专利名称：环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物组合物的制作方法将聚合物成分用于组合物，特别是可局部给予的眼用组合物是广为人知的。聚合物成分一般地用于悬浮液组合物作为物理稳定性助剂，其有助于保持不溶成分悬浮或者可容易地再分散。聚合物也将希望的粘弹性和流变学特征赋予其为之一部分的组合物。许多聚合物已被用于可局部给予的眼用组合物。这些当中包括纤维质聚合物，比如羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，和乙基羟基乙基纤维素。还包括的是合成聚合物，比如羧基乙烯基聚合物和聚乙烯醇。另外还包括多糖比如黄原胶，瓜耳胶，和右旋糖酐。聚合物的组合也得以用于眼用组合物中。聚合物的某些组合已知可提供对于粘度的增效效果，并且在某些情况下甚至自液体相变为凝胶。例如，U. S.专利号4，136，173公开眼用组合物，其含有黄原胶和角豆胶的组合。发明概要在某些实施方式中，本发明涉及眼用组合物，其包含式(EO) ffl (BO) n的环氧乙烷环氧丁烷(EO-BO)嵌段共聚物和半乳甘露聚糖比如瓜耳胶或瓜耳胶衍生物。出乎意料地，发明人发现环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物与半乳甘露聚糖在水溶液中相互作用。包含EO-BO 共聚物的含水组合物一般表现牛顿行为，而EO-BO共聚物在较低浓度对所述组合物的粘度几乎没有贡献。然而，相对单独包含半乳甘露聚糖或EO-BO的组合物，本发明的半乳甘露聚糖和EO-BO组合物具有粘度的增效增加。本发明的半乳甘露聚糖和EO-BO组合物具有希望的粘弹性和界面特性，其使得它们适用于眼部应用，尤其适用于接触镜片消毒和再润湿。环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物在水溶液中是非常疏水的两亲物。在空气-水界面，这些非离子表面活性剂形成弹性层，在用于眼部溶液中的情况下其能够为接触镜片提供缓冲效果。另外，通过修饰溶液中EO-BO嵌段共聚物的疏水性(变化环氧丁烷单元)，能够发生所述溶液弹性的有利变化。在优选的实施方式中，本发明组合物包含式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物，其中m是具有10至1000的平均值的整数而η是具有5至1000的平均值的整数， 并且其中半乳甘露聚糖是瓜耳胶衍生物比如羟基丙基瓜耳胶、天然瓜耳胶或羟基丙基瓜耳胶半乳甘露聚糖。本发明的实施方式也包括包含环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物和半乳甘露聚糖的组合物在接触镜片消毒溶液、干眼症和人工泪液组合物中的用途。本发明还涉及用这些组合物来治疗各种眼障碍包括干眼症、青光眼、高眼压症、感染、变态反应和炎症的方法。前述的概要宽泛地描述本发明的某些实施方式的特征和技术优势。额外的特征和技术优势将描述于下文的发明详述部分。据信是本发明的特征的新特征将从发明详述部分得到更佳理解。下述附图形成说明书的一部分并且将其包括以进一步展示本发明的某些方面。通过与本文所述的中的详细描述结合，参照这些附图中的一个或多个，可以更佳地理解本发明。图1显示各种EO-BO组合物的振幅扫描。图显示EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的稳态流动曲线。图显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的应力扫描曲线。图4a4e显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的频率扫描曲线。图5a_5d显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的外延流变学曲线。图6a_6b是Ε0-Β0和Ε0-Β0/ΗΡ-瓜耳胶组合物的振幅扫描和频率扫描曲线。图7a和7b是概括实验的柱状图，所述实验检查本发明EO-BO组合物防止各种硅基水凝胶接触镜片吸收极性脂质(FITC-DHPE，图7a)和非极性脂质(NBD-胆固醇，图7b)的能力。图8是柱状图，其显示在用含有EO-BO和HP-瓜耳胶的组合物处理之后各种硅基水凝胶镜片上的非极性脂质(NBD-胆固醇)剩余量。图9a_9d展示本发明EO-BO组合物与媒介物相比的清洁效力。