专利名称：薄膜状制剂及其制造方法 作为目前的经口给药的药物制剂，市场上出现了裸片剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、液体制剂等。另外，作为在口腔内崩解并被消化道吸收的制剂，市场上已经出现了口腔内崩解片、速溶型口腔内薄膜制剂，这些当中，从速溶性的观点来看，薄膜状制剂是有用的。作为这样的薄膜状制剂，迄今为止进行了各种研究，例如，专利文献1中公开了含有羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与聚乙烯基吡咯烷酮的混合物、单宁物质以及药物的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献2中公开了含有药物和低取代度羟丙基纤维素的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献3中公开了含有药物和羟丙基纤维素的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献4中公开了含有药物和羟丙基纤维素的薄膜状制剂。另外，例如，专利文献5中公开了对将药物和聚乙烯基吡咯烷酮溶解并分散于有机溶剂中而得到的悬浮液进行干燥而得到的片剂。另外，例如，专利文献6中记载着，在含有药物的薄膜状制剂中，该制剂还可以含有水溶性、水溶胀性、水不溶性、或它们的组合的聚合物。
进而，例如，专利文献7中公开了具有药物颗粒的薄膜状制剂。
然而，关于上述现有的薄膜状制剂，制剂中的大部分药物以溶解状态存在，或者， 即使以固体状态存在，也是暂时被溶解后以重结晶的固体状态存在于制剂中，所以薄膜状制剂的外观和触感等物理特性不能令人满意。另外，即使在药物以固体状态存在于其中的薄膜状制剂中，由于制造工序中药物暂时被溶解，所以使制剂中含有颗粒状的药物并控制粒径也是非常困难的。
现有技术文献 专利文献 专利文献1 日本专利第3496727号公报 专利文献2 日本特开2008-169138号公报 专利文献3 日本特开2004-43450号公报 专利文献4 日本特表2007-528876号公报 专利文献5 日本特开平11-116465号公报 专利文献6 国际公开第2004/066986号 专利文献7 日本特表2002-523359号公报


发明要解决的问题 鉴于上述现状，本发明的目的在于提供一种具有在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度，并且外观和触感优异的薄膜状制剂，以及该薄膜状制剂的制造方法。
用于解决问题的方案 为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，将在水中为不溶性的药物颗粒用作药物颗粒、并使用该在水中为不溶性的药物颗粒和在水中为可溶性的可食性高分子而形成的薄膜状制剂，能够得到具有在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度、并且外观和触感优异的薄膜状制剂，从而完成了本发明。
S卩，本发明为一种薄膜状制剂，其含有在水中为可溶性的可食性高分子和在水中为不溶性的药物颗粒，上述药物颗粒的平均粒径为0. 1 60 μ m。
本发明的薄膜状制剂中，上述药物颗粒的粒径优选为0. 1 30μπι。
另外，上述可食性高分子优选在常温下为固体。
另外，上述可食性高分子优选为选自由聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及普鲁兰多糖组成的组中的至少1种。
上述聚乙烯基吡咯烷酮的重均分子量优选为2500 300万。
上述羟丙基纤维素的重均分子量优选为1万 120万。
另外，上述羟丙基纤维素的羟丙氧基的取代度优选为50 100%。
另外，上述羟丙基甲基纤维素的重均分子量优选为1万 150万。
另外，上述羟丙基甲基纤维素的羟丙氧基的取代度为4 32%、甲氧基的取代度为16 30%是优选的。
另外，上述普鲁兰多糖的分子量优选为1万 200万。
另外，本发明为一种薄膜状制剂的制造方法，其是含有在水中为可溶性的可食性高分子和在水中为不溶性的药物颗粒的薄膜状制剂的制造方法，上述药物颗粒的平均粒径为0. 1 60μπι，该方法为制备含有上述可食性高分子、上述药物颗粒以及水的药物分散溶液，形成上述药物分散溶液的薄层并使该薄层干燥。
