专利名称：一种治疗肺癌的药物组合物及其制备方法在祖国医药学中，内服治法和ロ服用药具有悠久的历史，在长期的医疗实践中，医药学家根据内治的需要，创制了各种不同剂型的内服药物来治疗各种类型的肿瘤。中医抗癌实践已积累了两千年的丰富经验。民间致癌传说以及单验方治愈各类癌瘤的个案报告使中医药家喻户晓。中医药治疗肿瘤早期以术后防止复发、转移、提高生存质量、延长生存期为主；中晚期则多与化疗药合用，以期达到减毒增效的目的。近20年来，原发性肺癌的发病率和死亡率不断上升，在多数发达国家占男性恶性肿瘤的首位，成为目前癌症患者死亡的主要原因之一。据世界卫生组织(WTO)报告，1997年全世界死于癌症者共623. 5万，其中肺癌占19%，包括发达国家66万，发展中国家55万。 我国城市患肺癌者居常见肿瘤的首位，在农村占第三位。由于肺癌具有起病隐匿，早期常因无明显症状而漏诊，并易转移，易复发，预后差等特点，是ー种严重威胁人类健康的疾病。如何防治癌症，延长患者的生命，提高生存质量，是当今人们普遍关注的问题，多年来，虽然外科手术、反射性疗法、化学与生物疗法都取得了较大的进展，开发了一些有效的抗癌药物和化疗方案，使肺癌的疗效有所提高，但因其副作用较大，易造成并发症，且对非小細胞肺癌不甚敏感，因此，仍不能有效地阻滞癌細胞的増殖和转移。近年来，国内在临床应用中医药治疗肺癌方面，取得了延长患者生存期，缓解临床症状的效果，因而，从中药等天然植物中寻找新的抗癌药物已成为科学研究的热点。大量研究报道表明，中医药在肺癌的防治特别是中、晩期肺癌的治疗过程中占有重要地位，并取得了一定成效。苗义红报告了 89例肺癌中医辨证分型治疗的結果，病例均为小細胞肺癌，III、IV期约占70%，治疗后总有效率达88%，一般功能状态提高加稳定者占89. 9%。唐义秀等将161例非小細胞肺癌辨证分为肺脾气虚、肺阴虚、气阴两虚及痰湿瘀阻等四型，分別用六君子汤、沙參麦冬汤并配合蒲公英、半枝莲等治疗，其病灶进展率为 9. 3%，中位生存期11个月，同时化疗对照组则分别为20. 4%和6个月。
本发明的目的在于提供一种治疗肺癌的药物组合物。本发明的另ー目的在于提供一种治疗肺癌的药物组合物的制备方法。本发明的另一目的在于提供一种治疗肺癌的药物组合物的新用途。本发明是通过如下技术方案实现的本发明的原料药组成为麦冬100-200重量份汉防己100-200重量份山慈菇100-200重量份黄柏80-160重量份紫河车60-120重量份绞股蓝皂甙0. 5-1重量份半夏60-120重量份。本发明的原料药组成为麦冬150重量份山慈菇150重量份紫河车90重量份绞股蓝皂甙0. 75重量份半夏90重量份。本发明的原料药组成为麦冬120重量份山慈菇120重量份紫河车70重量份绞股蓝皂甙0. 6重量份半夏70重量份。本发明的原料药组成为麦冬180重量份山慈菇180量份紫河车110重量份绞股蓝皂甙0.9重量份半夏110重量份。所述半夏优选为制半夏。本发明药物組合物的制备方法为将西洋參、麦冬和紫河车三味加水煎煮1-3次， 毎次30分钟至1. 5小吋，合并煎液，浓缩至热测相对密度为1. 3的稠膏状，备用；药渣与黄柏、山慈菇、汉防己、制半夏和绞股蓝皂甙四味，加水煎煮1-3次。毎次30分钟至1. 5小吋， 合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1. 15，加95%乙醇，调至含醇量为70%，静置过夜， 过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至热测相对密度为1.3的稠膏状；将上述两种稠膏合并、混勻、干燥、粉碎，制成颗粒，再干燥，加蟾酥和常规辅料制成临床接受的片剂、胶囊剂、 颗粒剂、丸剂或散剤。本发明药物組合物的制备方法为将西洋參、麦冬和紫河车三味加水煎煮2次，第 1次1. 5小吋，第2次1小吋，合并2次煎液，浓缩至热测相对密度为1. 3的稠膏状，备用；药渣与其余黄柏、山慈菇、汉防己、制半夏、绞股蓝皂甙四味，加水煎煮2次。