专利名称：一种治疗肾病的中药提取物及制备方法土大黄在民间又名金不换，牛耳大黄，牛西西等，为寥科酸模属(Rumex)中多种能够药用植物根及根茎。主要有羊蹄、巴天酸模、尼泊尔酸模等，民间以草药使用，具有清热解毒，凉血止血，杀虫止痒等功效。土大黄资源丰富，但目前国内外对于土大黄的研究还很匮乏，尚待我们进一步去挖掘。文献对土大黄的主要药物作用归纳如下(I)止血作用土大黄具有促进血液凝固、降低血管脆性，加强毛细血管收缩性作用。本品煎剂可使小鼠血凝时间明显缩短，通过毛细血管法试验，证明它能使毛细血管收缩，通透性降低。蟾蜍全身灌流试验表明它可使血管收缩。红丝酸模中止血成份血当归甲素，其止血作用系由直接使小动脉收缩，促进生物蛋白成份的生成，并可能与促进孕激素作用有夫。网果酸模中木槲皮素和木槲皮苷尚具良好的增强毛细血管抵抗力的作用。(2)祛痰、止咳及平喘作用土大黄根水煎剂去蛋白后水煎液给小鼠灌胃均有明显的祛痰止咳作用；大黄素、大黄酸止咳作用明显；总蒽醌给豚鼠灌胃有较明显的平喘作用，资料表明提取出大黄素、大黄酚及大量酸后的残余部分也有平喘作用。(3)抗细菌作用；本品根中的大黄素、大黄酸、大黄酚在试管中对甲型链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及卡他球菌有不同程度的抑制作用。此外，文献报道大黄素体外试验还对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌有不同程度抑制作用。毛脉酸模水浸液对金黄色葡萄球菌的抑制作用仅次于土霉素，对こ型链球菌、白喉杆菌的抑制效果与土霉素相同。网果酸模叶的こ醇提取物及鲜叶汁对施米茨氏痢疾杆菌及甲型副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌均有较强抑制作用。(4)抗真菌，抗病毒作用土大黄根中的酸模素作用于红色毛发癣菌、趾间发癣菌及真菌感染的皮肤病效果良好。文献报道根酊剂在沙泊氏培养剂上对大小孢子霉菌有抑制作用，最低有效浓度为1.56-3. 12%。木槲皮苷与亚洲甲型流感病毒注入鸡胚，有预防感染作用。(5)抗肿瘤作用皱叶酸模提取物，实验发现对肿瘤有防害作用，酸性药物效力更强。(6)其它作用资料表明蒽醌衍生物具缓泻作用，维生素BI可用作健胃剤，强壮剂；本品还有一定的解疼、镇静、利尿、杀虫之功效。煎剂酒精浓缩提取对急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞型白血病和亚急型白血病患者血细胞脱氢酶具有抑制作用，分析发现其对白细胞呼吸有抑制作用。除此，本品还可以増加食欲、改善睡眠、提高机体抗病能力。目前，尚未有文献报道土大黄提取物用于在治疗肾病方面的用途
本发明要解决的技术问题是提供ー种治疗效果好、用药量少、副作用少的治疗肾病的药物。本发明所述的药物为中药土大黄的提取物。本发明所述的土大黄提取物，由土大黄药材或饮片经醇提取制成。本发明所述的醇提取方法，包括以下步骤(I)取土大黄药材，以4-8倍量60-95%こ醇提取2_3次，每次1_3小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。优选的，本发明所述醇提取方法，包括以下步骤(I)取土大黄药材，6倍量的体积百分比浓度为70%的こ醇提取3次，每次I小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。 本发明的另ー个目的在于提供ー种含有土大黄提取物的药物组合物。ー种治疗肾病的药物组合物，由活性成分和药学可接受的辅料组成，所述活性成分为本发明所述的土大黄提取物，活性成分其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99. 9%。本发明的药物制剂组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的単位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，ロ服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的每支等。所述药学可接受的辅料选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基こ酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA ニ钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉及其衍生物、糊精、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧酷、明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酷、氢化植物油、聚こ烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚こニ醇、环糊精、3 -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙或硬脂酸镁中的ー种或几种。本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、ロ服液、糖浆剂、ロ含剂、颗粒剂、冲剂、滴丸剂、丸剂、散剤、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剤、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选的，本发明的组合物为ロ服制剂或注射剂。其中，所述ロ服制剂选自胶囊剂、片剂、滴丸剤、颗粒剂、浓缩丸、ロ服液和合剂中的ー种。 其中，所述注射剂选自注射液、冻干粉针剂和水针剂中的ー种。本发明的药物组合物，其ロ服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充齐U、稀释剂、压片剂、润滑剤、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚こ烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基こ酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。本发明的药物组合物可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体ロ服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。ロ服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是ー种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剤，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟こ基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剤，例如卵磷脂、脱水山梨醇ー油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酷、丙ニ醇或こ醇；防腐剤，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在ー种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如ー种局部麻酔齐U、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载 体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基こ酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA ニ钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚こ烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性齐U、聚こニ醇、环糊精、3 -环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。