。胰岛素类似物例如是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3),Glu(B29)人胰岛素；Lys (B28)、Pro (B29)人胰岛素；Asp (B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des (B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des (B30)人胰岛素。 胰岛素衍生物例如是B29-N-肉豆蘧酰-des (B30)人胰岛素；B29_N_棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蘧酰人胰岛素；B29_N_棕榈酰人胰岛素；B28_N_肉豆蘧酰LysB28ProB29人胰岛素；B28_N_棕榈酰_LysB28ProB29人胰岛素；B30_N_肉豆蘧酰-ThrB29LysB30 人胰岛素；B30_N_ 棕榈酰 _ThrB29LysB30 人胰岛素；B29_N_ (N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(Co -駿基十七焼酸)-des (B30)人膜岛素和B29_N_ (o -駿基十七焼酸)人膜岛素。Exendin-4 例如意指 Exendin-4 (1-39)，一种序列为 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 的月太。例如，Exendin-4衍生物选自下列化合物H-(Lys)4-des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，H-(Lys)5~des Pro36,des Pro37Exendin_4 (1-39)_NH2，des Pro36[Asp28]Exendin-4(1~39), des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)，des Pro36[Met(0)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，des Pro36[Trp (02)25,IsoAsp28]Exendin-4 (1-39),des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25, IsoAsp28]Exendin-4 (1~39);或des Pro36 [Asp28]Exendin-4(1~39),des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1~39),des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]Exendin_4 (1-39)，des Pro36[Met(0)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36 [Trp (02)25，Asp28]Exendin-4 (1-39)，des Pro36 [Trp (02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),des Pro36[Met(0)14Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，des Pro36[Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]Exendin-4(1-39),其中所述基团-Lys6_NH2可以结合至Exendin-4衍生物的C-端；或具有如下序列的Exendin-4衍生物H-(Lys)6_des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，des Asp28Pro36,Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，H- (Lys)6_des Pro36, Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-NH2，H-Asn- (Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4(1~39)-(Lys)6-NH2,H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)-(Lys)6-NH2，H-Asn-(Glu)5_des Pro36,Pro37,Pro38[Asp28]Exendin-4 (1-39)- (Lys)6-NH2，H-(Lys)6_des Pro36[Trp(02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2，H-(Lys)6_des Pro36,Pro37,Pro38[Trp (02)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，H-Asn - (Glu) 5 - d e s P r 0 3 6 , P r 0 3 7 , P r 0 3 8 [Trp (02) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]Exendin-4(1-39)- (Lys)6-NH2，H - (Lys) 6 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Trp (02 ) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H-(Lys)6_des Pro36[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)_Lys6_NH2，des Met (0)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin_4(1-39)-NH2,H-(Lys)6_des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn - (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]Exendin-4(1-39)- (Lys)6-NH2，H - (Lys) 6 - d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H-Asn- (Glu) 5 d e s P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H-Lys6-des Pro36[Met(0)14，Trp(02)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Trp(02)25]Exendin-4(1-39)-NH2,H-(Lys)6_des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,H-Asn- (Glu) 5_des Pro36，Pro37，Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,des P r o 3 6 , P r o 3 7 , P r o 3 8 [Met (0) 14，Trp (02 ) 25，A s p 2 8 ]Exendin-4(1-39)-(Lys)6—NH2，H-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(Sl—39)-(Lys)6—NH2，H-Asn- (Glu) 5_des Pro36，Pro37，Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2 ；或前述Exedin-4衍生物中任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。激素例如是垂体激素类或丘脑激素类或调节性活性肽和它们的拮抗剂，如Rote Liste, 2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin)),生长激素(Somatropine)(促生长素(Somatropin)),去氨加压素(Desmopressin),特利加压素(Terlipressin),戈那瑞林(Gonadorelin),曲普瑞林(Triptorelin),亮丙瑞林(Leuprorelin),布舍瑞林(Buserelin),那法瑞林(Nafarelin),戈舍瑞林(Goserelin)。多糖例如是葡糖胺聚糖、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它们的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式，和/或它们药学上可接受的盐。多聚硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。药学上可接受的盐例如是酸加成盐和碱式盐。酸加成盐是例如HCl或HBr的盐。碱式盐是例如具有选自碱或碱性物质(alkali or alkaline)的阳离子的盐，所述阳离子例如Na+，或K+，或Ca2+，或铵离子N+(Rl) (R2) (R3) (R4)，其中Rl至R4彼此独立地意指氢，任选地取代的C1-C6-烷基，任选地取代的C2-C6-烯基，任选地取代的C6-C10-芳基，或任选地取代的C6-C10-杂芳基。药学上可接受的盐的其他实例在"Remington’s PharmaceuticalSciences〃17.编辑 Alfonso R. Gennaro (Ed. ), Mark Publishing Company, Easton, Pa. , U.S. A. , 1985 中和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 中描述。药学上可接受溶剂合物是例如水合物。对于本领域技术人员清楚的是，可以对本发明进行各种修改和变化而不偏离它的精神和范围。进一步地，应该指出，在附随的权利要求中使用的任何附图标记不作为限定本发明的范围的限制。



没有限制，本发明将关于优选实施例和参照幅图在下面更详细地解释，在附图中图I示出了根据现有技术，笔型注射器内部的柱塞-活塞-界面区域的横截面；图2示出了根据图I的活塞的顶部视图；图3示出了根据本发明的柱塞-活塞-界面区域的横截面；图4以透视图示出了根据本发明的活塞；图5示出了三角形对中元件的横截面；图6示出了对中元件关于对应的凹槽在相互邻接之前在支撑盘中的配置；图7是根据图6的界面的说明，其中支撑盘径向地偏置但是与对中元件接触；以及图8不出了当已经到达最终邻接位直时，根据图6和7的界面。

34对中元件35密封表面36活塞38容座39斜表面40端表面42远端表面44端部面 46斜表面48距离


本发明涉及一种用于盒(24)用于药剂传输装置的活塞包括至少一个环形密封表面(35)以径向邻接抵靠盒(33)的内侧壁(24)，远端表面(42)以限定所述盒(33)的药剂接收容积；推力接收表面(40)适于接收药剂传输装置的推力施加柱塞(10、32)用于在相对于所述侧壁(24)的近端方向移动所述活塞，-其中，所述推力接收表面(40)包括从所述推力接收表面(40)向着所述柱塞(10、32)凸出的多个对中元件(34)，其中所述对中元件(34)包括与所述柱塞(10、32)的对应的容座(38)匹配的外部形状和几何结构，其中所述对中元件(34)在想象的环形或者圆形结构的圆周上布置和对齐。