专利名称：一种人参环氧炔醇类化合物及其制剂和用途的制作方法天然多炔醇主要存在于茄科，桔梗科，五加科，海桐花科，木犀花科，檀香科和伞形科等植物中，另外在担子菌中也有一定的分布。研究表明人参中所含的聚乙炔醇类化合物具有显著抗炎、抗血小板凝聚、抑制细胞氧化酶、抑制白血病细胞生长，抑制血栓形成的作用，此外这些从五加科中提取出来的聚乙炔醇还具有很强的抗肿瘤活性。已有研究表明Parmxydol具有降压和防止动脉粥样硬化和抗细胞增殖的活性。 同时一些研究小组发现人参环氧炔醇还具有抗小鼠肉瘤细胞，小鼠白血病细胞，人类结肠癌细胞，人肾细胞癌细胞的细胞株增生的作用。另外人参环氧炔醇也具有一定的抗炎、抗血小板凝聚的药理作用。2007年干丽君等人发现人参环氧炔醇具有抗RASMCs迁移、增殖和基质合成的作用。2008年何晶等人发现人参环氧炔醇具有促进体外培养的SCs NGF, BDNF 表达和分泌的作用。Ahn B. I.等发现人参环氧炔醇的细胞毒性大小与该化合物中C-9和 C-IO的化学结构组成有关。虽然/ /^^^具有很好的生物活性，但对其不同光学异构体以及其合成、生物活性的研究，至今未见报道。
我们在研究过程中，意外的发现一种新的人参环氧炔醇化合物 (3^, 9^, 10^)-9, 10-环氧-1-十七碳烯_4，6-二炔_3_醇，药理学研究表明，本发明化合物具有很好的抗肿瘤作用；通过科学的研究，确定合成本发明化合物的新方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。本发明通过下述技术方案实现的。化合物(3& 0 ，105·) -9，10-环氧十七碳烯_4，6_ 二炔_3_醇，其结构式为上述化合物的合成方法包括但不限于以C ) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇为原料在有机溶剂和金属催化剂催化下与中间体(4 ，55·) -4，5-环氧-1-十二碳炔反应得到。 上述化合物的合成方法包括但不限于取氯化亚铜、溴化亚铜或氯化钯，在N2 保护下加入二氯甲烷溶液或氯仿，冷却至-20°C至20°C，依次加入乙胺或正丁胺水溶液，(4 ，55)-4，5-环氧-1-十二碳炔的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇的二氯甲烷溶液或氯仿溶液，在加入过程中，同时加入盐酸羟胺的水溶液， 反应1- 后，用二氯甲烷或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，经无水硫酸钠或硫酸镁干燥， 过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，即得。其中(4 ，55) -4，5-环氧十二碳炔的合成方法为(1)制备2-癸炔-1-醇在N2保护下的反应瓶中依次加入四氢呋喃，丙炔醇，六甲基磷酰三胺(HMPA)，将反应液冷却至-90°C至_60°C，加入正丁基锂溶液，滴加完毕后，缓慢升温至-30°C至0°C，搅拌Ih 至4h，然后加入正溴庚烷，搅拌，升至室温反应1614h，反应结束后，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得2-癸炔-1-醇；(2)制备反-2-癸烯-1-醇
取LiAlH4, THF,在-10°C至0°C下加入2-癸炔-1-醇，回流反应20_24h，TLC监测，反应完毕后加入10% HCl水溶液，乙醚萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得反-2-癸烯-1-醇；
(3)制备(2&35)-2，3-环氧-1-癸醇
在氮气保护下的反应瓶中加入活化分子筛或氢化钙，二氯甲烷，在-50°C至-20°C下加入四异丙氧基钛，L-(+)_酒石酸二异丙酯(DIPT)或L-(+)_酒石酸二乙酯(DET)，搅拌 10-60min加入叔丁基过氧化氢(TBHP)反应l_5h后加入反-2-癸烯-1-醇，_10°C至_20°C 反应48-%h，反应完毕后加入30%Na0H水溶液，室温下搅拌到分层，水层用乙醚、乙酸乙酯、或氯仿溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，用柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚乙醚体积比=2:1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，制得(2& 35·)-2，3-环氧-ι-癸醇；
(4)(4 , 5幻-4，5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔
氮气保护下向反应瓶中加入THF，在-90°C至_70°C加入3^)-2, 3-环氧-1-癸醇， 正丁基锂(BuLi)反应，l-5h后加入三氟甲磺酸酐反应l_5h，然后在-90°C至_60°C下加入炔基锂反应l_6h，反应完毕后加入水，分层，水相用乙醚，乙酸乙酯或氯仿溶剂萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=60 :1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽得到(4 ，5幻-4，5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔；
(5)制备(4 ，55)-4，5-环氧-1-十二碳炔
