专利名称：一种桂枝茯苓微丸的制备方法桂枝茯苓丸出自《金遗要略 妇人妊娠病脉证并治》篇，张仲景以其有活血化痕、消 症化积之功用于治疗妇人妊娠后漏下不止，胎动不安之病。方中以桂枝为主药，温通血脉； 桃仁、丹皮，活血化瘀；赤芍，柔肝敛阴，调和营卫；茯苓，健脾补中，利湿而助桂通行。近年 来，国内外对桂枝茯苓丸进行了大量实验研究，药效学研究表明，桂枝茯苓丸具有较广泛的 药效作用，尤其在妇科疾病的治疗方面，具有独特的优势，对其进行剂型改革，提高药物的 生物利用度和临床疗效，具有重要意义。微丸剂(pellets)又称小丸剂，是指直径约为1mm，一般不超过2. 5mm的小球状 口服剂型。研究表明，微丸制剂与其他口服制剂相比，自身有许多优点，如提高药物的生物 利用度、吸收重现性好、容易实现预期的释药速率，达到理想的血药浓度、可避免药物突释 带来的危害等，但是我国微丸的制备工艺具有工艺落后、工作强度大、效率低等缺点。专利 200510200475和200610059817对桂枝茯苓微丸的制备都进行了一些改进，但是在上述专 利材料中，桂枝采用醇或水提取有效成份，而桂枝中主要含有挥发油，其中桂皮醛、肉桂酸 含量较高，桂皮醛、肉桂油均有显著的抑制血小板聚集活性，具有镇痛作用等，若用上述方 法必然会使桂枝中有效药物成分得到损失，从而降低药效。而且，国内一般采用滚圆-挤压 法制备微丸，未见采用桂枝茯苓浸膏粉和浸膏制备微丸的文献。因此，最大程度的保留药物 的有效成分、提高药物的药效和微丸质量是桂枝茯苓微丸制备工艺进一步优化的一个关键 点ο
本发明针对现有桂枝茯苓微丸制备工艺中存在的不足，提供了一种桂枝茯苓微丸 的制备方法，该方法最大程度的保留了原料中的药物有效成分，所得微丸疗效好，稳定性 高、生物利用度高、安全性强、载药量高。本发明是通过一下措施实现的本发明是将桂枝茯苓丸制成微丸，原料为桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁。从本方中 各味原料所含有效成分及其溶解性能分析，桂枝主要含有肉桂醛、肉桂酸挥发性等成分，且 为活性成分，应采用双提法提取，保留挥发性和非挥发性成分。牡丹皮含有丹皮酚等挥发性 成分，应同桂枝一样提取处理，先提取挥发性成分，再用水提取非挥发成分。赤芍、桃仁主要 含有水溶性苷类成分，易溶于水，多用水为提取溶媒进行提取。为减少工艺的复杂性，提取 挥发油后桂枝、牡丹皮药渣与赤芍、桃仁混合，用水提取。在提取上述四种药材有效成分的 同时，还有一些大分子等无效成分被提出，为了减少服用量，减小制剂体积，在制剂过程中 应尽可能除去无效成分，达到去粗存精的目的。根据目前一般制剂除杂生产工艺，选择乙醇沉淀方法去除杂质。茯苓含有茯苓素等萜类成分，用水不易提取。为保留茯苓有效成分，增加制剂稳定 性，减少辅料用量，将茯苓制成微粉，加入制剂中。为增加挥发性成分的稳定性，应将提取的挥发油用β -环糊精包结，制成β -环糊 精包结物加入制剂中。制备工艺具体如下一种桂枝茯苓微丸的制备方法，其特征是包括以下步骤(1)将茯苓磨成细粉待用；(2)将桂枝加入6-8质量倍的水中，温浸后用挥发油提取器提取挥发油，提取完毕 后保存挥发油，将药液和药渣分离待用；(3)将牡丹皮粉碎，加入15-25质量倍的水温浸，然后用水蒸气蒸馏收集牡丹皮 8-15质量倍的蒸馏液，蒸馏液冷藏析出结晶，过滤后将结晶保存，滤液中加入氯化钠继续蒸 馏提取，收集收集牡丹皮3-5质量倍的蒸馏液，蒸馏液再次冷藏析出结晶，过滤后将两次结 晶合并，干燥后保存；(4)将桂枝、牡丹皮的药渣和赤芍、桃仁混合，用水煎煮三次，将煎煮液合并；(5)将煎煮液与桂枝提取挥发油后的药液、牡丹皮水蒸气蒸馏提取结晶后的药液 合并，浓缩为60°C下相对密度为1. 14 1. 18的浸膏，加入乙醇至含醇量达50-70体积％， 搅勻，冷藏后过滤，滤液备用；(6)将桂枝挥发油和牡丹皮提取的结晶混合，用乙醇溶解后，用β-环糊精进行包 结，得包结物；(7)取步骤( 滤液的一小部分，回收乙醇得相对密度在60°C下测为1. 34-1. 38 的浸膏，在浸膏中加入步骤(1)中茯苓细粉的一小部分，减压干燥得干浸膏，干浸膏与包结 物的一小部分混合，粉碎，得浸膏粉；(8)取步骤( 滤液的一小部分，回收乙醇至含醇量为30%，然后加入茯苓细粉和 包结物的一小部分，得浸膏；(9)将乘余的步骤(5)的滤液回收乙醇，得60°C下相对密度为1. 20-1. 24的浸膏， 然后在浸膏中加入剩余的茯苓细粉和包结物，加水得室温下相对密度为1. 14-1. 16的流浸 膏；(10)以流化床制粒法制备微丸，过程为将浸膏粉作为模芯，以浸膏作为黏合剂 起母模丸得粒径为250 355μπι的母模丸，然后以流浸膏作为喷浆增大剂，在母模丸表面 喷洒流浸膏得粒径500 600 μ m的微丸，微丸以羟丙基甲基纤维素包衣，得桂枝茯苓微丸。上述步骤(6)中，包结物的制备过程为将步骤(2)的挥发油和步骤⑴的结晶混 合，用乙醇溶解，然后加入混合物6-10质量倍的β-环糊精，再加入β-环糊精2质量倍的 水，研磨lh，研磨后在40°C以下干燥，得包结物。