专利名称：用于多囊卵巢综合征的药物组合物的制作方法多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome, PC0S)由 Stein 禾口 Leventhal 于 1935年提出，是指具有月经紊乱、闭经、无排卵、多毛、肥胖、不孕合并双侧卵巢增大呈多囊性改变等表现的一类病症。此病症是妇女常见的内分泌疾病且大多引起生殖障碍，其发病率占育龄妇女的5%-10%。近几年的研究已广泛认识到PCOS的妇女存在不同程度的胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗伴发高胰岛素血症引起许多临床症状，如雄激素水平过高、生殖紊乱、代谢紊乱、痤疮和多毛等。由于存在胰岛素抵抗患PCOS的妇女动脉硬化和心血管疾病发病的危险因素增加。目前认为PCOS患者的胰岛素抵抗(IR)主要发生在胰岛素作用的经典靶器官——骨骼肌、脂肪和肝脏等，而生殖异常主要发生在卵巢组织。早在上世纪30年代就提出了 Stein-Leventhal综合征的遗传学研究，诊断的依据集中在多囊卵巢的特征上，1962年Goldzicher和Green等人提出了临床表现是多态性的， 治疗效果也是多态的。70年代随着放射免疫技术的开展，产生了实验室诊断标准诊断强调黄体生成素/卵泡刺激素(LH/FSH) > 3，以后改为彡2. 5。2003年鹿特丹会议美国生殖医学会和欧洲人类生殖医学会提出PCOS的诊断标准，具备下列3项中2项即可成立(1)排卵少或不排卵；(2)临床或生化高雄激素表现；(3)超声显像卵巢体积> 10ml，或可见> 12 个直径2-9mm的卵泡。有关多囊卵巢综合征的认识已有近百年的历史，其诊断标准随时代变迁而变化，至今的分子遗传学研究已公认PCOS是个多基因的疾病。2006年俞谨教授结合多年的中西医临床实践，围绕PCOS雄激素过高的核心，提出了诊断要点(1)雄激素过高: 有临床或生化指标(T或IogIVE2)，可按临床表现表现决定该测定的相应生化指标；(2)无排卵月经、月经稀少、闭经或功血初潮后，可有规则月经来潮，但无痛经或经期不适，基础体温单项；或月经稀少、闭经，少数患者有功血现象；不育；⑶超声显像见多囊卵巢卵巢体积> 6ml，一个平面可见直径2-10mm的卵泡> 10个，同时排除先天性肾上腺皮质增生症和卵巢或肾上腺肿瘤等疾病。PCOS常见的西医疗法主要使用避孕药或促排卵药物，如克罗米芬、HMG, &iRH、果纳芬、妈富隆和达英等。这些药物不仅不能对所有PCOS实现有效治疗，还存在低妊娠率和高流产率等缺陷。外科穿刺技术也被应用于PCOS的治疗，这些疗法可能对卵巢造成损伤， 或导致盆腔粘连以及对胎儿有潜在的危害。中医也从其特有认识和用药角度对PCOS进行了治疗，如名称为“滋水益肾汤”的方剂，其药物组成为葛根30克，鲜石斛12克，天花粉10克，鸡内金15克，白芥子10克， 川牛膝15克，五味子5克，当归10克，炒白芍10克，郁金10克，川断15克和虎杖15克。 俞瑾等人在借鉴了中医理论，通过实践得到了“俞氏温补丸”，在治疗PCOS中促排卵率为82. 7%，妊娠率50%。进一步研究证实，“俞氏温补丸”有降低PCOS患者雄激素，从而提高了卵泡刺激素的分泌，导致排卵的作用。