以下，详细说明本发明。
本发明的薄膜状制剂含有在水中为可溶性的可食性高分子和在水中为不溶性的药物颗粒。
此处，本说明书中，关于在水中的溶解性，若20°C下溶解1克的溶质所需的水的量为IOOmL以上，则在水中“不溶解”，即，使用“在水中为不溶性”的表述，若溶解1克的溶质所需的水的量不足5mL，则在水“溶解”，即，使用“在水中为可溶性”的表述。另外，若溶解1 克的溶质所需的水的量不足3mL，则使用“易溶性”的表述。
图1为本发明的薄膜状制剂的实施方式的1个例子的示意图，如图1所示，本发明的薄膜状制剂中，在水中为不溶性的药物颗粒Ia分散于含有在水中为可溶性的可食性高分子的基材Ib中。
上述药物颗粒可局部存在于基材表面上或基材内的特定部位中，但优选均勻分散于基材内。通过使上述药物颗粒均勻分散于基材内，从而能够使药物迅速地在口腔内释放，
4另外，制剂的物理性变得良好。因此，本发明的薄膜状制剂中，药物颗粒无需被包覆(例如， 用微胶囊包覆)，即可实现药物颗粒的所期望的药物释放能力。
作为本发明的薄膜状制剂的厚度，没有特别限定，但优选例如为30 300μπι。不足30 μ m时，从本发明的薄膜状制剂的薄膜强度以及制品的处理性的观点来看可能存在问题，超过300 μ m时，本发明的薄膜状制剂在口腔内的溶解费时，可能不容易溶解。另外，作为本发明的薄膜状制剂的平面形状，没有特别限定，但可列举出例如长方形、正方形、圆形等任意的形状。
本发明中使用的药物颗粒具有在水中为不溶性的溶解特性。
本发明的薄膜状制剂中，作为上述药物颗粒使用具有上述溶解特性的物质，另一方面，作为分散该药物颗粒的可食性高分子，使用后述那样在水中为可溶性的物质。通过组合使用具有这样的溶解特性的药物颗粒与可食性高分子，并使用水作为制造时的溶剂，从而本发明的薄膜状制剂能够以颗粒状含有上述药物颗粒，且能够容易地控制药物颗粒的粒径。另外，若是本领域技术人员，则可依据例如以下的基准通过显微镜观察而容易且明确地辨别在薄膜状制剂中以重结晶的状态含有的药物颗粒和以颗粒的状态含有的药物颗粒。
S卩，薄膜状制剂中以颗粒状态含有的药物颗粒，由于所述颗粒在薄膜状制剂中是自发性地形成的，所以具有有时也被称作无定形的不规则且不均勻的形状和大小。相对于此，薄膜状制剂中以重结晶的状态含有的药物颗粒，由于制造者在制造时对其粒径进行控制，所以具有人为的形状和大小。
另外，上述药物颗粒优选在常温下为固体。若上述药物颗粒在常温下为固体，则本发明的薄膜状制剂中，上述药物颗粒能够容易地形成作为颗粒的形态。另外，上述“在常温下为固体”意味着在20°C下不具有流动性。
本发明的薄膜状制剂中，上述药物颗粒的平均粒径为0. 1 60 μ m。不足0. 1 μ m 时，各药物颗粒可能会发生聚集，薄膜状制剂的柔软性可能会根据部位不同而变得不均勻。 另外，平均粒径超过60 μ m时，使实用的厚度的薄膜状制剂中含有上述药物颗粒时，柔软性依然可能会根据部位不同而变得不均勻。
上述药物颗粒的平均粒径更优选为0. 1 30 μ m。通过使药物颗粒的平均粒径在该范围内，从而能够以实用的厚度制备强度和柔软性均勻的薄膜状制剂。
此处所说的平均粒径意味着该圆当量直径的50容量％平均粒径。另外，上述圆当量直径意味着投影面积圆当量直径，更具体而言，为具有与颗粒的投影面积相同面积的圆的直径,也被称为Heywood径。
上述药物颗粒的平均粒径在上述范围外的情况下，可以使用经过整粒使平均粒径落入上述范围的药物颗粒。另外，平均粒径的调整可以通过利用粉碎、干式粉碎法、湿式造粒法等的造粒，使用筛或分级机等的分级等来进行。
另外，从药物颗粒、制剂的物理特性及外观的观点来看，上述药物颗粒优选为经整粒的颗粒。另外，用于整粒的技术方法可列举出公知的方法，例如可列举出喷雾干燥、喷射研磨(jetmilling)等。
另外，从制剂的物理特性及外观的观点来看，上述药物颗粒无需被微胶囊化。没有被微胶囊化的药物颗粒从速溶性的观点来看是优选的。
本发明中，上述药物颗粒意味着固体药物块。
作为这样的药物颗粒，只要具有上述溶解特性、能够经口给药，则没有特别限定。 若具体地列举，则可列举出例如镇静剂、祛痰剂、泻下剂、抗癌剂、糖尿病药、抗帕金森病药、 抗抑郁药、精神安定剂、抗痴呆症药、降压剂、抗高脂血症药、偏头痛药、骨质疏松治疗药、低血压治疗药、镇咳剂、消化性溃疡用剂、尿频和排尿困难药、尿失禁药、抗溃疡药、抗过敏药、 5-HT3受体拮抗药(止吐药)等。
