专利名称：一种供注射用去甲斑蝥酸钠药物组合物及其制备方法随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生 了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类 生命和生活质量的主要疾病之一。目前在全世界乃至中国，癌症已成为导致人类死亡的 第二大原因。寻找有效的抗癌药物与方法、彻底攻克癌症，已成为世界医学界重要的研 究课题。肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界 卫生组织报告全世界现有肿瘤患者约7600万，每年新增700万，因癌症死亡的达600 万，占总死亡人数的12%;在我国，肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位，死亡率为 8.58/10万，占死亡总人数的21.58%。流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中 国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国 的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生 部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。近年来我国每年新增 肿瘤患者160-170万人，总数估计在450万人左右。目前临床上治疗肿瘤的药物有多种，传统的烷化剂类如盐酸氮芥、苯丁酸氮 芥、环磷酰胺、噻替哌等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞 瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗 效。但这些传统烷化剂的缺点是对实体瘤的疗效差，不良反应严重且易产生耐药性。 临床上应用较多的还有新型钼类化合物，如奈达钼和奥沙利钼，其中奈达钼主要用于头 颈部肿瘤、小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌和子宫颈癌，但 其血液学毒性高。另外，喜树碱类化合物，如1994年在日本上市的伊立替康和1996年 在美国上市的托泊替康，临床上主要对卵巢癌、小细胞癌和非小细胞肺癌、宫颈癌、直 肠癌、前列腺癌等疗效较好，但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺点。因此，研 制新型天然抗肿瘤药物将是一个新的热点。去甲斑蝥素是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，它同时具有显著的升白效应、 保护肝细胞、调节免疫功能等作用，使其日益受到重视。主要用于治疗肝癌、食管癌、 胃及贲门癌、肺癌等及白细胞低下症，肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，亦可作为 癌症术前用药或用于联合化疗中。中国专利CN101229135公开了一种注射用去甲斑蝥酸钠冻干粉及其制备方法 将去甲斑蝥素和甘露醇加入到配好的氢氧化钠水溶液中，调节pH，加入活性炭脱色，过 滤除碳，再经0.22μιη滤膜精滤，分装，将分装的药液迅速降温至-60 -55°C，速度为15 25°C/分钟，保温冷冻3小时，抽真空至5 15Pa，然后以3 3.5°C /小时的速度缓慢 均勻升温至-5 5°C，再保温2 5小时，再勻速升温至20 30°C，升温时间3 6小时，然后 保温干燥5小时，检测、压全盖、包装入库。本发明制备的去甲斑蝥酸钠注射液，克服了常规制剂经高温灭菌后，主料明显 降解的技术缺陷。为了解决上述技术缺陷，又能保证注射液灭菌后样品的质量及产品的 稳定性，我们进行了大量的技术方案的设计和技术方案的实施，最终成功优化出一套新 的技术方案，解决了上述技术缺陷。
本发明的目的是提供一种去甲斑蝥酸钠注射液，包括有效治疗量的去甲斑蝥酸 钠，以及盐酸半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚和丙二醇类表面活性剂，其中去甲斑蝥酸钠 和盐酸半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚的重量比为1:2: 0.2。本发明的另一个目的是提供一种去甲斑蝥酸钠注射液药物组合物的方法。本发明提供的一种去甲斑蝥酸钠注射液，其特征在于各组分为成分重量去甲斑蝥酸钠IOmg 盐酸半胱氨酸 20mg 叔丁基对羟基茴香醚 2mg 丙二醇 25mg 注射用水加至 5ml本发明提供的一种去甲斑蝥酸钠注射液的制备方法，其特征在于包括以下配制步骤
1)将70%的注射用水加热至90°C，加入处方量的去甲斑蝥酸钠搅拌至完全溶解， 降温至50°C，加入处方量的盐酸半胱氨酸，搅拌至溶解完全，备用；
2)将叔丁基对羟基茴香醚加入处方量的丙二醇加热至溶解，备用；
3)将2)与1)混合搅拌混勻，备用；
4)向3)中加入0.1%药用炭，搅拌均勻后放置30分钟。5) 过滤，用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-10.0。6)精滤至可见异物合格后，灌封。7) 灭菌，即得。本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。本发明的优势在于采用特殊辅料，常规制备工艺，避免了因为药物不耐高温， 而使用其他特殊工艺制备特殊剂型带来不必要的成本增加。

去甲斑蝥酸钠注射液处方成分重量
去甲斑蝥酸钠IOmg
盐酸半胱氨酸20mg 叔丁基对羟基茴香醚2mg
丙二醇25mg
注射用水加至5ml
去甲斑蝥酸钠注射液制备工艺
1)将70%的注射用水加热至90°C，加入处方量的去甲斑蝥酸钠搅拌至完全溶解， 降温至50°C，加入处方量的盐酸半胱氨酸，搅拌至溶解完全，备用；
2)将叔丁基对羟基茴香醚加入处方量的丙二醇加热至溶解，备用；
3)将2)与1)混合搅拌混勻，备用；
4)向3)中加入0.1%药用炭，搅拌均勻后放置30分钟。5)过滤，用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-10.0。6)精滤至可见异物合格后，灌封。7) 灭菌，即得。实施例2 (对比实施例) 去甲斑蝥酸钠注射液处方
成分重量
去甲斑蝥酸钠IOmg
注射用水加至5ml
去甲斑蝥酸钠注射液制备工艺
1) 将70%的注射用水加热至90°C，加入处方量的去甲斑蝥酸钠搅拌至完全溶解，
2)向1)中加入0.1%药用炭，搅拌均勻后放置30分钟。3)过滤，用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节pH值至8.0-10.0。4)精滤至可见异物合格后，灌封。5)灭菌，即得。对比试验例1 加速试验结果


本发明涉及一种去甲斑蝥酸钠注射液，包括有效治疗量的去甲斑蝥酸钠、盐酸半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚和丙二醇类表面活性剂。该组合物采用特殊工艺，选用作为盐酸半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚作为组合抗氧化剂，大大提高了产品的稳定性。本发明还公开了制备该药物组合物的制备方法。