专利名称：芹菜籽提取物的微丸及其制备方法芹菜籽，为伞形科植物芹菜ApiumgraveolensL.的种子。芹菜又名香芹、旱芹，记载于《履巉岩本草》，它是伞形科一年生或两年生草本植物，全国和世界各地均有栽 培。芹菜籽常应用于调味品和食品中，芹菜籽茶对促进睡眠有显著的作用，其提取物对 已孕及未孕子宫有收缩作用，可用于治疗痛经。中医认为芹菜籽具有散气、消肿、利 尿、开同阻滞，降低血压等功效，主要用于治疗高血压、气滞形子宫炎、支气管炎、哮 喘，并作为一种有效的治疗膀胱炎和肾病的利尿药应用于临床。国内外文献报道芹菜籽 乙醇提取物具有明显的防治心血管疾病、抗癌、抗脑缺血、降尿酸、抗炎等药理作用。 芹菜籽治疗关节疼痛在澳洲已有百年的历史，被视为传统民间偏方。据1983年版的英 国草药典记载，芹菜籽有治疗痛风等并发症的作用。本课题组实验结果得出芹菜籽乙醇 提取物、芹菜籽乙酸乙酯萃取物及分离得到的柯伊利素、木樨草素和芹菜素具有显著的 抑制尿酸生成的作用，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。CN101007015A(中国专利申请 号200710062800.6，
本发明的目的在于提供一种可用于治疗痛风的芹菜籽乙醇提取物微丸，以及其 制备方法，以克服微丸在包衣过程中出现收率较低的问题。此外，本发明提供的微丸具 有稳定性和安全性好、副作用小、溶出率高、生物利用度高、服用剂量小、和/或服用 方便的特点。发明概述为此，本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含芹菜籽 提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。 或者，本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含芹菜籽提取物 30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、和任选的粘合剂，且各组分 的重量之和为100重量％。本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的微 丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法。发明详述本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含芹菜籽提取物 30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。或者， 本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含芹菜籽提取物30-90重 量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量 之和为100重量％。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述芹菜籽提取物是芹菜籽 乙醇提取物。在一个实施方案中，所述芹菜籽乙醇提取物是通过以下方法获得的取 芹菜干燥种子，以15-20倍重量的75%-95% (V/V)乙醇渗漉提取或以4_5倍重量的 75%-95% (V/V)乙醇加热提取3-4次，每次加热1_1.5小时；提取液经减压浓缩，得芹 菜籽乙醇提取物。在一个实施方案中，所述芹菜籽乙醇提取物是通过以下方法获得的 取芹菜干燥种子，以约8倍重量的80% (V/V)乙醇回流3次，每次1小时；减压回收乙 醇，浓缩成浸膏，真空干燥，得芹菜籽乙醇提取物。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、 淀粉、糊精、乳糖及其组合。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、 淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代 羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。本发明发现，通过上述稀释剂和崩解剂 的组合对于克服微丸在包衣过程中收率较低是非常有益的。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含芹菜籽提取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1_6重量份、和任选的粘合剂。在一个实施 方案中，所述微丸包含芹菜籽提取物30-75重量％、稀释剂25-60重量％、崩解剂1_6 重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含芹菜籽提取物 35-65重量份、稀释剂30-60重量份、崩解剂1_6重量份、和任选的粘合剂。在一个实施 方案中，所述微丸包含芹菜籽提取物35-65重量％、稀释剂30-60重量％、崩解剂1_6 重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含芹菜籽提取物 40-60重量份、稀释剂35-60重量份、崩解剂2-4重量份、和任选的粘合剂。在一个实施 方案中，所述微丸包含芹菜籽提取物40-60重量％、稀释剂35-60重量％、崩解剂2-4 重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含0-10重量份的 粘合剂，优选粘合剂为0-5重量份，优选粘合剂为0-2.5重量份，优选粘合剂为0.5-2.5 重量份。在一个实施方案中，所述微丸包含0-10重量％的粘合剂，优选粘合剂为0-5 重量％，优选粘合剂为0-2.5重量％，优选粘合剂为0.5-2.5重量％。在一个实施方案 中，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙 甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述 粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方 案中，所述粘合剂的用量是根据制软材操作而适量添加的。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素并且 所述崩解剂是交联聚维酮。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉和乳糖的组 合并且所述崩解剂是羧甲基淀粉钠。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和糊 精的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和糊 精的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉、乳糖和糊 精的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸基本上包含实施例1-5 所述配方和任选的适量粘合剂。本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的微 丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣 材、控释衣材或肠溶衣材。在一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣材。本领域技术 人员根据已有知识知晓所述缓释衣材、控释衣材或肠溶衣材的组成及其施用于本发明微 丸的用量。在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣 材、或控释衣材。在一个实施方案中，其中所述缓释衣材或控释衣材包含聚合物材料、5致孔剂和抗粘剂。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树 脂、醋酸纤维素中的一种或几种。在一个实施方案中，其中所述致孔剂为羟丙甲基纤维 素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的一种或几种。