专利名称：薄膜状制剂及其制造方法作为目前的经口给药的药物制剂，市场上出现了裸片剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、液体制剂等。另外，作为在口腔内崩解并被消化管吸收的制剂，市场上已经出现了口腔崩解片、 速溶型口腔内薄膜制剂，这些当中，从速溶性的观点来看，薄膜状制剂是有用的。作为这样的薄膜状制剂，迄今为止进行了各种研究，例如，专利文献1中公开了含有羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与聚乙烯基吡咯烷酮的混合物、单宁物质以及药物的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献2中公开了含有药物和低取代度羟丙基纤维素的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献3中公开了含有药物和羟丙基纤维素的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献4中公开了含有药物和羟丙基纤维素的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献5中公开了对将药物和聚乙烯基吡咯烷酮溶解并分散于有机溶剂中而得到的悬浮液进行干燥而得到的片剂。另外，例如，专利文献6中记载着，在含有药物的薄膜状制剂中，该制剂还可以含有水溶性、水溶胀性、水不溶性、或这些特性的组合的聚合物。进而，例如，专利文献7中公开了具有药物颗粒的薄膜状制剂。然而，关于上述现有的薄膜状制剂，制剂中的大部分药物以溶解状态存在，或者即使以固体状态存在也是暂时被溶解后以重结晶的固体状态存在于制剂中，所以薄膜状制剂的外观和触感等物理特性不能令人满意。另外，即使在药物以固体状态存在于其中的薄膜状制剂中，由于制造工序中药物暂时被溶解，所以使制剂中含有颗粒状的药物，况且控制粒径也是非常困难的。现有技术文献专利文献专利文献1 日本专利第3496727号公报专利文献2 日本特开2008-169138号公报专利文献3 日本特开2004-43450号公报专利文献4 日本特表2007-5^876号公报专利文献5 日本特开平11-116465号公报专利文献6 国际公开第2004/066986号专利文献7 日本特表2002-523359号公报
发明要解决的问题鉴于上述现状，本发明的目的在于提供一种具有在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度，并且外观和触感优异的薄膜状制剂，以及该薄膜状制剂的制造方法。用于解决问题的方案为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过使用药物颗粒为不溶性的溶剂，选择在该溶剂中可溶的可食性高分子来制备含有药物颗粒的薄膜状制剂，从而能够得到具有在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度，并且外观和触感优异的薄膜状制剂，从而完成了本发明。S卩，本发明为一种薄膜状制剂，其含有在水和极性有机溶剂中为可溶性的可食性高分子和在极性有机溶剂中为不溶性的药物颗粒。在本发明的薄膜状制剂中，上述药物颗粒的粒径优选为0. 1 μ m 60 μ m。另外，上述可食性高分子优选在常温下为固体。另外，上述可食性高分子优选为聚乙烯基吡咯烷酮和/或羟丙基纤维素。另外，上述聚乙烯基吡咯烷酮的分子量优选为2500 300万。另外，上述羟丙基纤维素的分子量优选为1万 115万。另外，上述羟丙基纤维素的羟丙氧基的取代度优选为50% 100%。另外，上述极性有机溶剂的溶解度参数优选为9. 7以上。另外，本发明为一种薄膜状制剂的制造方法，其是含有在水和极性有机溶剂中为可溶性的可食性高分子和在极性有机溶剂中为不溶性的药物颗粒的薄膜状制剂的制造方法，该方法为制备含有上述可食性高分子、上述药物颗粒以及极性有机溶剂的药物分散溶液，形成上述药物分散溶液的薄层并使该薄层干燥。以下，详细说明本发明。本发明的薄膜状制剂含有在水和极性有机溶剂中为可溶性的可食性高分子和在极性有机溶剂中为不溶性的药物颗粒。此处，在本说明书中，“在水和极性有机溶剂中为可溶性”是指在20°C下溶解1克的溶质所需的极性有机溶剂的量不足5mL的情况，“在极性有机溶剂中为不溶性”是指在 20°C下溶解1克的溶质所需的极性有机溶剂和水的量为IOOmL以上的情况。另外，若在20°C 下溶解1克的溶质所需的极性有机溶剂或水的量不足3mL，则使用“易溶性”的表述。图1所示为本发明的薄膜状制剂的实施方式的一个例子的示意图，如图1所示，在有机溶剂中为不溶性的药物颗粒Ia分散于含有在水和极性有机溶剂中为可溶性的可食性高分子的基材Ib中。