专利名称：抗病毒组合物的制作方法慢性乙型肝炎的发病机制十分复杂，病毒的持续复制和免疫功能的紊乱是发 病的重要因素。对慢性乙型肝炎的治疗采取综合措施，包括抗病毒、免疫调节、 抗感染及改善肝功能和抗肝纤维化等。其中抗病毒治疗是关键，目前干扰素a和 拉米夫定仍然是慢性乙型肝炎抗病毒治疗是首选药物，拉米夫定可一致HBVDNA 复制，但易出现YMDD变异，治疗时间长，易出现耐药，停药后易出现反跳。而 且，合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染者50%以上对拉米夫定耐药。替诺福韦是为 一类新型核苷(酸)类似物，具有抗mV逆转录酶活性，临床研究其对合并HIV/HBV 感染及拉米夫定耐药者具有良好的抗病毒作用。现有研究表明，替诺福韦和拉米夫定的联合治疗显示出比拉米夫定的单一治 疗更强的持续性抗HBV的活性，在合并感染的病人中有很高的应答率，并为进一 步研究联合治疗HIV-HBV合并感染提供了从分的根据。
本发明的目的在于提供一种由(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)及 其药学上可接受的衍生物，和另一种活性成分，(2R,顺)-4-氨基-l-(2-羟甲基 -1,3-股她101許5-基)-嘧啶-2-酮(拉米夫定)或其药学上可接受的衍生物组成的抗病毒药物组合物。替诺福韦(PMPA)、拉米夫定的衍生物可以是指其药学上可接受的盐、酉旨。 替诺福韦、拉米夫定的要学上可接受的盐包括那些源于药学上可接受的无机 和有机酸盐。适当的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来 酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，虽然其盐不是要学上可接受的盐，但可用作中间体用于制备本发明化合物及其药学上 可接受的酸加成盐。优选的拉米夫定的酯为拉米夫定的一、二和三磷酸酯，优选的替诺福韦的盐 为富马酸盐。
本发明另一方面提供其中替诺福韦、拉米夫定以协同比率存在的苯发明组合物。
替诺福韦、拉米夫定或其药学上可接受的衍生物的协同作用比率韦，如
10:1-1:1 (重量比)，优选为5:1-2:1 (重量比)。
在单位剂量上，本发明组合物中，替诺福韦的剂量为50-1000mg，拉米夫定 10-500mg，优选地，替诺福韦100-500mg，拉米夫定50-200mg，更优选为替诺福 韦300mg，拉米夫定100每个。
具体的给药量，对于不同年龄、不同体格及性别差异会有不同，这时的具体 给予量由医务工作者根据实际病情情况确定。
本发明中，在用替诺福韦、拉米夫定组合物治疗病毒性肝炎时，替诺福韦、 拉米夫定可以是以组合在一个单位剂量中进行给药，如将两者混和制成单位剂量 片剂形式、胶囊形式，也可以是各自存在于彼此分离的制剂中，如单独制成替诺 福韦片剂、拉米夫定片剂，于先后顺序给予两者，按此方式顺序给药，第二种活性组分的延迟给药不应降低该活性成分组合之间的协同治疗作用。还应理解为， 无论同时或顺序给药，替诺福韦、拉米夫定或其药学上可接受的衍生物都可以以 单独或任何组合物形式给药，优选为替诺福韦、拉米夫定同时给药或以单独药剂 形式顺序给药，最优选为同时给药。
本发明中，组合物可以通过口服、直肠、局部(包括经皮、颊内和舌下)、阴 道或非直肠(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)方式给药。这些给药形式中， 一般 为单剂量形式，可通过只要领域熟知的制备方法制备， 一般地，这些制剂可以通 过将活性组分与液体载体或分散均匀的固体载体或者两者均匀和紧密地混和制 备。
适于口服的本发明组合物可以是各自含有预定量活性组分的独立单位形式， 如胶囊、片剂、粉末、颗粒剂形式，水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或者是
水包油液体乳剂或油包水液体乳剂形式，该活性组分还可以是大丸剂、干糖剂或 糊剂。