在一个实施方案 中，其中所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣 材。在一个实施方案中，其中所述肠溶衣材包含聚合物材料。在一个实施方案中，其中 所述聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素 酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法，其包括以 下步骤(1)取芹菜籽提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混勻，粉碎；(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水、乙醇或两者不 同比例的溶液作为润湿剂，对物料制软材；(3)采用挤压_滚圆成丸法或离心_流化造丸法制备微丸，干燥。在本发明第三方面的方法中，所述芹菜籽提取物、稀释剂、崩解剂、粘合剂等 如本发明第一方面所述。本发明第一方面所述微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行 任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特 征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些 文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种 术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这 些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以 本发明所表述的含义为准。在本发明中，提及“重量份”时，其既可以指重量的份数，亦可以指重量百分 数，优选是指重量的份数。如果该“重量份”是指重量百分数的含义，则该微丸中全部 组分的总和为100%。另外，对于给定配方比，各成分以重量的份数表示时，各组分的总 量可以是100重量份，亦可是不是100重量份。例如本文提及“微丸包含芹菜籽提取 物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1_6重量份”时，该微丸可以包括各组分 的比例为芹菜籽提取物30克、稀释剂60克、崩解剂1克；或者该微丸可以包括各组分的 比例为芹菜籽提取物75克、稀释剂60克、崩解剂6克；或者该微丸可以包括各组分的比 例为芹菜籽提取物约45克、稀释剂约55克、崩解剂约5克，各组分共计100克，且不含 粘合剂(以水为润湿剂)。在本发明中，术语“重量％”时，是指以重量计的百分数。在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物微丸由芹菜籽乙醇提取物 30%-90%和辅料10%-70%所组成，其中辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂，其中稀释剂 10% -60%,崩解剂 0.5%-10%、粘合剂 0-10%。在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物的制备方法如下芹菜干燥种6子10kg，以15-20倍量75% -95% (V/V)乙醇渗漉提取或以4_5倍量75% -95% (V/V) 乙醇加热提取3-4次，每次加热1-1.5小时；提取液经减压浓缩，得芹菜籽乙醇提取物。在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物可以是质量可控的浸膏、喷雾 干燥的粉末中的一种或两种混合物。在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物微丸所述的稀释剂为用微晶纤 维素、淀粉、糊精、乳糖中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取 代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。粘合剂为聚维酮、甲基纤维 素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇和海藻酸钠 中的一种或几种。在一个实施方案中，本发明微丸可以按照上述技术方案，以现有技术微丸制剂 的制备方法进行制备，也可按照下述方法进行制备(1)取芹菜籽乙醇提取物，加入辅料稀释剂和崩解剂，混勻，粉碎；(2)加入含有粘合剂的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为粘合剂；或直 接加入一定量的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂；(3)采用挤压_滚圆成丸法或离心_流化造丸法制备微丸。本发明的芹菜籽乙醇提取物微丸可以制备成缓释、控释或肠溶微丸制剂。制 备成芹菜籽乙醇提取物缓释、控释微丸，其中聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、 醋酸纤维素中的一种或几种；致孔剂为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐 温、司盘、黄原胶中的一种或几种；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或 几种。制备成芹菜籽乙醇提取物肠溶微丸，其中的肠溶衣的聚合物材料为甲基丙烯酸共 聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一 种或几种。制备成缓释、控释或肠溶微丸，其制备方法包括锅滚动包衣法、流化床包衣 法、压制包衣法、热熔包衣法。本发明发现，本发明的微丸具有令人意料不到的高成品率。根据本发明，所获得的微丸具有如下特点(1)微丸体积小，均勻地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增大， 受胃排空的影响较小，吸收均勻，可提高生物利用度和减少胃肠道刺激性；(2)提高药物的稳定性，使物质免受外界环境的影响；(3)屏蔽气味、延长挥发性物质的储存时间；(4)流动性好、不易破碎，制成胶囊时易填充；(5)便于吞咽困难的幼儿及老年患者服用；(6)制成缓释、控释或肠溶微丸，有效控制释药的速度、部位和时间，延长有效 的血药浓度、减少用药次数和总剂量；(7)制备方法是在常规微丸制备方法的基础上对制备过程中的各种提取时间、干 燥温度、辅料种类和加入量经过多次试验研究进行优化，具有配比合理、工艺简单，易 于控制，产品质量稳定的特点。
7实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制 本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然 在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所 用材料和操作方法是本领域公知的。制备例芹菜籽乙醇提取物的制备取芹菜干燥种子，以约8倍重量的80% (V/V)乙醇回流3次，每次1小时；减 压回收乙醇，浓缩成浸膏，真空干燥，得芹菜籽乙醇提取物，下文试验中所用芹菜籽乙 醇提取物，如未另外指明，是指本制备例所得的芹菜籽乙醇提取物。实施例1、微丸的制备处方配比


本发明涉及芹菜籽提取物的微丸及其制备方法。本发明的微丸包含芹菜籽提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份和任选的粘合剂。本发明还涉及包含所述微丸的包衣微丸，以及所述微丸的制备方法。本发明微丸可以结合缓释或肠溶微丸技术，制备出缓控释或肠溶微丸制剂。本发明的微丸制剂所选用主药与辅料的种类、配比剂量合理，具有良好的产率，并且具有稳定安全、溶出率高、生物利用度高、副作用小、和/或给药方便等优点。

公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月9日