上述药物颗粒可局部存在于基材表面上或基材内的特定部位中，但优选均勻分散于基材内。通过使上述药物颗粒均勻分散于基材内，从而能够使药物迅速地在口腔内释放， 另外，薄膜状制剂的物理特性变得良好。因此，在本发明的薄膜状制剂中，药物颗粒无需被包覆，例如，无需被微胶囊包覆，即可实现药物颗粒的所期望的药物释放能力。作为本发明的薄膜状制剂的厚度，没有特别限定，但优选例如30 μ m 300 μ m。不足30 μ m时，从本发明的薄膜状制剂的薄膜强度以及制品的处理性的观点来看可能存在问题，超过300 μ m时，本发明的薄膜状制剂在口腔内的溶解费时，可能不容易溶解。另外，作为本发明的薄膜状制剂的平面形状，没有特别限定，但可列举出例如长方形、正方形、圆形等任意的形状。本发明中使用的药物颗粒具有在极性有机溶剂中为不溶性的溶解特性。本发明的薄膜状制剂中，作为上述药物颗粒使用具有上述溶解特性的物质，另一方面，作为分散该药物颗粒的可食性高分子，使用后述那样在水和极性有机溶剂中为可溶性的物质。通过组合使用具有这样的溶解特性的药物颗粒与可食性高分子，并使用极性有机溶剂作为制造时的溶剂，从而本发明的薄膜状制剂能够以颗粒状含有上述药物颗粒，且能够容易地控制药物颗粒的粒径。另外，若是本领域技术人员，则可依据例如以下的基准通过显微镜观察而容易且明确地辨别在薄膜状制剂中以重结晶的状态含有的药物颗粒和以颗粒的状态含有的药物颗粒。即，薄膜状制剂中以颗粒状态含有的药物颗粒，由于所述颗粒在薄膜状制剂中是自发性地形成的，所以具有有时也被称作无定形的不规则且不均勻的形状和大小。相对于此，薄膜状制剂中以重结晶的状态含有的药物颗粒，由于制造者在制造时对其粒径进行控制，所以具有人为的形状和大小。另外，上述药物颗粒优选在常温下为固体。若上述药物颗粒在常温下为固体，则本发明的薄膜状制剂中，上述药物颗粒能够容易地形成作为颗粒的形态。另外，上述“在常温下为固体”意味着在20°C下不具有流动性。本发明的薄膜状制剂中，上述药物颗粒的平均粒径优选为0. 1 μ m 60 μ m。不足 0. Iym时，各药物颗粒可能会发生聚集，薄膜状制剂的柔软性可能根据部位不同而变得不均勻。另外，平均粒径超过60 μ m时，使实用的厚度的薄膜状制剂中含有上述药物颗粒时， 制剂的柔软性依然可能会根据部位不同而变得不均勻。上述药物颗粒的平均粒径更优选为0. 1 μ m 30 μ m。通过使药物颗粒的平均粒径在该范围内，从而能够以实用上的厚度制备强度和柔软性均勻的薄膜状制剂。此处所说的平均粒径意味着该圆当量直径的50容量％平均粒径。另外，上述圆当量直径意味着投影面积圆当量直径，更具体而言，为具有与颗粒的投影面积相同面积的圆的直径,也被称为Heywood径。上述药物颗粒的平均粒径在上述范围外的情况下，可以使用经过整粒使平均粒径落入上述范围的药物颗粒。另外，平均粒径的调整可以通过利用粉碎、干式粉碎法、湿式造粒法等的造粒，使用筛或分级机等的分级等来进行。另外，从药物颗粒、制剂的物理特性及外观的观点来看，上述药物颗粒优选为经整粒的颗粒。另外，用于整粒的技术方法可列举出公知的方法，例如可列举出喷雾干燥、喷射研磨等。另外，从制剂的物理特性及外观的观点来看，上述药物颗粒无需被微胶囊化。没有被微胶囊化的药物颗粒从速溶性的观点来看是优选的。本发明中，上述药物颗粒意味着固体药物块。作为这样的药物颗粒，只要具有上述在极性有机溶剂中为不溶性的溶解特性且能够经口给药，则没有特别限定。若具体地列举，则可列举出例如镇静剂、祛痰剂、泻下剂、抗癌剂、糖尿病药、抗帕金森病药、抗抑郁药、精神安定剂、抗痴呆症药、降压剂、抗高脂血症药、偏头痛药、骨质疏松治疗药、低血压治疗药、镇咳剂、消化性溃疡用剂、尿频和排尿困难药、尿失禁药、抗溃疡药、抗过敏药、5-HT3受体拮抗药(止吐药)等。作为上述药物颗粒，更具体而言，可列举出例如愈创木酚磺酸钾颗粒、谷胱甘肽 (还原型)颗粒、氨茶碱颗粒等。另外，上述药物颗粒优选没有苦味，但即使为有苦味的药物颗粒，也可通过苦味掩蔽技术，例如微胶囊化、添加苦味掩蔽剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂等而适当使用。上述药物颗粒的配合量根据使用的药物颗粒的性质等的不同而不同，但优选在本发明的薄膜状制剂所含的固体成分的总质量中为0. 1重量％ 80重量％。不足0. 1重量％ 时，有时会无法得到在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度。另外，虽然与溶解药物而制备薄膜的情况相比，在口腔内由水溶性聚合物带来的粘糊感、指触时的触感方面也没有见到明显的提高，但在实用上不存在问题。