专利名称：具有整体的流动分布系统的含药模块的制作方法某些疾病状态需要使用一种或多种不同的药剂。为了递送最优的治疗剂量，有些药物化合物需彼此以特定的关系被递送。这里，由于诸如但不限于稳定性、折衷的治疗性能和毒理学的原因，可能期望组合治疗，而不是采用单种制剂。例如，在有些情况下，用长效的胰岛素和从高血糖素原基因的转录产物衍生的类高血糖素肽-1 (GLP-I)处理糖尿病患者可能是有益的。GLP-I发现于人体中并作为肠激素由肠内的L细胞(L cell)分泌。GLP-I拥有使得它作为糖尿病的潜在疗法而成为深入考察的主题的几种生理属性。当同时递送两种或更多活性药剂或试剂时有一些潜在的问题。在制剂的长期的、 存放期限内的储存过程中，所述两种或更多活性试剂可能彼此相互作用。因此，独立地储存活性成分并且仅在即将递送时组合它们是有利的，其中所述递送例如为注射、无针注射、泵送、或吸入。然而，用于组合所述两种试剂的方法必须易于且便于使用者可靠、重复和安全地执行。另一个问题是构成组合治疗的每种活性试剂的量和/或比例可能需要根据每个使用者或他们治疗的不同阶段变化。例如一种或多种活性试剂可能需要滴定周期以逐渐地将患者引入到维持剂量(maintenance dose)。另一个例子是如果一种活性试剂需要不可调节的固定剂量而另一种根据患者的症状或身体健康状况而变化。这个问题意味着由于多种活性试剂的预混合制剂将具有由专业护理人员或患者或使用者不能使之变化的固定比例的活性成分，这些预混合制剂可能并不适合。再一个问题产生于需要多种药物化合物治疗的地方，因为很多使用者不能应付不得不使用多于一种药物递送系统或做出需要的剂量组合的必要准确计算。特别对有右手使用和计算困难的使用者而言确实是这样。因而，存在强烈的需求以提供用于在单个注射中或使用者易于执行的递送步骤中递送两种或更多药剂的装置和方法。在具体的实施例中，本发明通过提供用于两种或更多活性药物剂的单独的储存容器克服了以上提及的问题，其中药物剂仅在单次递送过程期间组合和/或递送到患者。一种药剂的剂量设定自动固定或确定第二药剂的剂量(即非使用者能够设定)。此外，在具体的实施例中，给出了用于改变一种或两种药剂的量的机会。例如，通过改变注射装置的属性(例如调拨使用者可变剂量或改变装置的“固定”剂量)，一种流体的量能够变化。通过制造多种不同的次要药物容纳包装且每一种容纳有不同体积和/ 或浓度的第二活性试剂，第二流体的量能够改变。这样，使用者或专业护理人员将选择用于特定治疗制式的最适合的次要包装或系列或不同包装系列的组合。
从以下本发明的更加详细描述中这些和其它优点将变得明显。本发明要解决的主要问题是提供一种便于给药的含药模块、药物递送系统和方法。在一个具体实施例中，本发明允许单个药物递送系统中多种药物化合物的复杂组合。特别地，可以使得使用者能够通过一个单个的剂量设定机构和单个配送接口来设定和配送多药物化合物装置。该单个剂量设定器可以控制所述装置的机构，使得当一种药剂的单次剂量被设定且通过所述单个配送接口配送时，个体的药物化合物的预定组合被递送。 这个公开的上下文中的术语“药物配送接口”可以是任何类型的出口，该出口允许两种或更多药剂从药物递送系统出来并被递送到患者。在一个优选实施例中，单个药物配送接口包括空心的针管。通过限定个体的药物化合物之间的治疗关系，本发明的递送装置可助于确保患者 /使用者从多药物化合物装置接收最优治疗组合剂量，而不会有与多个输入相关联的内在风险，其中使用者不得不在他们每次使用装置时计算和设定正确的剂量组合。所述个体的药剂的组合优选地包括至少两种不同的药物剂，其中每种药剂包括至少一种药物剂。所述药剂可以是流体，这里限定为液体或气体或粉末，其能够流动并且当作用有易于改变它的形状的力时以稳定的速率改变形状。可替代地，所述药剂的一种可以是由另一种流体药剂携带、溶解或其它方式由另一种流体药剂配送的固体。根据一个具体的方面，由于单个输入和相关联的预先限定的治疗方案可以消除使用者每次使用装置时计算他们的处方剂量的需要、并且单个输入可允许相当容易地设定和配送所述组合的化合物，所以本发明对有使用右手或计算有困难的使用者会是特别的有益 ο在一个优选的实施例中，多剂量的、使用者可选择的装置中容纳的诸如胰岛素的主导的或主要的药物化合物能够与单次使用的、使用者可替换的、容纳单次剂量的次要药剂的模块和单个配送接口一起使用。当连接到主要的装置上时，所述次要的化合物在配送主要的化合物时被启动/递送。