土大黄提取物的制备方法，包括如下步骤(I)取土大黄药材，以4-8倍量60-95%こ醇提取2_3次，每次1_3小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。土大黄提取物的制备方法，优选包括如下步骤(I)取土大黄药材，6倍量的体积百分比浓度为70%的こ醇提取3次，每次I小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。本发明的另ー个目的在于提供所述土大黄提取物在治疗肾病中的应用，所述肾病包括慢性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、隐匿性肾炎、紫癜性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、狼疮性肾病、肾功能衰竭、IgA肾病或非IgA肾病。我们对本发明的土大黄或其提取物做了药效试验，研究结果显示，本发明的土大黄或其提取物在对肾小球肾炎的治疗方面具有很好的效果，在利尿、改善蛋白尿、改善血尿方面均表现出很好的活性，试验结果还显示，本发明的药物治疗效果显著，用药量少，见效快，副作用少，稳定性好，制备エ艺简单，成本低廉，适合大規模生产。(I)取土大黄药材，以8倍量90%こ醇提取2次，每次3小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例4、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以6倍量65%こ醇提取3次，每次2小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例5、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以5倍量70%こ醇提取3次，每次I. 5小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。 实施例6、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以7倍量75%こ醇提取2次，每次2小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例7、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以8倍量80%こ醇提取2次，每次2. 5小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例8、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以6倍量85%こ醇提取2次，每次2小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例9、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以6倍量70%こ醇提取3次，每次2小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例10、本发明的提取物(I)取土大黄药材，以8倍量75%こ醇提取3次，每次I. 5小时；(2)合并醇提取液，浓缩至无醇味的稠膏，干燥，即得。实施例11、本发明的胶囊取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量的乳糖制成胶囊。实施例12、本发明的片剂取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量的糊精制成片剂。实施例13、本发明的颗粒剂取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量的羧甲基纤维素，60°C鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。实施例14、本发明的滴丸取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量的聚こニ醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。实施例15、本发明的口腔崩解片取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入5%交联聚维酮，0. 1%的硬脂酸镁，50%的微晶纤维素，用适量こ醇溶液制成软材，制粒，60°C鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。实施例16、本发明的胶囊剂取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。实施例17、本发明的片剂取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量淀粉，羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，制粒，压片即得片剂。 实施例18、本发明的ロ服液取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量糖浆4g、溶于IOOml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135°C，4s)。无菌灌装、分装，制得ロ服液。实施例19、本发明的粉针剂取本发明实施例1-10中任意I个土大黄提取物，加入适量葡萄糖4. 5g、硫代硫酸钠0. 9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装，即得粉针剂。实施例20、本发明提取物的药效学实验动物实验实验ー土大黄提取物对正常大鼠尿量的影响实验材料I.实验动物SPF级SD大鼠70只，雄性，体重180 220g。购于北京维通利华公司。饲养条件在有空调的动物室饲养，温度为20°C 25°C，相対湿度60%，每笼5只，照明时间12小时，定时定量添加饲料，食用鼠专用饲料(北京科澳协饲料有限公司生产)，自由饮水，毎日更换垫料2.主要试剂和药品2. I试剂生理盐水天津津蓝药业有限公司，批号091109042. 2 药品I.受试药物土大黄提取物(本发明实施例I制备得到的提取物；批号081201B)2.阳性药氢氯噻嗪；天津力生制药股份有限公司；批号07110183.实验仪器代谢笼苏州市冯氏实验动物设备有限公司实验方法I.预选取180g_200g SD健康雄性大鼠，适应饲养I天，实验前禁食不禁水24小时，灌胃给予25ml/kg生理盐水后，收集2小时尿量，以排尿量达到灌胃量的40%以上者选入实验。2.分组取预选合格的大鼠按体重随机分组，分别为空白对照组，土大黄提取物高、低剂量组，以及氢氯噻嗪组(阳性对照组)，每组10只。给药剂量按照土大黄及氢氯噻嗪片的临床给药剂量換算得来，分别为各制剂高剂量组1000mg/kg，各制剂低剂量组500mg/kg，氢氯噻嗪组16mg/kg，空白组灌胃生理盐水。3.利尿实验于实验前灌胃给予50ml/kg包含受试药物的生理盐水负荷，用手压迫大鼠下腹部使其排尽余尿，正常对照组(即空白组)给予相应的生理盐水，放入代谢笼中，每笼ー只,每小时收集尿液一次,连续5小时，记录每小时尿量及总尿量。4.统计方法在原始数据整理吋，以95%置信区间定义异常数据，即将数值超过无±2s范围外的数据予以剔除。采用SPSS11. 5软件进行统计分析。计量资料以〒表示各药物组与模型组相比较，采用单因素方差分析，以评价药物的作用。P < 0. 05为差异有显著性意义。实验結果I.与空白组比较，阳性药氢氯噻嗪能显著增加大鼠尿量(P < 0. 01) ;土大黄提取物高剂量组能明显增加大鼠5小时的排尿量，且差异有统计学意义(P < 0. 05);低剂量组大鼠尿量虽与空白组比较均有所増加，但差异没有统计学意义。具体结果详见表I实验結果I.与空白组比较，阳性药氢氯噻嗪能显著增加大鼠尿量(P < 0. 01) ;土大黄提取物高剂量组也有相同趋势(P < 0. 05)，但低剂量组与空白组比较均有所增加，但差异没有统计学意义。具体结果详见表I表I 土大黄提取物对正常大鼠排尿量的影响(X 土D


本发明公开了一种治疗肾病的中药提取物及制备方法，属于中药现代化领域。一种治疗肾病的中药提取物，该土大黄提取物由土大黄药材或饮片经醇提取获得。本发明研究结果显示，土大黄提取物对肾小球肾炎的治疗，在利尿、改善蛋白尿、改善血尿方面均表现出很好的活性。