另一方面，超过80重量％时，除非使上述药物颗粒的粒径非常小，否则有时制品的形状保持性等会出现问题。更优选的上限为60重量％。 通过为60重量％以下，从而能够更好地获得本发明的上述效果。上述可食性高分子为构成本发明的薄膜状制剂的基材的成分，为具有薄膜形成能力的物质。上述可食性高分子在水和极性有机溶剂这两者中为可溶性，只要具有可食性则没有特别限定，但优选在常温下为固体。这样的可食性高分子的分子量优选为2000 400万。不足2000时，缺乏薄膜成型性，可能会变得难以维持薄膜状制剂的形状。另一方面，超过400万时，变得缺乏薄膜状制剂的溶解性，可能在实用上会成问题。更优选为2500 300万。作为上述可食性高分子，具体而言，优选使用聚乙烯基吡咯烷酮(以下记为 “PVP”)和/或羟丙基纤维素(以下记为“HPC”)。这些可食性高分子是在水和极性有机溶剂中显示充分的可溶性的物质，用于薄膜状制剂中时，满足在口腔内迅速溶解和在制造时能够使用药物颗粒为不溶性的有机溶剂这两个条件。由此，能够使在极性有机溶剂中为不溶性的药物颗粒以颗粒状态均勻分散并负载于薄膜状制剂的基材中。上述可食性高分子之中，更优选为HPC。其原因认为是，与PVP相比HPC相对于相对湿度的吸湿性较低，从实用上的观点来看是优选的。上述PVP的分子量优选为2500 300万。不足2500时，稳定性和吸湿性可能会变差，相反超过300万时，溶解性可能会变差。更优选为2500 120万，进一步优选为2500 100 万。另外，本说明书中，分子量意味着重均分子量，通过凝胶渗透色谱分析而得到。上述HPC的分子量优选为1万 115万。不足1万时，吸湿性和稳定性可能会变差，超过115万时，溶解性可能会变差。上述HPC的分子量更优选为1万 37万。上述HPC的羟丙氧基的取代度优选为50% 100%。不足50%时，在水和有机溶剂中的溶解性可能会变差。另外，上述羟丙氧基的取代度的测定方法按照“第十五改正日本药局法·医药品化各条·羟丙基纤维素·定量法(Hydroxypropyl cellulosein the Official Monographs of the Fifteenth Edition of thejapanese Pharmacopoeia)" 进行。上述HPC的羟丙氧基的取代度更优选为53. 4%以上。本发明的薄膜状制剂除了上述可食性高分子以外，例如还可以适量组合使用仅在水中可溶的可食性高分子或在水和极性有机溶剂中均为不溶性的可食性高分子。作为这样的可食性高分子，例如可列举出聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、结晶纤维素等合成高分子化合物，海藻酸钠、葡聚糖、酪蛋白、普鲁兰多糖、果胶、瓜尔胶、黄原胶、黄芪胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(gumarabic)、淀粉等由天然物而得到的高分子化合物等。本发明的薄膜状制剂中，上述可食性高分子的配合量相对于薄膜状制剂所含的固体成分总重量优选为1 80重量％。不足1重量％时，有时本发明的薄膜状制剂中的上述药物颗粒的配合量变得过多，除非使该药物颗粒的粒径非常小，否则制品的形状保持性等会出现问题。另一方面，超过80重量％时，有时会无法得到在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度。更优选为10重量％ 70重量％。本发明的薄膜状制剂中，除了上述的各物质以外，可以根据需要在不损害本发明的效果的范围内适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、增塑剂(聚乙二醇(PEG)等)等。另外，本发明的薄膜状制剂，根据期望可含有单糖 六糖的糖和它们的糖醇的颗粒。由于本发明的薄膜状制剂不使上述药物颗粒暂时溶解，所以能够以经过整粒的状态含有这些糖或糖醇，能够在减少使薄膜状制剂的物理特性和外观降低的风险的情况下， 赋予薄膜状制剂以甜味、保湿性。作为上述单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔洛糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖； 赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖寸。另外，作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等 α -二葡糖苷；异海藻糖、槐二糖、海带二糖、纤维二糖、龙胆二糖等β -二葡糖苷；新海藻糖等，α、β-二葡糖苷以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)等。