第1次1. 5小吋， 第2次1小吋，合并2次煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1. 15，加95%乙醇，调节含醇量为70%，静置过夜，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至热测相对密度为1. 3的稠膏状；将上述两种稠膏合并、混勻、干燥、粉碎，制成颗粒，再干燥，加蟾酥和常规辅料，混合均勻，压制成片，即得。本发明药物組合物的制备方法为将西洋參、绞股蓝皂苷、紫河车、蟾蜍粉碎、混勻，再将麦冬、汉防己、山慈菇、黄柏和半夏按常规ェ艺水提，减压浓縮，干燥，与上述药粉混勻，加入常规辅料制备成临床接受的片剂、胶囊、颗粒剂或丸剤。5西洋參50-100重量份蟾酥0. 15-0. 3重量份汉防己150重量份黄柏120重量份西洋參75重量份蟾酥0. 225重量份汉防己180重量份黄柏150重量份西洋參90重量份蟾酥0. 25重量份
汉防己120量份黄柏90重量份西洋參60重量份蟾酥0. 2重量
本发明药物組合物的制备方法为将麦冬、西洋參、黄柏按照常规方法以40% 80%乙醇提取，回收乙醇，减压浓縮，得浓缩液；将汉防己、山慈菇按常规方法水提、减压浓縮，得浓缩液；将紫河车、蟾酥、绞股蓝皂苷粉碎，混勻，得细粉；将上述两种浓缩液混合，干燥，与细粉混勻，加入常规辅料，制备成临床接受的片剂、胶囊、颗粒剂或丸剤。本发明药物組合物按照常规エ艺加入常规辅料制成临床接受的剂型，包括片剂、 胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、蜜炼膏剂、ロ服液或冻干粉针剂。本发明药物組合物按照常规エ艺加入常规辅料制成临床接受的剂型，包括软胶囊剂、蜜丸、滴丸、缓释制剂、速释制剂、控释制剂或注射剂。本发明药物組合物以中医理论为指导，根据原发性肺癌病因病机而辨证选药，针对性强，高效、低毒、剂量少，服用方便，是较为理想的抗癌中成药，有较好的应用前景，它既有益气养阴、扶正固本的作用，又有清肺解毒、祛痰散结等祛邪消瘤功效，ー药多能、兼顾全面，能达到抑制肿瘤生长、保护机体正气、防止复发、转移、提高生存质量、延长寿命的效果， 尤其适应于当前临床常见而以多趋晚期的非小細胞肺癌。本发明药物組合物清金得生片临床主要用于治疗气虚痰瘀型中、晩期原发性肺癌，据临床80余例非小細胞肺癌病人的疗效观察，服药后患者咳嗽、痰血、气急、胸痛等症状改善率达75. 3%，生活质量改善率(KPS评分> 10分者)达80.8%，多项免疫指标如NK、 IL-2、⑶3+等均较治疗前显著提高。虽然瘤体抑制率仅为9%，但其平均生存期可达9个月，明显高于化疗组的5个月。本发明复方中药制剂中西洋參为君药，入肺胃经，益气养阴、清肺生津；以半夏、山慈菇等祛痰散结、助解瘤毒共为臣药，主辅共凑益气养阴、化痰散结之功效。下面实验用于进ー步说明本发明，但不限于本发明。实验例1本发明药物組合物急性毒性实验本发明药物組合物清金得生片具有以下药理作用能抑制小鼠S180、Lewis肺癌、 肝癌，以及人肺癌細胞株(LAC)的生长，能提高荷瘤小鼠免疫功能，减轻化疗引起的白細胞減少，起到增效减毒作用。1.受试药物(1)本发明药物組合物清金得生片(按照实施例1方法制备)，主治原发性肺癌和转移性肺癌。(2)替加氟片(FT-207)，济南制药厂产品，批号970911。(3)贞芪扶正冲剂(简称贞芪)，甘肃定西制药厂产品，批号940501。(4)灭菌生理盐水，广州中医药大学附属第一医院生产。2.实验动物NIH系小鼠，雌雄各半，体重18_22g ；由广州中医药大学实验动物中心提供。3.实验方法及结果(1)本发明药物組合物清金得生片LD50实验选用NIH小鼠30只，实验前禁食12 小时以上，每只鼠均一次大剂量给予本发明药物組合物清金得生片混浊液最大体积极性 0. 8ml ；实验后连续观察7天，注意小鼠7天内是否出现精神，活动，饮食异常情况及死亡情况，对于死亡的小鼠立即进行解剖观察心、肝、肺、肾等。