专利名称:一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法微丸(小丸)是指直径为1 2.5mm的小球状口服剂型。采用不同处方,可将微 丸制成速释、缓释或控释微丸,它可直接使用,也可胶囊剂或压成片剂使用。近年来随 着现代微丸制备工艺的发展,微丸在长效、控释制剂方面的运用越来越多;目前微丸的 制备方法大体上可以归为以下几类挤出滚圆法,离心造粒法,溶液/悬浮液层积法, 粉末层积法,喷雾干燥法,压制成球法,球形结晶技术和高速搅拌-包衣锅制丸法。其 中,挤出-滚圆法利用湿法制软材后挤出制粒滚圆,需要使软材有弹性,使之易于滚圆 成球形,其优点是无需挥干溶剂,可制备表面结构连续一致的圆整微丸,并可通过加一 层控释衣层达到延迟或修饰释放的效果。由于药物在体内吸收、分布、代谢等过程中受到胃排空、小肠转运等生理影 响,造成药物在病变部位停留时间过短便被排出体外的缺陷,很大程度上降低了药物的 生物利用度。中国专利局2010年5月5日公开了一种“苦参碱结肠靶向粘附微丸及其制 备方法”的专利申请(公开号为CN 101700227A),该专利申请中所述的苦参碱结肠靶向 粘附微丸的制备方法由以下步骤组成1)按比例称取苦参碱、填充剂及粘附剂,过100目筛混合均勻,加入适量粘合 剂制备软材,用软材置挤出机制备微丸,在40-60°C下干燥12h_24;2)将上述微丸置于包衣锅中,按比例称取隔离包衣蜡质材料及抗粘剂,采用 熔融包衣工艺,少量多次加入蜡质材料及抗粘剂,包衣温度为55-80°C,包衣锅转速 20-50r/min ;3)将步骤2)制备的微丸置包衣筒中,按比例称取高分子包衣材料、增塑剂、抗 粘剂、致孔剂及溶媒,采用流化包衣方法风机转速20%-70%,包衣温度为20-60°C, 进风温度为20-70°C,雾化压力0.2-08Mpa ;将包结肠衣小丸置于40°C烘箱中老化24h。上述专利申请所述方法得到微丸,虽然也具有一定的粘附作用,根据发明者研 究尚存在下述不足1、将粘附剂与有效成份混合制成软材,在挤出-滚圆-干燥过程中 大量放热及水化分散,所制得微丸的粘附性能和韧性显著降低;2、粘附剂热溶后变得特 别粘连,在挤出过程中软材表面形成许多尖刺,滚圆后药丸的圆整度也明显较差。
本发明所要解决的技术问题是提供一种改进的挤出滚圆法,以改善粘附微丸粘 附特性。本发明解决上述问题的技术方案如下一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法,该方法由以下步骤组成1、一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法,该方法由以下步骤组成(1)按药物填充剂=1-2 10-30的重量比将药物与填充剂过100目筛混合均 勻,加入药物重量的0.5-30倍的粘合剂制成软材,经挤出、滚圆和干燥后过24 40目 筛,得载药微丸;或者将药物溶于0.5-30倍的粘合剂后按药物填充剂=1-2 10-30的 配比加入填充剂制成软材,经挤出、滚圆和干燥后过24 40目筛,得载药微丸;(2)将载药微丸置于包衣锅中,按药物粘附剂=1-2 10-20的重量比加入粉 状的粘附剂,喷以适量水或浓度为40%-60%的乙醇润湿,在温度为65°C 80°C下采用 粉末层积包衣法在药物微丸外层包裹粘附剂,最后置于40°C烘箱中干燥12h即可;上述步骤中,所述的填充剂是微晶纤维素和乳糖的混合物,或者是微晶纤维素、乳糖和淀粉 的混合物;粘合剂为水或乙醇;所述的粘附剂是卡波姆和微晶纤维素的混合物,二 者的重量比为卡波姆微晶纤维素=2-10 90-98 ;或者羟丙甲纤维素和微晶纤维素的 混合物,二者的重量比为羟丙甲纤维素微晶纤维素=2-10 90-98 ;或者羟丙甲纤维 素、卡波姆和微晶纤维素的混合物,三者的重量比为羟丙甲纤维素卡波姆微晶纤维 素=2-5 2-5 90-96。本发明所述药物可以是各种化学药品,也可以是中药原料的水溶性或醇溶性的 提取物的干粉。由于本发明所述方法采用粉末层积包衣法将粘附剂包裹在药物微丸的外层,巧 妙地避免了粘附剂在挤出-滚圆-干燥过程中大量放热及水化分散,因此与现有技术相比 粘附性能显著提高,明显延长药物在胃肠道内的停留时间,而且所制得的微丸还具有圆 整度好的优点。本实施例为采用本发明方法所制的粘附微丸的效果例。根据文献A novel in situ methodto test polymers and coated microparticles for bioadhesion (Int J Pharm, 1989, 52 (3) 265 270)介绍的有关微丸的粘附性能考察及论著药物新剂型与新技术(人民卫生出版 社,2005 460-461)述及的微丸圆整度测定方法,可采用离体粘附法和平面临界稳定性法分别对微丸的粘附性及圆整度进行检验,具体检验方法如下所述。