天麻薄膜包衣微丸制剂及其制备方法[0002]天麻为兰科植物天麻的干燥块茎。天麻药材作为名贵中药材，具有平肝、息风的作用，主要用于肝风上扰所致的眩晕、头痛、肢体麻木等，临床应用十分广泛。目前，天麻上市产品多以胶囊剂为主，但这些产品存在吸湿性强、稳定性差等问题。
[0003]本发明所要解决的技术问题是提供一种天麻薄膜包衣微丸制剂及其制备方法，它能克服现有天麻常用制剂吸湿性强、稳定性差、不利于长期存放及使用等问题。[0004]本发明是这样实现的:天麻薄膜包衣微丸制剂，包括丸芯及包衣层；丸芯按重量份数计算，包括天麻粉40-60份，填充剂30-70份；包衣层的重量与丸芯的总重量的比为0.15-0.25:1。[0005]所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种的任意组合。[0006]所述的黏合剂为PEG6000水溶液，其质量百分比为5_20%。
[0007]所述的薄膜包衣所用材料为欧巴代200 (0padry?200)、欧巴代II (Opadry? II )、尤特奇 E PO (EudragiteE PO)、尤特奇 RL 30D (Eudragit?RL 30D)或 ReadiLYCOAT D。
[0008]天麻薄膜包衣微丸制剂的制备方法，包括如下步骤:
(O天麻微丸的制备:
(a)分别将天麻粉和填充剂进行干燥，干燥温度为40-60°C，干燥时间为1-5小时，并分别过100目筛；
(b)按上述重量份数，称取干燥过筛后的天麻粉和填充剂混合后，再加入黏合剂，制得软材；
(c)将软材采用挤出滚圆工艺制备获得微丸；挤出滚圆工艺的挤出频率为20-40HZ，滚圆频率为20-30HZ，滚圆时间为8-12min ；
(d)所得微丸在25-40°C的条件下干燥3-5小时，筛取粒度为18-35目的微丸备用； (2)对微丸进行薄膜包衣:
Ca)用水作溶剂，将薄膜包衣的材料加入水中，搅拌30-60min，配成质量百分比浓度为10-30%薄膜包衣溶液；
(b)将步骤(1)所得微丸置于包衣装置中进行薄膜包衣；包衣工艺的鼓风频率为30-50Hz，喷气雾化压力为0.2-0.3MPa，流化温度为10_40°C，喷液流速为0.1-0.4ml/min ；
(c)取出包衣后的微丸，在25-40°C下干燥1-3小时，筛出18-35目的微丸，即为天麻薄膜包衣微丸制剂。
[0009] 将步骤(2)制备的膜包衣微丸装入胶囊壳中，获得微丸胶囊制剂。包衣微丸再装入具有保护作用的胶囊壳中，可以达到双层防潮的作用。[0010]微丸作为一种先进的剂型，不仅具有生物利用度高、刺激性小、不受胃排空因素的影响、血药浓度平稳等优点，而且通过薄膜包衣后，能大大提高制剂的防潮性能，克服现有天麻常用制剂的不稳定性问题。
[0011]为了试验本发明的抗吸湿性和稳定性，将本发明制得的天麻薄膜包衣微丸制剂和目前上市的全天麻胶囊制剂进行如下比较:
(I)吸湿率的比较
称取适量薄膜包衣微丸和市售天麻胶囊内容物，平摊于干燥至恒重的称量瓶中，置于50°c的干燥箱中12h，使之脱湿平衡，然后置于条件为25°C 75%RH的恒温恒湿箱中，于1、2、
3、6、12、24h精确称量瓶与药物的重量，计算吸湿率。结果见图1。
[0012]由图1可知，在各时间点薄膜包衣微丸的吸湿率要远远小于天麻胶囊内容物的吸
湿率。
[0013](2)吸湿平衡曲线的比较