本发明的目的在于提供一种用于多囊卵巢综合征的药物组合物，包括中药组合物和化学药物，以改善患者口干、心烦、白带减少、肥胖、痤疮、发油、无排卵等临床症状，并有降低PCOS患者的雄激素及雄激素受体水平，提高性激素结合蛋白(Sex Hormone-Binding Globulin, SHBG)水平，降低游离睾酮水平的作用，从而进一步提高体内雌激素水平，改善卵泡的生长发育，提高患者的排卵率和妊娠率。多囊卵巢综合征均伴有雄激素增高的症状。本发明所称的“高雄激素”或“高雄性激素”，指PCOS患者体内的雄性激素水平较正常个体为高，其主要是由CYP17酶表达异常引起，根据临床表现可以进一步细分为四种类型I a型病人有痤疮、乳头旁有长毛；血睾酮(T)升高或血logT/氏彡0. 97，其他雄激素水平均在正常范围，瘦素和胰岛素水平大多数在正常范围。I b型腰臀比(WHR)彡0.8，下腹或大腿外侧有皮纹，乳头较小、乳头旁无粗毛，痤疮不多，阴蒂可略增大，T、皮质醇、17羟孕酮和雄烯二酮等水平升高，瘦素和糖耐量及胰岛素释放试验水平轻度升高。II a型向心性肥胖明显，WHR彡0.8，在腋下区、颈背部、腰围及外阴部可见黑色素沉着现象，常有高血压或糖尿病家族史；T升高或logT/氏^ 0. 97，E2水平低下，空腹胰岛素及释放试验水平升高，血瘦素水平可升高，雄烯二酮和17羟孕酮水平不高1113型具有上述I b型和II a型的临床表现，T、17羟孕酮、雄烯二酮和皮质醇升高，胰岛素释放水平和瘦素明显升高。本发明所称的“患者”指患有疾病的人、野生动物和家畜(Livestock)。野生动物为自然状态下未经人工驯化的动物。家畜是为了提供食物来源而人工饲养的动物，如猴、 猿、狗、鼠、仓鼠、猪、兔、马、奶牛、水牛、公牛、绵羊和山羊等。给予诊断的“患者”优先选择哺乳动物，尤其是人。本发明所称的“化学药物”指具有治疗活性的化合物分子，或含有此类化合物分子的组合物。化学药物中应含有对患者施以治疗剂量的化合物分子。本发明所称的“胰岛素增敏剂”，指能提高患者体内对胰岛素敏感度，促进胰岛素充分利用的物质，如二甲双胍类、磺脲类、胰岛素及其类似物、经修饰的胰岛素及其类似物、胰高血糖素类多肽(Glucogan-Like Peptide 1，GLP_1)及其类似物、经修饰的GLP-1及其类似物、Exendin-4及其类似物以及经修饰的Exendin-4及其类似物。本发明所称的“类似物”指与天然的蛋白或多肽序列具有70%以上同源性的蛋白或多肽。本发明所称的“修饰”是指在通过化学、生物或基因工程等方法在蛋白或多肽序列上结合其它物质，以改变蛋白或多肽的属性(如稳定性、免疫原性和体内半衰期等)。这些物质如但不仅限于直链或支链烷基(如软脂酸基或硬脂酸基)、聚合物(如聚乙二醇) 和白蛋白等物质。知母为百合科(Liliaceae)植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bunge)的牛艮茎，性寒，味苦、甘，归肺、胃和肾经，具有滋阴降火和润燥滑肠的功效，中医临床多用于消渴证。其主要含有的化学成分有黄酮类、淫羊藿苷、淫羊藿甙、淫羊藿素，以及叶麻酸、油酸、棕榈酸等挥发油，还含有固醇、苯、鞣酸、维生素E和黄酮等物质。其生药来源取自小蘖科植物淫羊藿的全草或叶，入药用其茎叶，药材优先选择以青色的新鲜叶。贝母，性微寒，味苦、甘，归肺和心二经。其鳞茎供药用，有止咳化痰、清热散结之功效。可分为川贝母、浙贝母(象贝母)和土贝母三大类，不同贝母功效也存在差异。川贝母微寒、味甘，止咳化痰效果较强，且有润肺的功效，痰多痰少均可使用，特别适用于肺燥或秋燥所致的咳嗽。患者表现为咳嗽，伴有痰少、难咯，或痰中带血、口鼻干燥、咽干口渴等不适。如果患者表现为咳嗽胸痛、恶寒发热、咳吐腥臭脓痰、大便干燥、舌红口干等症状时，则应选择浙贝母，因为浙贝母泻火的功效要强于川贝母。