尽管本发明具体地提到了胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、以及作为两种可能的药物组合的GLP-I或GLP-I类似物，然而能够与本发明一起使用的还有诸如止痛剂、激素、β激动剂或皮质类固醇、或任意上述提及的药物的组合的其它药物或药物组合。为了本发明的目的，术语“胰岛素”应指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或者它们的混合物，包括人胰岛素或者人胰岛素类似物或者人胰岛素衍生物。胰岛素类似物的示例包括但不限于Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys (B3)、Glu (B29)人胰岛素； Lys(B28),Pro (B29)人胰岛素；Asp (B28)人胰岛素；人胰岛素，其中位置B28中的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或者Ala代替并且其中在位置B29中，Lys被Pro代替；Ala(B26)人胰岛素；Des(B^-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des (B30)人胰岛素。胰岛素衍生物的示例是(但不限于)B^-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素棕榈酰-des (B30)人胰岛素肉豆蔻酰人胰岛素棕榈酰人胰岛素肉豆蔻酰LysB^ftOB^ 人胰岛素棕榈酰-LysB^ftOB^人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰ThrB^LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰ThrB^LysB30人胰岛素；B^-N_(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-Des (B30) 人胰岛素；B^-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-Des(B30)人胰岛素(ω -羧基十七烷酰)-Des(B30)人胰岛素和Β29-Ν_(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。如这里使用的，术语“GLP-1”应指GLP-1、GLP_1类似物或者它们的混合物，包括但不限于Exendin-4(l-39)，一种具有如下序列的肽:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Se r-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-IIe-Glu-Trp-Leu-Ly s-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 ；Exendin—3 ；Liraglutide ； 或者 AVEOO10 (H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu -Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-LyS-NH2)。β -激动剂的示例包括但不限于沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇 (Ievosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗 (procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、双甲苯喘定甲磺酸盐(bitolterol mesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗 (bambuterol)、克仓特罗(clenbuterol)、弗达特罗(indacaterol)。