作为上述药物颗粒，更具体而言，可列举出例如酮洛芬颗粒、褪黑激素颗粒、吲哚美辛颗粒等。
另外，上述药物颗粒优选没有苦味，但为有苦味的药物颗粒时，可通过苦味掩蔽技术，例如微胶囊化、添加苦味掩蔽剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂等而适当使用。
上述药物颗粒的配合量根据使用的药物颗粒的性质等的不同而不同，但优选在本发明的薄膜状制剂所含的固体成分的总质量中为0. 1 80重量％。不足0. 1重量％时，有时会无法得到在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度。另外，与溶解药物而制备薄膜的情况相比，在口腔内由水溶性聚合物带来的粘糊感、指触时的触感方面也没有见到明显的提高，但在实用上不存在问题。另一方面，超过80重量％时，除非使上述药物颗粒的粒径非常小，否则有时制品的形状保持性等会出现问题。更优选的上限为60重量％。通过为60 重量％以下，从而能够更好地获得本发明的上述效果。
上述可食性高分子为构成本发明的薄膜状制剂的基材的成分，为具有薄膜形成能力的物质。
上述可食性高分子只要在水中为可溶性且具有可食性，则没有特别限定，但优选在常温下为固体。
这样的可食性高分子的分子量优选为2000 400万。不足2000时，缺乏薄膜成型性，可能会变得难以维持薄膜状制剂的形状。另一方面，超过400万时，变得缺乏薄膜状制剂的溶解性，可能在实用上会成问题。更优选为2500 300万。
作为上述可食性高分子，具体而言，优选使用选自由聚乙烯基吡咯烷酮(以下记为“PVP”)、羟丙基纤维素(以下记为“HPC”)、羟丙基甲基纤维素(以下记为“HPMC”)以及普鲁兰多糖组成的组中的至少1种。
其原因在于，这些可食性高分子是在水中显示充分的可溶性的物质，其在用于薄膜状制剂中时，在口腔内迅速溶解。
上述可食性高分子之中更优选为HPC、HPMC和普鲁兰多糖。其原因认为是，与PVP 相比这些可食性高分子相对于相对湿度的吸湿性较低，从实用的观点来看是优选的。
上述PVP的分子量优选为2500 300万。不足2500时，成型性、稳定性和吸湿性可能会变差，相反超过300万时，溶解性可能会变差。更优选为2500 120万，进一步优选为2500 100万。
另外，本说明书中，分子量意味着重均分子量，通过凝胶渗透色谱分析而得到。
上述HPC的分子量优选为1万 120万。不足1万时，成型性、吸湿性和稳定性可能会变差，超过120万时，溶解性可能会变差。上述HPC的分子量更优选为1万 37万。
另外，上述HPC的羟丙氧基的取代度优选为50 100%。不足50%时，在水中的溶解性可能会变差。
另外，上述羟丙氧基的取代度测定方法按照“第十五改正日本药局法·医药品各条·轻丙基纤维素·定量法(Hydroxypropylcellulose in the Official Monographs of the Fifteenth Edition ofthe Japanese Pharmacopoeia) ”来进行。上述 HPC 的轻丙氧基的取代度更优选为53. 4%以上。
上述HPMC的分子量优选为1万 150万。不足1万时，成型性、稳定性和吸湿性可能会变差，相反超过150万时，溶解性可能会变差。上述HPMC的分子量更优选为1万 10万。
另外，上述HPMC的羟丙氧基的取代度为4 32%、甲氧基的取代度为16 30% 是优选的。羟丙氧基和甲氧基的取代度偏离上述范围时，在水中的溶解性可能会变差。
上述HPMC的羟丙氧基的取代度更优选为4 12%。另外，上述HPMC的甲氧基的取代度更优选的下限为19%，更优选的上限为30%。
另外，上述羟丙氧基和甲氧基的取代度测定方法按照“第十五改正日本药局法 医药品各条 羟丙基甲基纤维素 定量法(Hydroxypropyl cellulose in the Official Monographs of theFifteenth Edition of the Japanese Pharmacopoeia)，，J^iHtf。
上述普鲁兰多糖的分子量优选为1万 200万。不足1万时，成型性、吸湿性和稳定性可能会变差，超过200万时，溶解性可能会变差。上述普鲁兰多糖的分子量更优选为1 万 37万。