称取适量薄膜包衣微丸和市售天麻胶囊内容物，平摊于干燥至恒重的称量瓶中，置于50°C的干燥箱中12h，使之脱湿平衡，然后置于条件为25°C 35%、45%、55%、65%、75%、85%、95%RH的恒温恒湿箱中，于48h后精确称量瓶与药物的重量，平行做3份，计算吸湿率，取均值。以相对湿度为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制吸湿平衡曲线图，见图2。
[0014]由图2可知，当相对湿度大于55%时，市售天麻胶囊的吸湿率急剧增加，而包衣微丸的吸湿率仍在5%以下；当相对湿度大于80%时，包衣微丸才开始急速吸湿，表明本发明制得的天麻薄膜包衣微丸的防潮性能优越，能提高天麻制剂的稳定性。
[0015](3)稳定性试验研究
将天麻薄膜包衣微丸胶囊和市售全天麻胶囊剂在不用任何包装条件下，分别置于高温(60°C)、高湿(75%)、强光照(4500±5001x)条件下，放置10天，于第5天和第10天取样，观察其外观形状并对含量进行测定。
[0016]结果表明，天麻薄膜包衣微丸胶囊在上述3种条件下放置10天后，外观性状和含量均无明显改变；而全天麻胶囊在高湿(75%)条件下第五天内容物的颜色变深，结块现象很严重，甚至部分液化，与胶囊壳粘在一起，到第10天天麻素的含量下降到原来的79.3%，在高温(60°C )和强光照(4500±5001x)条件下，虽然外观性状看不出明显变化，但天麻素的含量下降了，分别为原来的89.6%和91.9%。
[0017]以上试验研究表明，与普通市售天麻胶囊制剂相比,天麻薄膜包衣微丸制剂在改善药品吸潮、增加药品稳定性及提高药品质量方面具有明显的优势。



[0018]图1为天麻薄膜包衣微丸和市售天麻胶囊内容物的吸湿曲线比较；
图2为天麻薄膜包衣微丸和市售天麻胶囊内容物的吸湿平衡曲线比较；
图3为实施例2制备的天麻薄膜包衣微丸在四种溶出介质中的体外溶出曲线。
[0019]以下通过具体的实施例说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。

[0020]本发明的实施例1:天麻薄膜包衣微丸制剂的制备方法(1)天麻微丸的制备:将天麻粉和填充剂分别进行干燥，并分别过100目筛；取2(^天麻粉，27.5g微晶纤维素以及2.5g乳糖混合均匀，加入质量百分比浓度为5%的PEG6000水溶液作黏合剂制备软材；将软材采用挤出滚圆工艺制备获得微丸；挤出滚圆工艺的挤出频率为20Hz，滚圆频率为20Hz，滚圆时间为8min ；将微丸在25 °C的烘箱中干燥3小时，筛取粒度为18-35目微丸备用；
(2)对微丸进行薄膜包衣:用水作溶剂，溶解欧巴代?200固体粉末，搅拌30min，配成质量百分比浓度为10%薄膜包衣溶液；将步骤(1)所得微丸置于底喷式流化包衣装置中进行薄膜包衣；包衣工艺的鼓风频率为30 Hz，喷气雾化压力为0.2MPa，流化温度为10°C，喷液流速为0.lml/min ;取出包衣后的微丸，置25°C的烘箱中干燥3小时，筛出18-35目的微丸，即为天麻薄膜包衣微丸制剂。
[0021]本发明的实施例2:天麻薄膜包衣微丸制剂的制备方法