发明详述在某些实施方式中，本发明涉及眼用组合物，其包含环氧乙烷环氧丁烷(EO-BO) 嵌段共聚物和半乳甘露聚糖比如瓜耳胶或瓜耳胶衍生物。这些组合物的环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物具有下述通式(EO)m(BO)n (I)其中m是具有10至1000的平均值的整数而η是具有5至1000的平均值的整数。本发明嵌段共聚物是包括聚(氧乙烯)嵌段作亲水组分而聚(氧化丁烯)嵌段作疏水组分的那些。这些可以是二嵌段共聚物形式，表示为EO-BO ；三嵌段共聚物形式，表示为 Ε0-Β0-Ε0或Β0-Ε0-Β0 ；或者其它嵌段类构型。除非明确相反地指出，本文"EO-BO嵌段共聚物"的全部提及包括全部前述形式。这些共聚物还可以用赋予各重复基团的近似值或平均值来描述。例如，(EO)^1(BO)5,其中氧乙烯基团的平均值是20，而氧化丁烯基团的平均值是5。本发明组合物一般地包含EO-BO共聚物，浓度为0. 001至1. 0% w/Vo本发明的优选组合物包含EO-BO共聚物，浓度为0. 01至0. 1 % w/v。下述通式的EO-BO 二嵌段共聚物是特别优选的 (II)其中R选自氢，甲基，乙基，丙基和丁基；m是具有10至1000的平均值的整数；而 η是具有5至1000的平均值的整数。最优选的是式(II)共聚物，其中R是甲基；m具有45的平均值；而η具有9_18的平均值。用于本发明的EO-BO嵌段共聚物具有1，000至约100，000道尔顿；更优选1，000 至约15，000道尔顿的分子量。保持合适的亲水-亲油平衡(HLB)将某些特性赋予本发明的EO-BO嵌段共聚物组合物。例如，用于本发明组合物的嵌段共聚物的HLB直接涉及本发明组合物的溶解度、表面可润湿性和界面活性特性。上述式(I)嵌段共聚物的BO部分是疏水的并且主要负责本文描述的组合物的可润湿性特性。共聚物的EO部分为组合物提供亲水特性，但是更重要的是，共聚物的该部分决定共聚物的水溶解度。尽管，有可能在本发明组合物中运用增溶剂(在该情况EO与BO 片段的比率较为不关键)，优选的是运用不需要增溶剂的共聚物，因为上述化合物可以破坏或修饰HLB，其又可以不利地影响组合物的可润湿性特性，导致眼部刺激或造成其它考虑因素。因此，上述优选的式(I)共聚物是其中EO对BO片段占优势的那些。也即，上述式(I) 和式(II)中变量"m"优选大于变量"n"。EO-BO嵌段共聚物优选具有EO与BO片段的比率是约2 1至约10 1，而约3 1至约6 1的比率是最优选的。本发明EO-BO嵌段共聚物可以本领域技术人员已知的用合成方法来制备，例如描述于 Nace，V.M. ,J.Am. Oil Chem. Soc. ,Vol. 73(1) :1-9,1996 ；Yang 等人，Macromolecules， Vol. 27 :2371-2379,1994；Yang 等人，Langmuir, Vol. 11 :4703,1995 ；Yu 等人，Langmuir, Vol. 12 :3404-3412,1996 ；Chaibundit 等人，Langmuir, Vol. 16 :9645-9652,2000 ；Bedells 等人，J. Chem. Soc.，Faraday Trans.，Vol. 89 1235-1242，199 ；和 Kelarakis 等人， Macromolecules, Vol. 31 :944_946，1998，通过援引将其各自的全部内容并入本说明书。前述的Ε0-Β0嵌段共聚物还可以通过运用或调整已知方法来制备，所述方法描述于U. S.专利号2，828，345 (Spriggs)，和2，174，761 (Schuette等人)，通过援引将其各自的全部内容并入本说明书。额外的合成程序由Ketelson等人教导(U. S.专利申请序号11/9536M)，通过援弓I将其全部内容并入本说明书。一般地，上述Ε0-Β0嵌段共聚物可以用明确界定的聚乙二醇(PEG)聚合物合成受控地将氧化丁烯加成至PEG聚合物的伯羟基。例如，Ε0-Β0 二嵌段共聚物(EO)45 (BO)ltl可以
根据下述一般反应方案来制备


本发明涉及组合物，其包含环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物和半乳甘露聚糖比如瓜耳胶。该组合物特别良好地适于眼部应用比如接触镜片消毒和再润湿。本发明也预期用该组合物治疗干眼症的方法。