本发明的薄膜状制剂除了上述的可食性高分子以外，还可以适量组合使用其他的可食性高分子。
作为上述其他的可食性高分子，例如可列举出聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物，海藻酸钠、葡聚糖、酪蛋白、果胶、瓜尔胶、黄原胶、黄芪胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯树胶(gum arabic)、淀粉等由天然物质而得到的高分子化合物等。
本发明的薄膜状制剂中，上述可食性高分子的配合量相对于薄膜状制剂所含的固体成分总重量优选为10 95重量％。不足10重量％时，有时本发明的薄膜状制剂中的上述药物颗粒的配合量变得过多，除非使该药物颗粒的粒径非常小，否则制品的形状保持性等会出现问题。另一方面，超过95重量％时，有时会无法得到在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度。更优选为20 80重量％。
本发明的薄膜状制剂中，除了上述的各物质以外，可以根据需要在不损害本发明的效果的范围内适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、增塑剂(聚乙二醇(PEG)等)等。
本发明的薄膜状制剂可通过例如以下的方法来制造。
S卩，首先，将规定量的可食性高分子以及通过粉碎、造粒、分级装置等将平均粒径调整至0. 1 60 μ m的药物颗粒添加于水中，制备药物分散溶液。接着，将该药物分散溶液在剥离薄膜上适量展开并干燥，形成薄膜，通过使该薄膜干燥，从而能够制造本发明的薄膜状制剂。进而，将干燥后的薄膜裁断成所期望的大小，根据需要进行密封包装，制成制品。
这样的制造本发明的薄膜状制剂的方法也是本发明之一。
另外，在本发明的薄膜状制剂的制造方法中，在制备药物分散溶液时，若在将全部可食性高分子溶解于水中后添加药物颗粒，则由于其粘性而有时变得难以使药物颗粒充分分散。因此，在本发明的薄膜状制剂的制造方法中，优选首先使药物颗粒分散于水中，然后使可食性高分子溶解而制备药物分散溶液。
制备上述药物分散溶液时，在溶液中产生气泡的情况下，优选放置一夜或进行真空脱泡。另外，制备药物分散溶液所使用的溶剂优选仅为水(纯化水)，但也可以添加微量的乙醇、丙醇、丙酮等。
发明的效果 本发明的薄膜状制剂通过使药物颗粒以颗粒状态分散，从而能够在薄膜状制剂中稳定地含有足以实现在口腔内的迅速溶出曲线的量的药物，并具有充分的薄膜强度、良好的指触时的触感、良好的薄膜外观等。
因此，本发明的薄膜状制剂中，药物颗粒无需被包覆、例如被微胶囊包覆，药物颗粒即能实现所期望的药物释放能力。
另外，根据本发明的薄膜状制剂的制造方法，由于能够使药物颗粒在不需要暂时溶解于溶液中的情况下分散、负载于薄膜状制剂内，所以能够有效地制造制剂中含有颗粒状药物的上述薄膜状制剂，能够控制其粒径、颗粒形态。



图
1为表示本发明的薄膜状制剂的实施方式的1个例子的示意图 2为表示粘性持续时间试验情况的示意图。 3为酮洛芬颗粒的SEM图像(透镜倍率10000倍)。 4为褪黑激素颗粒A的SEM图像(透镜倍率10000倍)。 5为褪黑激素颗粒B的SEM图像(透镜倍率500倍)。 6为褪黑激素颗粒C的SEM图像(透镜倍率500倍)。 7为吲哚美辛颗粒的SEM图像(透镜倍率10000倍)。 8为实施例1的薄膜状制剂表面的显微镜照片(透镜倍率 9为实施例2的薄膜状制剂表面的显微镜照片(透镜倍率
10为实施例3的薄膜状制剂表面的显微镜照片 11为实施例4的薄膜状制剂表面的显微镜照片 12为实施例5的薄膜状制剂表面的显微镜照片 13为实施例6的薄膜状制剂表面的显微镜照片 14为实施例7的薄膜状制剂表面的显微镜照片 15为实施例8的薄膜状制剂表面的显微镜照片 16为比较例1的薄膜状制剂表面的显微镜照片 17为比较例2的薄膜状制剂表面的显微镜照片 18为比较例3的薄膜状制剂表面的显微镜照片 19为比较例4的薄膜状制剂表面的显微镜照片 20为比较例5的薄膜状制剂表面的显微镜照片 21为比较例6的薄膜状制剂表面的显微镜照片附图标记说明 Ia药物颗粒透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率透镜倍率