片剂可通过任选与一或多种辅助成分压制或模压制备。压制片可通过在适当 的机器中将自由流动形式的活性组分(如粉末或颗粒)，任选与粘合剂(如聚乙烯 比咯垸酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如 淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、缓控释骨架基质(如 乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠)、表面活性剂或分散剂压制制备。模 压片可通过在适当的机器中将湿润的粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物模 压制备。可任选将片剂包衣或划痕，并制成缓释或控释活性组分的制剂，其可采 用如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所要求的释放模式。可任选将片剂制成 肠溶衣以控制在肠内释放或制成胃溶衣以控制在胃内释放。
本发明中，优选制成缓释给药制剂，如缓释片或缓释胶囊。本发明的另一目的在于提供一种制备本发明抗病毒组合物的制备方法。 制成缓释制剂时，本发明的组成成分为抗病毒活性成分替诺福韦、拉米夫 定和辅料羟丙基甲基纤维素、乳糖、聚维酮、硬脂酸镁。 具体制备本发明缓释制剂工艺为
(1) 将聚维酮用70%的乙醇分散溶解成5%聚维酮乙醇液，备用；
(2) 将处方量的活性成分粉碎，过200目筛，分别将羟丙基甲基纤维素、乳糖 粉碎、硬脂酸镁粉碎，过100目筛，备用；
(3) 将粉碎好的活性组分、羟甲基丙基纤维素和乳糖混和均匀，加入步骤(l)制 备的粘合剂，制软材，制粒，干燥，再以30目的筛整粒，制成小于0.5mm 的控释颗粒；
(4) 将硬脂酸镁加入到控释颗粒中，混匀，压片，即得控释片剂。 具体实施例
实施例1 缓释片剂
mg/片
替诺福韦 300
拉米夫定 100
乳糖 50
羟丙基甲基纤维素 60
聚乙烯比咯烷酮 8
硬脂酸镁 2
制备工艺分别将替诺福韦、拉米夫定粉碎，过200目筛，混匀，备用；分
别将乳糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁粉碎，过100目筛，备用；将聚乙烯比咯垸酮用70%的乙醇溶解，配成5%的聚乙烯比咯垸酮乙醇液；将粉碎好的活性成 分、乳糖、羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入5%的聚乙烯比咯垸酮制备软才、制 颗粒，干燥，30目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
缓释片在6-8小时期间内释放，12小时后释放完全。
实施例2
缓释片剂
mg/片
替诺福韦 150
拉米夫定 100
乳糖 55
乙基纤维素 35
聚乙烯比咯烷酮 8
硬脂酸镁 2
制备工艺同实施例1
缓释片在6-8小时期间内释放，12小时后释放完全。 实施例3
普通片剂
mg/片
替诺福韦 150
拉米夫定 75
乳糖 70
微晶纤维素 45
硬脂酸镁 2实施例4 普通片剂
mg/片
替诺福韦 100
拉米夫定 100 预胶化淀粉 60 微晶纤维素 40 硬脂酸镁 2
实施例5
缓释胶囊剂
mg/片
替诺福韦 250 拉米夫定 50 乳糖 50 海藻酸钠 60 聚乙烯比咯垸酮 8
制备工艺分别将替诺福韦、拉米夫定粉碎，过200目筛，混匀，备用；分 别将乳糖、海藻酸钠、硬脂酸镁粉碎，过100目筛，备用；将聚乙烯比咯垸酮用 70%的乙醇溶解，配成5%的聚乙烯比咯烷酮乙醇液；将粉碎好的活性成分、乳糖、 海藻酸钠混合均匀，加入5%的聚乙烯比咯烷酮制备软才、制颗粒，干燥，30目筛 整粒，将整好的颗粒装入空心硬胶囊囊壳中，即得缓释胶囊。


本发明设计一种抗病毒药物组合物，该组合物包含(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)及其药学上可接受的衍生物，和另一种活性成分，(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-oxathiolan-5-基)-嘧啶-2-酮或其药学上可接受的衍生物，以及由这两种活性成分制成的缓释片剂。