而且擅长清火散结，是治疗肺脓疡的良药。对于以咳嗽、咳痰不利、痰黄黏稠、口干口渴、舌苔红为主要表现的风热咳嗽患者，既可选择川贝母，又可选择浙贝母。因川贝母药性和缓，气味不浓，更适合于年老体弱者服用。 而对于素体热盛的小儿及青年人来说，最好选择浙贝母。土贝母，性寒、味苦，具有较强的抗炎、抗病毒及抗肿瘤的作用，常与其他清热解毒药物配伍使用，治疗乳腺疾患、结核和皮肤肿烂等疾病。本发明所称的贝母为川贝母和浙贝母。龟板，性微寒，味咸、甘，归肝、肾和心经。中医处方中也称龟板、龟版、生龟板、炒龟板、炙龟板、醋龟板、龟板胶和酥龟板等，为龟科动物(chinemys reevesii)的腹甲及背甲， 具有滋阴潜阳、益肾强骨和养血补心等功效，用量通常为9-M重量份。中医用此主治肾阴不足、骨蒸劳热、吐血、衄血、久咳、遗精、崩漏、带下、腰痛、骨痿、阴虚风动、久痢、久疟、痔疮和小儿囟门不合等症。常规制作方法如将其处死，或用沸水烫死，剥取壳甲，除去残肉，晒干，以沙砂炒后醋淬用。首乌，分为生首乌和制首乌，直接切片入药为生首乌，用黑豆煮汁拌蒸后晒干入药为制首乌。生首乌，性平，味甘、苦，归心、肝和大肠经；制首乌，性微温，味甘、涩，归肝和肾经。生首乌具有解毒、消痈和润肠通便的功效，常用于治疗瘰疬疮痈、风疹瘙痒和肠燥便秘等症；制首乌具有补肝肾、益精血、乌须发和强筋骨的功效，用于治疗血虚萎黄、眩晕耳鸣、 须发早白、腰膝酸软、肢体麻木、崩漏带下和久疟体虚等症。当归，性温，味甘、辛，归肝、心和脾经，又名秦归、云归、西当归和岷当归等，是伞形科植物当归(Angelica sinensis (Oliv.)Diels)的干燥根。中医认为，当归具有补血活血、 调经止痛和润肠通便的功效，常用于治疗血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、肠燥便秘、风湿痹痛、跌扑损伤、中风不省人事、口吐白沫、产后风瘫和痈疽疮疡等症，用量通常为6-12重量份。酒当归具有活血通经，可用于经闭痛经，风湿痹痛和跌扑损伤。麦冬，性微寒，味甘、微苦，归心、肺、胃经，中医处方也称麦门冬、麦冬、杭麦冬、浙麦冬、寸冬、寸麦冬、炙麦冬、朱麦冬、朱寸冬、辰麦冬、辰寸冬、鲜麦冬和朱砂拌麦门冬等，为百合科植物麦冬(Ophiopogon japonicus(Lf)Ker-Gawl)的干燥块根。麦冬具有养阴润肺、 清心除烦和益胃生津的功效，常用于治疗肺燥干咳、吐血、咯血、肺痿、肺痈、虚劳烦热、消渴、热病津伤、咽干口燥和便秘等症，用量为2-4重量份。为了提高疗效，在PCOS患者使用中药进行治疗的同时还配合一种或几种以化合物分子为活性成分的化学药物，这些化合物如但不仅限于，地塞米松、螺内酯、炔雌醇、戊酸雌二醇、结合雌激素及其药学上可接受的盐。地塞米松，化学名称16 α-甲基-11 β，17 α，21-三羟基_9 α -氟孕甾_1，4_ 二烯-3，20-二酮，作用于肾上腺和卵巢起到降低雄激素水平的作用。每晚0. 25-0. 75mg，从月经周期第一天起，共服10-14天。螺内酯，化学名称17 β -羟基-3-氧-7 α -(乙酰硫基)_17 α -孕甾_4_烯_21_羧酸γ-内酯，作用于肾上腺起到降低雄激素水平的作用，改善多毛症状。用量通常为2-3次 /天，每次20mg，可连续服用3个月。炔雌醇不仅具有补充雌激素并提高卵巢功能的作用，还能提高性激素结合蛋白。 用量通常为0. 0125mg-0. 05mg/天，从月经周期第六天起，共服20天。结合雌激素是另一种具有补充雌激素和提高卵巢功能作用的药物，也能提高性激素结合蛋白。