激素类例如是垂体激素类或者下丘脑激素类或者调节活性肽和它们的拮抗剂，比如是促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、 绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin))、生长激素(somatropine)(促生长素(Somatropin))、去氛力口压素(Desmopressin)、特禾Ij 力口压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林 (Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)0在具体的实施例中，本发明目标于有效地从含药模块排出或冲出所述次要药剂使得至少大约80%、优选地大于90%通过所述单个配送接口从含药模块排出。在有些情况下，可能是必须递送最小剂量的第一药剂到患者。在那些情形下，重要的是当使用者设定最少剂量的所述第一药剂时，所述系统的“冲刷(flush through)”性能尽可能高以排出大致全部的所述第二药剂。我们最初的研究显示通过最小化所述第二贮存器的体积，增加了理论上的“冲刷”性能。例如所述第二贮存器的体积从40微升减小到25微升，配送2单位剂量的第一药剂时第二药剂的冲刷性能将从大约50%增加到大约80%。优选地，所述次要药剂在与所述主要药剂的混合最小的情况下被排出。这能够通过设计具有封壳的含药模块达成，其中该封壳具有整体的流动分布装置或具有限定出流动分布系统的分立部件的集合。术语“流动(flow)分布器”、“流动分布装置”以及“流动分布系统”在本申请中可互换使用，并且其意指包括增加第二药剂从所述含药模块的排出量(优选增加到至少大约80%的水平)的所有流动构造。在有些情况下，所述流动分布系统可以是单个部件，然而在其它实施例中它可以是在所述含药模块中使用各种不同结构限定出的诸如肋、螺旋件、沟槽或通道之类的部件的集合。能够附接到药物递送装置的本发明的含药模块的一个实施例包括具有远端和近端的壳体，其中所述近端具有被构造用于附接到药物递送装置的连接器。所述含药模块包括容纳药剂的封壳。所述封壳可以具有顶部和底部密封件，例如导入密封件、隔膜或其它可刺穿密封件。所述容纳的药剂可以是单次剂量的药剂。此外，流动分布系统包含于所述封壳中。所述流动分布器可最小化所述药剂的流动停滞并且促进/最大化通过所述封壳并流出所述含药模块的塞流(plug flow)。所述隔膜优选地使用套圈(ferrule)或类似于常规地用于将橡胶隔膜紧固到标准的多剂量筒中的那些部件的其它隔膜固持件固定到所述封壳。在其它实施例中，所述隔膜能够通过诸如机械摩擦配合和非机械粘合等的很多可替代方式固定。所述隔膜可以由允许被空心的针刺穿且能够用于与所述封壳的主体实现适当密封的橡胶、聚合物、或其它任何材料构成。优选地，所述封壳包含玻璃指管或指管由能够容纳封壳中储存(独立地或与其它部件或外包装等组合地)的药剂的材料制成的其它类型的指管。所述流动分布器可以是导致所述药剂的径向和/或环状的和/或轴向和/或周向/旋涡流动并且显著减小或阻止回混发生和/或停滞区域形成的任何结构或结构/特征 (feature)的集合。优选地，所述流动分布器为圆柱销，所述圆柱销具有限定出一个、两个、 或更多药剂流动通道的两个或更多支撑肋或流动沟槽。优选地，所述流动分布器包括一个或更多径向导向叶片(vane)。总的来说，所述流动分布器的使用还大大地提高了在封壳和 /或含药模块的制造过程中有关封壳填充的效率。在另一个实施例中，所述流动分布器和所述指管可以被设置为单件部件，例如为单件模制部件。可替代地，例如，利用诸如成形配合、压配合或材料配合、诸如焊接、粘接等、 或它们的任意组合的设计原理，所述流动分布器和所述指管可制成单件部件。所述单件部件可以包括一个、两个或更多药剂流动通道，优选一个流动通道。优选地，所述含药模块包含封壳，该封壳为(次要的)药剂的无菌整装密封的贮存器。所述封壳还可以是能够替换的。优选地所述封壳容纳液体药剂，最优选地包括类高血糖素肽-1 (GLP-I)。在有些情况下，优选地所述封壳容纳液体药剂，所述液体药剂包括至少两种药物剂的混合物，例如高血糖素肽-1 (GLP-I)和胰岛素的混合物。另一个实施例覆盖一种含药模块，其中，第一针固定在所述模块壳体的近端。所述第一针可以固定于位于所述模块壳体近端的固位帽(retentiaon cap)中。第二针固定于所述壳体的远端中。具有顶部和底部密封件或隔膜的封壳被构造用于与所述第一针和第二针流体接合。所述封壳可以容纳单次剂量的次要药剂。所述含药模块可具有接合所述封壳的固位特征。在一个更优选的实施例中，当所述含药模块附接到药物递送装置时，所述第一和第二针分别刺穿所述顶部和底部密封件。优选地，所述含药模块清洁地密封在单独的无菌保护容器中。