进一步的，上述包结物的制备过程中，β-环糊精的加入量优选为混合物质量的8倍。上述步骤(7)中，需取步骤(5)中所述滤液、茯苓细粉和包结物中的一小部分制 备浸膏粉，具体所取量可按下列比例步骤(5)中滤液的3-5wt%，步骤(1)中茯苓细粉的 3-5wt%，步骤(6)中包结物的3-5wt%。上述步骤(8)中，需取步骤(5)中所述滤液、茯苓细粉和包结物中的一小部分制 备浸膏，具体所取量可按下列比例步骤(5)中滤液的5-7wt%，步骤(1)中茯苓细粉的 5-7wt%，步骤(6)中包结物的5-7wt%。进一步的，上述步骤(2)中，温浸1-池，提取4- ；步骤(4)中，每次煎煮加入6-10 质量倍的水，每次煎煮1-池。更进一步的，优选的，步骤( 中，桂枝加入7质量倍的水中；步骤C3)中牡丹皮加 入20质量倍的水中，第一次收集牡丹皮10质量倍的蒸馏液；步骤中，每次加8质量倍 的水；步骤(5)中，浸膏加入乙醇至含醇量达60体积％。进一步的，在喷气流量300L/min、喷气压强2. !Bbar、输液泵转速15r/min、转盘电 机转速25Hz、进风温度60°C、物料温度50°C的条件下制备母模丸。进一步的，在喷气流量250L/min、喷气压强2. 2bar输液泵转速20r/min、转盘电机 转速25Hz、进风温度55°C、物料温度50°C的条件下喷洒流浸膏，得微丸。进一步的，包衣时，羟丙基甲基纤维素溶液的质量分数为35-40%，羟丙基甲基纤 维素溶液的流速为2ml/min，雾化压力为2. Obar，进风温度为60°C，待包衣液喷完后继续鼓 风干燥30min。本发明所用的桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝，春、 夏二季采收，除去叶，晒干，或切片晒干。其质量应符合《中国药典》2005年版(一部)第 195页桂枝项下有关规定。茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos ( .) Wolf的干燥菌 核，多于7 9月采挖，挖出后除去泥沙，堆置“发汗”后，摊开晾至表面干燥，再“发汗”， 反复数次至现皱纹、内部水分大部散失后，阴干，称为“茯苓个”。其质量应符合《中国药 典》2005年版(一部)第166页茯苓项下的有关规定。牡丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮，秋季采挖根部，除去细根，剥取根皮，晒干。其质量应符 合《中国药典》2005年版(一部)第119页牡丹皮项下的有关规定。赤芍为毛茛科植物芍 药 Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍 Paeonia veitchiiLynch 的干燥根，春、秋二季采 挖，除去根茎、须根及泥沙，晒干。其质量应符合《中国药典》2005年版(一部)第109页 赤芍项下的有关规定。桃仁为蔷薇科植物桃I^runus persica(L.)Batsch或山桃I^runus davidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟种子。果实成熟后采收，除去果肉及核壳，取出种子， 晒干。其质量应符合《中国药典》2005年版(一部)第196页桃仁项下的有关规定。有益效果本发明提供了桂枝茯苓微丸的制备方法，该方法制得的微丸有效地提 取了药物有效成分，并除去了药物提取中的无效成分，减少了药物服用分量，提高了药效， 所得微丸服用体积小、与胃肠道接触面积大、生物利用度高、性能质量稳定，优于现有的丸 剂、胶囊剂。采用流化床制粒法制备微丸，使微粒更加趋于圆整、结实，干燥迅速，按起母模 丸、母模丸增大和包衣3个过程，制备的微丸粒径分布在500 600 μ m、粒径分布百分率达 84.6%，经包衣处理后，微丸吸湿性明显降低，解决了纯浸膏制剂吸湿的难题；同时起母模 丸用纯桂枝茯苓浸膏粉，而不用添加赋形剂，微丸载药含量高，收率高。本方法操作过程简 单，制备工艺先进，适合于大规模生产。图1为实施例1中微丸和包衣微丸中芍药苷溶出曲线；图2为实施例1中微丸与包衣微丸的吸湿率曲线图；图3为实施例1中微丸和包衣微丸的平衡吸湿曲线。



本发明公开了一种桂枝茯苓微丸的制备方法，包括以桂枝、牡丹皮提取易挥发成分；将桂枝、牡丹皮的药渣和赤芍、桃仁混合，水煮，所得煎煮液与桂枝、牡丹皮提取易挥发成分后的药液合并，浓缩、醇沉、过滤取滤液；将桂枝、牡丹皮的易挥发成分进行包结，得包结物；用滤液、茯苓细粉、包结物分别制备浸膏粉、浸膏和流浸膏，以浸膏粉为模芯，浸膏为黏合剂制母模丸，以流浸膏为喷浆增大剂，以流化床制粒法制备微丸，包衣得桂枝茯苓微丸。本发明有效地提取了药物有效成分，提高了药效，性能质量稳定。用纯桂枝茯苓浸膏粉为模芯，微丸载药含量高，采用流化床制粒法制备微丸，收率高。包衣处理后，微丸吸湿性明显降低，解决了纯浸膏制剂吸湿的难题。