记录病变情况。重复一次实验，结果显示小鼠给药后活动良好，饮食正常，给药当天无出现动物死亡；连续观察7天，小鼠毛色，活动，饮食均正常，无死亡发生。给药后的第8天处死动物，解剖肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等均无异常发现。由于给药体积及浓度不能再増大，在此剂量下不能测出其LD50，故进行最大耐受量实验。重复一次实验，结果相同，无发现一例小鼠死亡。(2)本发明药物組合物清金得生片的最大耐受量实验小鼠当天给药6次后无一例死亡，连续观察7天见小鼠毛色光滑，活动良好，饮食正常，无死亡发生。给药后的8天处死动物，解剖心、肝、脾、肺、肾等均无异常发现。重复ー 次实验，结果相同，未发现小鼠死亡。由此提示小鼠给予清金得生片的总量为37. 5g/kg，即该中药对于小鼠的最大耐受量不少于37. 5g/kg，按体表面积折算相当于70kg的成人临床拟用剂量2. 4g/日的121倍。结论受试中药本发明药物组合物清金得生片属安全无毒。实验例2本发明药物组合物慢性毒性试验健康SD大鼠140只，雌雄各半，体重180_250g，由广州中医药大学实验动物中心提供，体重平均97. 0士8. 6g，随机分为4組，每组35只，设本明药物组合物清金得生片(按照实施例1的方法制备)高、中、低剂量组、以及空白对照组，即高剂量组9. 35g/kg体重、中剂量组4. 95g/kg体重、低剂量组2. 2g/kg体重，分別在连续灌胃给药45d、90d及停药15d后，各组随机抽取大鼠10只，雌雄各半，取血測定各项指标。结果表明，各组动物均无出现异常死亡或体重明显下降。给药45d吋，本发明药物組合物清金得生片能够降低大鼠的HGB，其中本发明药物組合物清金得生片中剂量组的HGB含量与同期空白对照组相比具有显著差异(P < 0. 05)，但均在大鼠的HGB含量正常值范围内；给药90d吋，本发明药物組合物清金得生片中剂量组大鼠的PLT数目与同期空白对照组相比具有显著性差异(P <0. 05)，但仍在大鼠的PLT数目正常范围内；停药后大鼠的各项血液指标与同期空白对照组相比较无显著性差异(P>0.(^)；说明给药期间，本发明药物组物合清金得生片对大鼠的血液指标HGB及PLT有一定的影响，但程度较轻，未构成毒性反应。经大鼠血液生化指标检查可见，大鼠给药90d吋，本发明药物組合物清金得生片能够降低大鼠ALT及AST的含量，与同期空白对照组相比具有显著性差异(P < 0. 05,P > 0. 01)，提示本发明药物組合物清金得生片可能具有一定的保护肝細胞的作用。对大鼠的各时期内脏的检查也未见明显异常，均属大鼠的各项指标正常值范围内；除个别组的动物因分组造成的个体差异外，经灌胃给予本发明药物組合物清金得生片的低、中、高剂量组大鼠的各项指标与空白对照组相比， 均无显著性差异(P > 0. 05)。在实验过程中，受试药物对动物的摄食、饮水均无明显的影响。由组织学病理检查结果表明，经灌胃连续给予本发明药物组合物清金得生片45d、90d 及停药15d后，给药的各剂量组重要器官均未见明显病变。说明高剂量为安全剂量，按体表面积计算相当于人每天临床用药量的43倍。结论受试中药本发明药物组合物清金得生片高剂量为安全剂量，能降低大鼠 ALT及AST的含量，本发明药物組合物清金得生片具有一定的保护肝細胞的作用。 实验例3本发明药物组合物体内抑瘤试验1、对小鼠移植瘤Lewis肺癌的抑制作用取C57系小鼠，体重18_22g，由第一军医大学实验动物中心提供，于右前腋皮下接种Lewis肺癌细胞悬浮液0. 2ml (约1 2X IO6瘤細胞)，次日随机分为5組，本发明药物組合物清金得生片高、中、低剂量组(按照实施例1方法制备)、FT-207组、生理盐水組，分组和剂量见表1。灌胃给药，每天1次。连续10d，停药后次日处死小鼠，剥瘤称重，计算抑瘤率并进行显著性检验，结果见表1。表1对小鼠移植瘤Lewis肺癌的抑制作用U士 S)
组别