1000 倍)。 1000 倍)。 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 100 倍) 1000 倍 1000 倍 1000 倍 Ib 基材 2a 探头 2b双面胶 2c试验片 2d胶原薄膜 2e 橡胶 2f试验台

实施例和比较例中使用的各药物颗粒，使用粉碎后用32μπι、50μπι或90μπι的筛子筛分过的颗粒、通过气流磨(H0S0KAWA MICRON公司制，螺旋气流磨50AS)以及喷雾干燥器(BUCHI公司制，小型喷雾干燥器B-290)微粒化的颗粒。用电子显微镜(日立高新技术公司制，TM-1000)测定这些实施例和比较例的各药物颗粒的粒径，由200个粒径结果算出 50容量％平均粒径。将该值用作各颗粒的粒径的指标。
表1中示出了所使用的各药物颗粒的50容量％平均粒径以及其标准偏差。将这些颗粒的图像示于图1 5。
[表1]
药物50容量％平均粒径[μιη]标准偏差[μ m]酮洛芬颗粒1. 70. 5褪黑激素颗粒A2. 10. 6褪黑激素颗粒B28. 46. 2褪黑激素颗粒C180. 569. 4吲哚美辛颗粒1. 80. 5 (实施例1) 向18. 6重量份的蒸馏水中添加0. 4重量份的聚乙二醇(PEG400)，充分搅拌后，添加6. 7重量份的分子量约为3万、羟丙氧基的取代度为53. 4 77. 5%的HPC(日本曹达制， 商品名日曹HPC SSL)，用滚动搅拌机搅拌使之溶解。向其中添加3.0重量份预先控制了粒径的酮洛芬颗粒，利用超声波使其分散而制备药物分散溶液。将该药物分散溶液充分脱泡后，在聚酯剥离薄膜上将其展开并干燥，从而制造厚度约70 μ m的薄膜。将所得到的薄膜裁断成4cm2的长方形，得到实施例1的薄膜状制剂。
(实施例2) 使用分子量105万 120万的PVP (和光纯药制，试剂名聚乙烯基吡咯烷酮K90) 来代替HPC，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例2的薄
9膜状制剂。
(实施例3) 使用分子量16000、羟丙氧基的取代度为7.0 12.0%、甲氧基的取代度为 28.0 30.0%的HPMC(信越化学工业制，商品名TC_5E)来代替HPC，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例3的薄膜状制剂。
(实施例4) 使用分子量20万的普鲁兰多糖(林原商事制，商品名食品添加物普鲁兰多糖) 来代替HPC，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例4的薄膜状制剂。
(实施例5) 使用预先控制了粒径的褪黑激素颗粒A来代替酮洛芬颗粒，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例5的薄膜状制剂。
(实施例6) 使用分子量16000、羟丙氧基的取代度为7.0 12.0%、甲氧基的取代度为 28. 0 30. 0%的HPMC(信越化学工业制，商品名TC_5E)来代替HPC，使用预先控制了粒径的褪黑激素颗粒A来代替酮洛芬颗粒，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例6的薄膜状制剂。
(实施例7) 使用预先控制了粒径的吲哚美辛颗粒来代替酮洛芬颗粒，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例7的薄膜状制剂。
(实施例8) 使用分子量16000、羟丙氧基的取代度为7.0 12.0%、甲氧基的取代度为 28. 0 30. 0%的HPMC(信越化学工业制，商品名TC_5E)来代替HPC，使用预先控制了粒径的吲哚美辛颗粒来代替酮洛芬颗粒，并采用表2所示的组成，除此以外，以与实施例1同样的步骤得到实施例8的薄膜状制剂。
[表2]


本发明提供一种薄膜状制剂及其制造方法，所述薄膜状制剂具有在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度，并且其外观和触感优异。一种薄膜状制剂，其含有在水中为可溶性的可食性高分子和在水中为不溶性的药物颗粒，上述药物颗粒的平均粒径为0.1～60μm。