用量通常为每天0. 625mg-2. 5mg，从月经周期第六天起，共服20天。戊酸雌二醇是另一种具有补充雌激素和提高卵巢功能作用的药物，也能提高性激素结合蛋白。用量通常为Img-^ig/天，从月经周期第5天起，共服21天。本发明提供的一种用于多囊卵巢综合征的药物组合物，由以化合物分子为活性成分的化学药物和中药组合物组成。中药组合物包括，君药重量份9-21的知母和重量份9-M的贝母；臣药重量份为9-21的龟板、 重量份为12-24的制首乌、重量份为9-21的当归和重量份为9-M的麦冬；佐药重量份为 0. 3-15的海马。此外，皂角刺性温入肺和大肠经，活血化痰，通血脉；石菖蒲性苦温入心和肝经，化痰除壅，提神通窍。本发明中药组合物再加入皂角刺和石菖蒲进一步提高组合物的治疗效果。本发明提供的另一种用于高雄激素型多囊卵巢综合征的药物组合物，由以化合物分子为活性成分的化学药物和中药组合物组成。中药组合物包括，君药重量份9-21的知母和重量份9-M的贝母；臣药重量份为9-21的龟板、 重量份为12-24的制首乌、重量份为9-21的当归和重量份为9-M的麦冬；佐药重量份为 0. 3-15的海马、重量份为9-21的皂角刺和重量份为9-21的石菖蒲。PCOS患者通常还伴随有诸如乏力易疲劳、肥胖、有痰、口腔溃疡、失眠、乳胀、汗多、胃不适、合并盆腔炎、子宫内膜异位症和舌暗有瘀等临床表现，因此需要结合实际病情增加一味或多味药材。乏力易疲劳，大都以气虚为主，需要再使用健脾益气的中药材如但不仅限于，党参、黄芪、太子参和山药，用量为9-30重量份。肥胖，多由肾阴虚，虚火内生，炼液成痰，泛溢肌肤而致，常需再配伍使用燥湿化痰的中药材如但不仅限于，制半夏、陈皮、枳实、茯苓、泽泻和荷叶，用量为6-M重量份。咽中有痰，多由痰阻气机，肺气不利而致，常需再配伍化痰理气的中药材如但不仅限于，昆布、海藻、制半夏、陈皮、瓜蒌皮和薤白，用量为6-21重量份。口腔溃疡，多由病久损阴，虚火上炎所致，常需再配伍滋阴清火的中药材如但不仅限于，知母和黄柏，用量为6-M重量份。失眠，多由阴阳失调，心肾不交所致，常需再配伍安神的中药材如但不仅限于，枣仁、柏子仁、磁石、石决明、合欢皮和夜交藤，用量为6-30重量份。乳胀，多由肝失疏泄，乳络不通所致，常需再配伍疏肝理气通络的中药材如但不仅限于，青皮、柴胡、丹皮和王不留行，用量为6-M重量份。合并盆腔炎者，多有湿热下注之证，常需再配伍清热解毒的中药材如但不仅限于，蒲黄、蒲公英、莪术、败酱草、地丁草、山豆根、金银花、连翘、鸭跖草、贯众、蚤休、土茯苓和重楼，用量为6-30重量份。合并子宫内膜异位症者，多有瘀血内停之证，常需再配伍活血化瘀消癥的中药材如但不仅限于，水蛭、莪术、乳香、没药、地必虫、蒲黄、桃仁、三棱、蜈蚣和地龙，用量为 2-24重量份。汗多，多由气虚，不能固摄或阴虚，内热蒸腾津液外泄所致，常需再配伍固涩敛汗的中药材如但不仅限于，牡蛎、浮小麦和麻黄根，用量为9-30重量份。胃不适，多由胃气不和所致，常需再配伍理气和胃的中药材如但不仅限于，吴茱萸、广木香和砂仁，用量为3-15重量份。舌暗有瘀，多由气滞血瘀所致，常需再配伍活血化瘀的中药材如但不仅限于，桃仁，用量为6-21重量份。随着病情的发展，PCOS患者还伴有胰岛素拮抗，对胰岛素敏感度下降，继而导致高胰岛素血症，并可出现血糖持续并显著增高。为此，对于这类伴有胰岛素拮抗的患者，在本发明药物组合物中还配合使用胰岛素增敏剂。本发明提供的用于多囊卵巢综合征的药物组合物，其中的中药组合物通过水煎法制成汤药，或按中医传统方法制成膏剂。