本发明高剂量组本发明中剂量组本发明低剂量组 FT-207 组
生理盐水组
剂量 /(g. kg-1)
9 6. 4 4. 5 0. 2
验重、
(N=16)__
抑瘤率
/%
Sん
(N=12)
抑瘤率
/%
1.77±0. 77*
2.01±0. 65* 2. 03±0. 65*
0. 53 +
2. 99±0. 77
40. 8 32. 8 32. 1 82. 3
1. 78±0. 73*
1.98±0. 81*
2.10±1. 02* 0. 57士
—0. 28** — 3. 23±0. 74
44. 9 38. 7 34. 9 82.4
--I
验重^O
1. 74±0. 82* 1. 77±0. 64*
1.94±0. 77* 1. 12±0. 63**
2.87±0. 60
(N=IO)
抑瘤
率 /%
39.4 38. 3 32.4 61. 0
ノ与生理盐水组比较，*P< 0. 01，**P < 0. 001。结论本发明药物組合物清金得生片能抑制小鼠Lewis肺癌的生长，抑瘤率为 32. 1% -44. 9%，并随剂量的增加而增强。2、对小鼠移植瘤(H22、S180)的抑制作用取NIH系小鼠，NIH系小鼠，雌雄各半，体重18_22g ；由广州中医药大学实验动物中心提供，于右前腋皮下分別常规接种H22、S180细胞悬液0. aiil (约1 2 X IO6瘤細胞)， 次日随机分为5組，本发明药物組合物清金得生片高、中、低剂量组(按照实施例1方法制备)、FT-207组、生理盐水组，分组和剂量见表2。灌胃给药，每天1次，连续10d，停药后次日处死小鼠，剥瘤称重，计算抑瘤率并进行显著性检验，结果见表2。表2对小鼠移植瘤H22、S180的抑制作用(χ 士 s)
H22 实验(N=16)S18。实验(N=12)
组别剂量瘤重抑瘤率瘤重抑瘤率/g. kg/g/%/g/%本发明高剂量组90. 96 + 0. 2 6氺氺氺51.761. 07±0. 36***57.54本发明中剂量组6.41.07±0. 42**46.231.27±0. 45**49.60本发明低剂量组4. 51. 20±0. 58**39.701. 64±0. 75*34.92FT-207组0. 20. 57士 0. 15氺氺氺71.360. 55±0. 26***78.17生理盐水组1. 99±0. 802. 52±0. 93与生理盐水组比较，*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0· 001。结论本发明药物組合物清金得生片能抑制小鼠肝癌(H22)的生长，抑瘤率为 39% -51. 76%，并呈量效关系。3、延长荷瘤小鼠的存活时间试验取NIH小鼠，雌雄各半，体重18_22g ；由广州中医药大学实验动物中心提供，予腹腔常规接种EAC腹水0. 2ml (约1 X IO6 2 X IO6瘤細胞)，次日随机分为5組，本发明药物组合物清金得生片高、中、低剂量组(按照实施例1方法制备)、FT-207组、生理盐水组，停药后次日称体重，观察并记录小鼠死亡时间，比较组间差异，计算生命延长率[生命延长率％=(治疗组平均生存d数/对照组平均生存d数-1)X100% ]，并进行显著性检验。结果见表3。 表3对荷瘤(EAC)小鼠存活时间的影响U士s)


本发明公开一种治疗肺癌的药物组合物及其制备方法，该组合物是由西洋参、麦冬、紫河车、黄柏、山慈菇、汉防己、半夏、绞股蓝皂甙和蟾蜍组成。本发明药物组合物可以按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的剂型。本发明药物组合物针对性强，高效、低毒、剂量少，服用方便，是较为理想的抗癌中成药。它既有益气养阴、扶正固本的作用，又有清肺解毒、祛痰散结等祛邪消瘤功效，一药多能、兼顾全面，能达到抑制肿瘤生长、保护机体正气、防止复发和转移、提高生存质量、延长寿命的效果，尤其适应于当前临床常见而以多趋晚期的非小细胞肺癌和转移性肺癌。