另外，作为三糖类，例如可列举出棉子糖(raffinose)，作为三糖 六糖的寡糖，可列举出低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁低聚糖 (chitin oligosaccharide)> 冑寡 It (Chitosan Oligosaccharide)> 4氏聚葡 H 月安 (oligoglucosamine)、环糊精等环状寡糖等。另外，作为单糖的糖醇，例如可列举出赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇； D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D-葡糖醇(山梨醇)、 甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖的糖醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇，isomalt)等。作为寡糖的糖醇，可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖稀等。从赋予本发明的薄膜状制剂以在口腔内的易溶解性的观点来看，优选使用单糖类 三糖类以及它们的糖醇。进一步更优选吸湿性低的乳糖、赤藓醇、木糖醇、甘露糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇，isomalt)。作为上述单糖 六糖的糖和它们的糖醇，优选使用含有具有0. 1 μ m 60 μ m的平均粒径的颗粒。不足0. Ιμπ 时，各颗粒可能会发生聚集，本发明的薄膜状制剂的柔软性可能会根据部位不同而变得不均勻。另一方面，超过60 μ m时，使实用的厚度的薄膜状制剂中含有上述颗粒时，薄膜状制剂的柔软性依然可能会根据部位不同而变得不均勻。上述糖和糖醇更优选具有0. 1 μ m 30 μ m的平均粒径。另外，如下所述，上述糖和糖醇的平均粒径是指利用激光散射式粒度分布测定装置而测定的50容量％平均粒径。S卩，向3mL0. 2重量％的聚氧乙烯单月桂酸酯的氯仿溶液中添加IOmg的糖或糖醇颗粒，通过超声波充分分散而得到分散液，向氯仿中添加上述分散液，使激光散射式粒度分布测定装置(堀场制作所制、LA-950)的透过率显示75% 85%，通过湿式法测定50容量％平均粒径。相对于本发明的薄膜状制剂的固体成分总质量，上述糖和糖醇的配合量优选为 1 80重量％。不足1重量％时，在实用的厚度的薄膜状制剂中，在口腔内的溶出曲线、薄膜强度、口腔内由水溶性高分子带来的粘糊感、指触时的触感方面看不到充分的改善，超过 80重量％时，除非使糖和糖醇颗粒的平均粒径非常小，否则薄膜状制剂的形状保持性等可能会降低。上述糖和糖醇的配合量更优选为10重量％ 60重量％。另外，作为上述糖和糖醇，便利的是利用作为医药品用而提供的市售品，也可以利用经过整粒使平均粒径落入上述范围的产品，或者也可以将市售品整粒而使平均粒径落入上述范围后再使用。另外，平均粒径的调整可以通过利用粉碎、干式造粒法、湿式造粒法等的造粒、利用筛、分级机等的分级等来进行。作为上述极性有机溶剂，只要能够溶解上述可食性高分子但不溶解上述药物颗粒即可，例如，优选使用溶解度参数为9. 7以上的有机溶剂。作为满足这样的溶解度参数的有机溶剂，例如可列举出甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮等，更优选为乙醇。这些极性有机溶剂可以是单一溶剂，也可以是组合了两种以上的混合溶剂。本说明书中“溶解度参数”是指蒸发Imol容量的液体所需要的蒸发热(cal/cm3) 的平方根(SP值)。将制造本发明的薄膜状制剂时能够使用的有机溶剂的溶解度参数和水的溶解度参数的值示于表1。另外，本发明中能够使用的有机溶剂的溶解度参数优选为9. 7 20，更优选为 9. 7 15。溶解度参数不足9. 7时，上述可食性高分子例如聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙基纤维素可能不溶解。另一方面，溶解度参数超过20时，根据药物颗粒的种类，可能会溶解，所以对于本发明的目的而言不优选。[表 1]


本发明提供一种薄膜状制剂及其制造方法，所述薄膜状制剂具有在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度，并且其外观和触感优异。一种薄膜状制剂，其含有在水和极性有机溶剂中为可溶性的可食性高分子和在极性有机溶剂中为不溶性的药物颗粒。