取(4 ，55·)-4, 5-环氧-1-三甲基硅基-1-十二碳炔，加入碳酸钾或氟化四丁基铵和甲醇或四氢呋喃，搅拌池至他，加入水，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取，有机相合并后， 用饱和氯化钠的水溶液洗涤，并用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=60 :1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得 (4 , 5幻-4，5-环氧-1-十二碳炔。其中(5)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇制备方法为(1)制备(5)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇
在N2保护下的反应瓶中依次加入无水甲苯、三甲基硅基乙炔，二乙基锌，回流Ih至2h， 冷却至室温，加入乙醚，(K) -1，1’ -联-2-萘酚，四异丙氧基钛，搅拌Ih至池，加入丙烯醛， 继续反应池至6h，加入饱和氯化铵的水溶液，并用乙醚、乙酸乙酯或氯仿萃取2-5次，有机相合并后，用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得C )_5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇；
(2)制备(S)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯
向在氮气保护下的史莱克瓶中加入二氯甲烷，(5)-5-三甲基硅-1-戊烯-4-炔-3-醇， 三乙胺，冷却至-10°C至0°C，缓慢加入3，5-二硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续搅拌l_4h。反应结束后，加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(S)-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；
(3)制备(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5二硝基苯甲酸酯
取C )_5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，N-溴代丁二酰亚胺， 硝酸银，丙酮，室温搅拌4-8h，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(S)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯；
(4)制备(5)-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇
向三口瓶中加入⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，四氢呋喃，室温下，加入氢氧化钠的水溶液，继续搅拌0. ^i_3h，反应结束后，加入水，并用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，洗脱溶剂为石油醚与乙醚体积比=5 1，收集洗脱液，浓缩，回收溶剂至尽，得(S) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
所述化合物在制备治疗癌症药物的应用。所述的化合物制备的药物制剂。其中制剂包括口服制剂。其中制剂包括注射制剂。本发明合成路线的特点是将⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇与(4 ，5幻-4，5_环氧-1-十二碳炔发生Cadiot-Chodkiewcz炔炔偶联反应合成得到目的化合物(3& 0 ，105·) -9，10-环氧-1-十七碳烯-4，6- 二炔-3-醇。其中(4 ，5^)-4, 5-环氧-1-十二碳炔可以按照本发明方法得到首先以丙炔醇为起始原料，经过亲核取代反应、立体选择性还原、Sharpless不对称环氧化、偶联及脱三甲基硅基五步反应合成中间体(4 ，55)-4，5-环氧-1-十二碳炔。其中⑶-5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇可以按照现有技术合成方法得到，也可以按照本发明方法得到以丙烯醛为原料在0 )_1，1’ -联-2-萘酚和四异丙氧基钛存在下与三甲基硅乙炔反应得到⑶-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇，⑶-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-醇用3，5- 二硝基苯甲酰氯衍生化后用重结晶的方法制得高光学纯度的C )-5-三甲基硅基-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，然后再经过溴代反应得到C ) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯，(5·) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-3，5 二硝基苯甲酸酯水解可得炔醇片段(5) -5-溴-1-戊烯-4-炔-3-醇。
上述人参环氧炔醇的优选全合成路线如下
本发明提供的(3&0 ，105·)-9, 10-环氧-1-十七碳烯-4，6-二炔-3-醇的合成方法具有如下优点所需的反应步骤少、反应条件温和、每步的收率高、立体选择性好。本发明所合成的(3&0 ，10^)-9, 10-环氧-1-十七碳烯-4，6-二炔-3-醇具有优异的抗肿瘤活性。本发明可用下述的实施例来作进一步说明，但不仅仅限于这些实施例。


本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种新的人参环氧炔醇类化合物(3S,9S,10S)-9,10-环氧-1-十七碳烯-4,6-二炔-3-醇。药理学试验表明，本发明化合物具有更好的抗肿瘤活性。本发明还公开了化合物的合成方法，该方法具有反应步骤少、反应条件温和、收率高和立体选择性好等优点。