所述固位帽优选地构造为当所述含药模块附接到所述药物递送装置时向远端方向轴向移动。在希望对药物递送系统进行填装的有些情况下，所述含药模块中的封壳可以包括旁路，该旁路允许来自主贮存器中的药剂流动绕过(flow around)所述封壳并流出所述第二针。所述旁路可以是能够在不与所述次贮存器/药剂连通的情况下从所述主贮存器携带所述药剂到第二针的诸如通道、管、导管、沟槽、槽、或任何其它类似通路的任何构造。这样的旁路的优点是允许所述多次使用的药物递送装置被填装并且允许所述主针和次针两者被填装而不排出任何体积的次要药剂。这种情况下，所述次贮存器的密封件在填装后可被刺穿以允许注射所述主要的和次要药剂两者。可替代地，所述旁路通道可用于仅注射所述主要药剂。药物递送装置优选地包括包含至少一种药物剂的药剂的主贮存器、剂量设定器、 剂量设定按钮和递送机构。所述剂量按钮可以可操作地连接到所述主贮存器。所述剂量设定器可以可操作地连接到所述主贮存器。所述递送机构可以是任何类型，例如所述递送机构可以利用可旋转的活塞杆，优选利用具有两个不同螺纹的可旋转活塞杆。此外，公开了一种从单独的容器配送固定剂量的一种药剂和可变化剂量的主要药剂的方法，该方法包括如下的步骤首先，设定具有单个剂量设定器的药物递送装置的主贮存器中容纳的第一药剂的剂量。接着，启动剂量按钮从所述主贮存器向远端方向移动所述设定剂量的第一药剂并且同时迫使大致全部的非使用者能够设定剂量(例如单次剂量)的第二药剂从密封的封壳，通过优选地为空心注射针的单个配送接口，所述封壳具有整体的流量分布器，其中所述封壳容纳于可拆卸的/用后可丢弃的诸如之前描述的那些含药模块样的含药模块中。在递送过程完成时，大致全部的所述第二药剂和所述设定剂量的第一药剂通过所述单个配送接口被排出。我们用“大致全部”意指至少大约80%的所述第二药剂从所述封壳被排出，优选地至少大约90%的所述第二药剂从所述封壳被排出。在一种布置中，优选地至少大约80%在所述主要药剂的第一个50微升(5单位)的流中被递送。在另一个实施例中，本发明指向可操作地通过单个配送接口递送两种或更多药剂的药物递送系统。所述药物递送系统包括容纳至少一种药物剂的药剂的主贮存器。剂量按钮可操作地连接到所述药剂的主贮存器。所述单个配送接口被构造用于与所述主贮存器的流体连通。所述含药模块包含包括流动分布系统的封壳。所述流动分布系统可以具有一个、 两个或更多药剂流动通道。至少一种药物剂容纳于所述封壳中。所述剂量按钮的单次启动导致药剂从所述主贮存器以及至少一次剂量的药物剂从所述封壳通过所述单个配送接口被排出。所述药物递送装置可包括壳体，所述壳体包含可操作连接到所述主贮存器的单个剂量设定器。从所述封壳通过所述单个配送接口被排出的所述药物剂的剂量可以是非使用者能够设定的。所述封壳可以容纳仅单次剂量的至少一种药物剂。所述药物递送系统的主贮存器可以与所述封壳流体连通。这里，所述剂量按钮的启动可导致药剂从所述主贮存器流入所述次贮存器并且由此从所述封壳推出所述第二药剂。 在另一个实施例中，本发明指向一种注射装置，其中，次要药物化合物容纳在针子组件(含药模块)中，针子组件包含(永久地或可拆卸地)设计用于附接到相关联的主要的或主导的药物递送装置的封壳。所述主导的装置的启动启动了所述封壳中容纳的所述次要药物化合物和所述主导的药物递送装置的贮存器中容纳的主要药物化合物的配送。作为分离的单位或混合的单位的化合物组合借助于整体的针被递送到人体。这将提供组合药物注射系统，从使用者的角度看，该药物注射系统将以非常紧密地匹配目前可用的使用标准针的注射装置的方式实现。一个可能的递送过程将包括以下步骤 1.将含药模块附接到主要的注射装置的远端(例如容纳主要药物化合物的3毫升筒的筒保持器的螺纹中枢(hub))，使得所述含药针的近端与所述主要的药物化合物流体连ιΜ ο2.调拨/设定所述主要的注射装置使得其准备配送期望剂量的所述主要的化合物。3.将所述含药针的远端插入期望的注射部位。在有些设计中，所述含药针的插入能够触发递送所述次要的化合物。4.通过启动剂量按钮投送所述主要的化合物。这还可以导致所述次要的化合物自动配送。5.除去并丢弃所述含药针模块。本发明的所述含药模块能够设计用于与具有适合的相容接口的任何药物递送装置一起使用。然而，可以优选地如以下的方式设计所述模块通过采用专用的或编码的特征以防止不适合的含药模块附接到不匹配的注射装置，限制所述含药模块使用于一个专用的主要的药物递送装置。在有些情形下，从治疗和安全的观点看确保所述含药模块专用于一种药物递送装置(或装置的族)同时还允许标准的药物配送接口附接到所述装置是有益的。