1受试药品受试药品1 取上述实施例1所制备的水蛭粘附微丸。受试药品2 取上述实施例2所制备的苦参碱粘附微丸。受试药品3 取上述实施例3所制备的甲硝唑粘附微丸。受试药品4 采用传统的挤出滚圆+溶液/悬浮液层积法所制备的水蛭粘附微 丸,其制备方法如下所述称取水蛭提取物的干粉5g,加入微晶纤维素IOOg和乳糖5g采用等量递增法均勻 混合,过100目筛,加入IOOmL水制备软材置于挤出-滚圆机中,以挤出速度20rpm、滚 圆速度200rpm和滚圆时间5min的工艺参数挤出并滚圆,然后在50°C下干燥18h,过30 目筛,制得载有水蛭的微丸。称取羟丙甲纤维素5g,溶解于100ml水中制成分散液,利 用包衣锅于60-85°C温度下缓慢喷涂,使之均勻包裹于载药微丸表面,40°C干燥12h,过 24-40目筛,制得水蛭粘附微丸。受试药品5:采用传统的挤出滚圆法所制备的水蛭粘附微丸,其制备方法如下 所述按比例称取水蛭提取物干粉5g、微晶纤维素100g、乳糖5g和羟丙甲纤维素5g, 按照等量递增法均勻混合,以水为粘合剂,按常规制成干湿适中的软材置于挤出-滚圆 机中,以挤出速度20rpm、滚圆速度200rpm和滚圆时间5min的工艺参数挤出并滚圆,过 24-40目筛,40°C-60°C干燥12h,制得水蛭粘附微丸。受试药品6 采用传统的挤出滚圆+溶液/悬浮液层积法所制备的苦参碱粘附微 丸,其制备方法如下所述称取苦参碱10g,加入微晶纤维素100g、乳糖5g和淀粉5g,采用等量递增法均 勻混合,过100目筛,加入90mL水制备软材置于挤出-滚圆机中,以挤出速度25rpm、 滚圆速度250rpm和滚圆时间7min的工艺参数挤出并滚圆,然后在50°C下干燥20h,过 30目筛,制得载有苦参碱的微丸。称取卡波姆3g,溶解于100ml水中制成分散液,利 用包衣锅于60-85°C温度下缓慢喷涂,使之均勻包裹于载药微丸表面,70°C干燥12h,过 24-40目筛,制得苦参碱粘附微丸。受试药品7:采用传统的挤出滚圆法所制备的甲硝唑粘附微丸,其制备方法如 下所述按比例称取甲硝唑7.5g、微晶纤维素95g、乳糖2.5g、淀粉2.5g和卡波姆2.5g, 按照等量递增法均勻混合,以水为粘合剂,按常规制成干湿适中的软材置于挤出-滚圆 机中,以挤出速度15rpm、滚圆速度150rpm和滚圆时间3min的工艺参数挤出并滚圆,过 24-40目筛,40°C干燥12h,制得甲硝唑粘附微丸。2实验方法2.1离体粘附法测定各受试药品的离体粘附性取200g左右SD大鼠35只,雌雄皆可,按每组5只随机分为实验组1、实验组 2、实验组3、对照组1、对照组2、对照组3和对照组4,并依次给以上述受试药品1 7按下述方法进行离体粘附性实验。分别将35只SD大鼠处死取出小肠,纵向剪开,用pH7.80的磷酸盐缓冲液冲掉 内容物,固定于纵向切开的聚乙烯管上。取上述受试药品各50粒,均勻铺在大鼠小肠粘 膜上,聚乙烯管置于20°C装有饱和KN03的干燥器内,放置30min后使微丸充分水化并 与小肠粘膜发生相互作用,然后将聚乙烯管取出并倾斜45°,用pH 7.80的磷酸盐缓冲液 冲洗大鼠小肠粘膜5min(恒流泵驱动,流速约为20ml · min-1),计数滞留在大鼠小肠粘膜上的微丸个数,计算其离体粘附性。
粘附百分率(%) =H X 100% (n=5)
本发明涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品,具体涉及一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法,该方法由以下步骤组成(1)按药物∶填充剂=1-2∶10-30的重量比将药物与填充剂过100目筛混合均匀,加入药物重量的0.5-30倍的粘合剂制成软材,经挤出、滚圆和干燥后过24~40目筛,得载药微丸;或者将药物溶于0.5-30倍的粘合剂后按药物∶填充剂=1-2∶10-30的配比加入填充剂制成软材,经挤出、滚圆和干燥后过24~40目筛,得载药微丸;(2)将载药微丸置于包衣锅中,按药物∶粘附剂=1-2∶10-20的重量比加入粉状的粘附剂,喷以适量水或浓度为40%-60%的乙醇润湿,在温度为65℃~80℃下采用粉末层积包衣法在药物微丸外层包裹粘附剂,最后置于40℃烘箱中干燥12h即可。
一种采用挤出滚圆法制备粘附微丸的方法
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