化学药物或蛋白/多肽生物药物可以与本发明中药组合物共同经口(Oral)服用， 或通过皮下注身寸(Subcutaneous injection)、静脉注身寸(Intravenous injection)、透皮 (Transdermal)、口腔(Buccal)和鼻腔(Nasal)等方式单独给药。化学药物或蛋白/多肽生物药物的给药的时间和给药方式不得限制本发明的药物组合物。本发明技术方案实现的有益效果本发明提供的用于多囊卵巢综合征的药物组合物，包括知母、贝母、龟板、首乌、麦冬和海马等药材，各味药材互相配合滋肾清热、化痰祛瘀。对PCOS患者给予本发明中药组合物制成的汤药或膏剂，服用一段时间后，患者的雄激素水平显著降低，卵泡的生长发育得到改善，提高了患者的排卵率和妊娠率。本发明药物组合物可滋肾清热、化痰祛瘀以调经， 用于临床表现以口干、心烦、内热、大便秘结、带下少、舌暗红、少苔和脉细数等为主肾阴虚痰瘀互结型多囊卵巢综合征病人。取知母15g、贝母12、制首乌Mg、麦冬12g、龟板12g、海马0.6g、当归9g、皂角刺 15g和石菖蒲15g，用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，然后采用先煎和后下的传统煎制工艺，常压煎煮20分钟滤出药液。实施例2膏剂的制备取知母150g、贝母120、制首乌260g、麦冬120g、龟板120g、海马6g、当归90g、皂角刺150g和石菖蒲150g，用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，然后采用先煎和后下的传统煎制工艺，常压煎煮后滤出药液并减压浓缩药液，药液浓缩过程中，加入冰糖、饴糖和黄酒等所需的糖类和必要的辅料，搅拌收膏。实施例3临床观察肾阴虚痰瘀互结型病人的纳入按如下标准A)西医诊断标准1)月经来潮2年以上仍为无排卵性月经(BBT单相)、月经稀少或闭经；幻血雄激素升高子宫出血第3天，血睾酮(T)升高或睾酮/雌二醇对数比值 (Log(T/E2)) >0.97;可合并17 α-羟孕酮(17 α-0ΗΡ)和雄烯二酮增高；3) B超检查发现卵巢体积增大(彡6ml)，皮质内一个平面上直径2 9mm的卵泡数> 10个。B)中医辨证分型标准除月经后期量少或闭经、不孕外，伴见口干、心烦、内热、带下少、便秘等，舌暗红，苔少，脉细数。对按上述标准纳入的病人采用本发明中药组合物汤剂并结合化合物药物进行施治，并进行治疗前后病人的各项实验室指标进行检测，并就临床症状进行观察(见表1)，采取治疗前后对照方式判断诊治效果。观察发现在2 3个月治疗后，病人月经情况明显改善的的同时，全身症状(如 肥胖、口干、心烦、白带减少和头发油腻等)、情绪、精力也明显好转，大部分色素沉着病人明显消退(见表2)。受治患者的排卵率达100%，妊娠率为63. 2% (见表1)。实验室检查发现治疗后患者的血雄激素如17 α羟孕酮、血睾酮(T)、Log(T/E2)、 雄烯二酮、游离睾酮、皮质醇(F)及胰岛素释放水平明显下降；性激素结合蛋白水平均明显上升(见表3)。表
一种用于多囊卵巢综合征的药物组合物，包括中药组合物和化学药物组成，其中中药组合物包括知母、贝母、龟板、首乌、麦冬和海马等药材，化学药物包括地塞米松、螺内酯、炔雌醇、戊酸雌二醇、结合雌激素和药学上可接受的盐之一种或几种化合物分子。本发明药物组合物能降低PCOS患者的雄激素及雄激素受体水平，提高性激素结合蛋白水平，降低游离睾酮水平，进一步提高体内雌激素水平，改善卵泡的生长发育，提高患者的排卵率和妊娠率。