当所述模块附接时，这将允许使用者递送组合的治疗，但是在有些情形下，还将允许通过标准的药物配送接口独立地递送所述主要的化合物，所述情形诸如但不限于以防止双倍投送次要的化合物的潜在风险的方式进行所述主要化合物的剂量分切或补充。本发明的具体实施例的特别的益处是所述含药模块使得当需要时定制 (tailor)剂量制式(dose regime)成为可能，特别是对于特定药物必需滴定周期的情况下。所述含药模块能够以具有明显区别的特征的很多滴定级别被供应，所述特征例如为但不限于特征的美观设计或图形或编号等，使得能够指导患者以便于滴定的特定顺序使用所述供应的含药模块。可替代地，开方的内科医生可以为患者提供很多“级别一”的滴定含药模块，并然后当这些结束时，内科医生则可以为下个级别开方。这个滴定程序的关键的优点是主要的装置从头至尾保留不变。在本发明的一个优选的实施例中，所述主要的药物递送装置使用不止一次，因而为多次使用的。这样的装置可以具有或不具有主要的药物化合物的可替换的贮存器，然而本发明同样地适用于两种情境。还可能的是具有用于不同状况的一套不同的含药模块，能够作为一次性的额外的药品被开给已经使用标准药物递送装置的患者。如果患者试图重复使用之前使用的含药模块时，本发明包括能够警告患者这种情形的特征。这样的警告使用者的手段包括以下的一些或全部1. 一旦所述模块已经使用且除去，物理上防止含药模块再次附接到所述主要的药物递送装置。2.物理上防止使用过的药物配送接口插入患者(例如单次使用的护针器类型的布置)。3. 一旦药物配送接口已经使用/插入，物理上/液压上防止随后的液体流动穿过药物配送接口。4.物理上锁住所述药物递送装置的剂量设定器和/或剂量按钮。5.可视的警报(例如改变颜色和/或一旦插入和/或发生流体流动所述模块上指示窗口中的警报文字/指示)6.触觉反馈(以下使用的模块中枢的外部表面上触觉特征的出现或缺失)这个实施例的另一个特征可以是借助一个注射针并且在一个注射步骤中两种药剂都被递送。相比两次单独的注射给送减少了使用者步骤，这为使用者供给了方便的益处。 这个方便的益处还可导致提高与所开治疗方案的一致性，特别对发现注射不适或具有计算或使用右手困难的使用者来说。本发明还覆盖递送储存在单独的包装中的两种药剂的方法，单独的包装例如为标准的多次剂量的玻璃筒和单次剂量的封壳。所述药剂可以两者都是液体，或可替代地药剂的一种或多种可以是粉末、悬浮液或浆液。在一个实施例中所述含药模块能够被填充有粉末状的药剂，当该粉末状的药剂通过含药模块被注射时，所述粉末状的药剂或者被溶解或者被夹带在主要药剂中。通过阅读以下的详细描述和参照适合的附图，本发明的这些以及不同方面的其它优点对本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。权利要求的内容限定了本发明的范围。本发明不限于具体的实施例和包括不同实施例的元件的任意组合。而且，本发明包括权利要求的任意组合和权利要求公开的特征的任意组合。

参照附图这里描述了示例性实施例，其中图1示出了能够与含药模块一起使用的一种可能的药物递送装置；图2示出了具有次要药剂的整装式(self-contained)贮存器的本发明的含药模块的一个实施例，其中贮存器具有两个可刺穿膜片；图3示出了具有次要药剂的整装式贮存器的本发明的含药模块的一个实施例，其中贮存器具有附接到递送器的两个可刺穿膜片；图4示出了具有次要药剂的整装式贮存器的本发明的含药模块的一个实施例，其中贮存器具有两个可刺穿膜片和装填旁路；图5示出了具有环形流动分布器的本发明的含药模块中的整装式贮存器的分解的实施例；图6示出了本发明的含药模块中整装式贮存器中包含的环形流动分布器的一个实施例的近距离示图；图7示出了本发明的含药模块中整装式贮存器中包含的环形流动分布器的一个实施例使用的药剂流动路径；图8示出了本发明的含药模块中整装式贮存器中包含的具有径向导向叶片的环形流动分布器的另一个实施例的近距离示图；图9示出了使用图8示出的环形流动分布器的理论药剂流动路径；图10示出了本发明的环形流动分布器的若干其它可能的实施例的近距离示图。



本发明公开了用于注射系统以共同递送至少两种药剂(1，2)的含药模块(4)，其中，容纳主要药剂(1)的主要的递送装置(7)接收容纳单次剂量的次要药剂(2)的含药模块(4)，次要药剂(2)容纳于具有整体的流动分布器/流动分布系统(23)的封壳(31)中，并且其中，两种药剂(1，2)都通过单个空心针(3)被递送。