(1)天麻微丸的制备:将天麻粉和填充剂分别进行干燥，并分别过100目筛；取258天麻粉，20g微晶纤维素以及5g乳糖混合均匀，加入质量百分比浓度为10%的PEG6000水溶液作黏合剂制备软材；将软材采用挤出滚圆工艺制备获得微丸；挤出滚圆工艺的挤出频率为30Hz，滚圆频率为25Hz，滚圆时间为IOmin ;将微丸在25°C的烘箱中干燥3小时，筛取粒度为18-35目微丸备用； (2)对微丸进行薄膜包衣:用水作溶剂，溶解欧巴代?200固体粉末，搅拌45min，配成质量百分比浓度为15%薄膜包衣溶液；将步骤(1)所得微丸置于底喷式流化包衣装置中进行薄膜包衣；包衣工艺的鼓风频率为40 Hz，喷气雾化压力为0.3MPa，流化温度为30°C，喷液流速为0.3ml/min ;取出包衣后的微丸，置25°C的烘箱中干燥3小时，筛出18-35目的微丸，即为天麻薄膜包衣微丸制剂。
[0022]本发明的实施例3:天麻薄膜包衣微丸制剂的制备方法
(1)天麻微丸的制备:将天麻粉和填充剂分别进行干燥，并分别过100目筛；取3(^天麻粉，17.5g微晶纤维素以及2.5g乳糖混合均匀，加入质量百分比浓度为15%的PEG6000水溶液作黏合剂制备软材；将软材采用挤出滚圆工艺制备获得微丸；挤出滚圆工艺的挤出频率为30Hz，滚圆频率为30Hz，滚圆时间为IOmin ;将微丸在30°C的烘箱中干燥3小时，筛取粒度为18-35目微丸备用；
(2)对微丸进行薄膜包衣:用水作溶剂，溶解欧巴代?200固体粉末，搅拌45min，配成质量百分比浓度为20%薄膜包衣溶液；将步骤(1)所得微丸置于底喷式流化包衣装置中进行薄膜包衣；包衣工艺的鼓风频率为30 Hz,喷气雾化压力为0.3MPa，流化温度为30°C，喷液流速为0.3ml/min ;取出包衣后的微丸，置30°C的烘箱中干燥3小时，筛出18-35目的微丸，即为天麻薄膜包衣微丸制剂。
[0023]本发明的实施例4:天麻薄膜包衣微丸制剂的制备方法
(I)天麻微丸的制备:将天麻粉和填充剂进行干燥，并分别过100目筛；取35g天麻粉，IOg微晶纤维素，5g乳糖混合均匀，加入质量百分比浓度为10%的PEG6000水溶液作黏合剂制备软材；将软材采用挤出滚圆工艺制备获得微丸；挤出滚圆工艺的挤出频率为40Hz，滚圆频率为25Hz，滚圆时间为IOmin ;将微丸在25°C的烘箱中干燥3小时，筛取粒度为18-35目微丸备用。
[0024](2)对微丸进行薄膜包衣:用水作溶剂，溶解欧巴代?200固体粉末，搅拌50min，配成质量百分比浓度为20%薄膜包衣溶液；将步骤(1)所得微丸置于底喷式流化包衣装置中进行薄膜包衣；包衣工艺的鼓风频率为40 Hz,喷气雾化压力为0.1MPa，流化温度为40°C，喷液流速为0.3ml/min ;取出包衣后的微丸，置25°C的烘箱中干燥3小时，筛出18-35目的微丸，即为天麻薄膜包衣微丸制剂。
[0025]本发明的实施例5:天麻薄膜包衣微丸制剂溶出度的考察
按照《中国药典》2010年版二部附录X C溶出度测定法中第二法操作。溶出介质900mL脱气后使用，温度为37±0.5°C，转速为50r/min。将实施例2制备的薄膜包衣微丸胶囊投入溶出杯中，在规定时间分别取样5mL,并用0.45μηι微孔滤膜滤过，同时补充5mL介质。取续滤液20 μ L注入色谱仪并记录峰面积，计算累计溶出度。天麻薄膜包衣微丸胶囊在四种溶出介质中的体外溶出度曲线见图3。
[0026]由附图3可知，所制得的天麻薄膜包衣微丸制剂在四种介质中溶出情况均良好，45min溶出达90%以上，说明本发明所采用的微丸包衣技术在改善药物吸潮性的同时并不影响药物的溶出度。