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专利名称
结晶方法和生物利用度制作方法
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发明者
单宁, 戴维·威纳, 米兰达·切尼, 雷蒙德·K·霍克, 马泽恩·汉纳
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公开日
2012年7月11日
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申请日期
2010年7月30日
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优先权日
2009年7月31日
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申请人
塔尔制药有限公司
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文档编号
A61K9/22GK102573809SQ201080043099
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关键字
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权利要求
1.一种分子络合物，其包含双膦酸或其盐和至少一种助形成物，其中所述分子络合物中的所述双膦酸或其盐的生物利用度大于没有所述助形成物的所述双膦酸或其盐的生物利用度2.如权利要求1所述的分子络合物，其中所述双膦酸选自由唑来膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸和伊班膦酸组成的组3.如权利要求1所述的分子络合物，其中至少一种助形成物是氨基酸4.如权利要求1所述的分子络合物，其中所述双膦酸是唑来膦酸且至少一种助形成物是氨基酸5.如权利要求1-4中任一项所述的分子络合物，其中至少一种助形成物是赖氨酸6.一种组合物，其包含如权利要求1-4中任一项所述的分子络合物和额外量的至少一种助形成物7.如权利要求6所述的组合物，其中所述额外的助形成物以高达所述分子络合物质量的IOOx的量存在8.—种药物组合物，其包含如权利要求7所述的组合物和药学上可接受的赋形剂9.一种药物组合物，其包含如权利要求6所述的组合物和药学上可接受的赋形剂10.一种如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型11.一种如权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型12.—种如权利要求1-4所述的分子络合物，其中所述分子络合物是晶体13.一种用于增强双膦酸或其盐的生物利用度或渗透性的方法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效的根据权利要求1-4中任一项所述的分子络合物的形式的双膦酸14.一种用于增强双膦酸或其盐的生物利用度或渗透性的方法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求5所述的组合物的形式的双膦酸15.一种用于增强双膦酸或其盐的生物利用度或渗透性的方法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求6所述的组合物的形式的双膦酸16.一种用于治疗和/或预防与骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病相关的疾病状态的方法或辅助或新辅助癌症疗法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求5所述的组合物的形式的双膦酸或其盐17.一种用于治疗和/或预防与骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病相关的疾病状态的方法或辅助或新辅助癌症疗法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求6所述的组合物的形式的双膦酸或其盐18.—种唑来膦酸的晶形，其包含唑来膦酸、水和选自L-赖氨酸；DL-赖氨酸；烟酰胺； 腺嘌呤；和唑来膦酸盐的化合物19.一种根据权利要求18所述的唑来膦酸的晶形，其中所述晶形是由在约8. 1,13. 3,21. 5,24. 6和25. 6士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、唑来膦酸钠和水络合物；由在约11. 0、14. 6、15. 4、19.9和四.4士0.2度的2 θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸铵盐和水络合物；由在约12. 2、13. 0,14. 1,17. 1和19. 3士0. 2度的2 θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的唑来膦酸二氨水络合物；由在约9. 0,14. 4、18. 1,26. 0和29. 6士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、L-赖氨酸和水络合物；由在约9. 6、10. 7、14. 3,21. 4,23. 5士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、L-赖氨酸和水络合物；由在约8. 3、11. 8、12. 3、15. 8和20. 8士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、DL-赖氨酸和水络合物；由在约9. 1,14. 7、18. 0,21. 2和26. 0士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、DL-赖氨酸和水络合物；由在约9. 7、10. 8、14. 4、18. 9,21. 4士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、DL-赖氨酸和水络合物；由在约8. 8,9. 7、17. 6,23. 1和26. 5士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、唑来膦酸根、DL-赖氨酸、乙醇和水络合物；由在约13. 6、15. 9、19. 7、27. 9和四.5士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、腺嘌呤和水络合物；或由在约13. 1、15. 2、21. 0、23. 9和沈.5士0. 2度的2 θ处具有强峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸、烟酰胺和水络合物20.一种唑来膦酸的晶形，其包含唑来膦酸和甘氨酸21.—种唑来膦酸的分子络合物，其包含唑来膦酸和甘氨酸22.一种根据权利要求20所述的唑来膦酸的晶形，其中所述晶形是由在约10. 2、17. 8、 19. 9,22. 9和28. 1 士0. 2度的2 θ处具有峰的X射线粉末衍射图表征的结晶的唑来膦酸和甘氨酸络合物23.一种唑来膦酸的分子络合物，其包含唑来膦酸、水和选自L-赖氨酸；DL-赖氨酸； 烟酰胺；腺嘌呤；和唑来膦酸盐的化合物或包含唑来膦酸和甘氨酸24.一种根据权利要求23所述的唑来膦酸的分子络合物，其选自由下述组成的组 唑来膦酸、唑来膦酸钠和水络合物，唑来膦酸铵盐和水络合物，唑来膦酸二氨水络合物，唑来膦酸、L-赖氨酸和水络合物，唑来膦酸、DL-赖氨酸和水络合物，唑来膦酸、唑来膦酸根、DL-赖氨酸、乙醇和水络合物，唑来膦酸、腺嘌呤和水络合物，唑来膦酸、烟酰胺和水络合物，或唑来膦酸、甘氨酸络合物25.一种分子络合物，其包含唑来膦酸和赖氨酸26.一种晶形，其包含唑来膦酸和赖氨酸27.一种药物组合物，其包含如权利要求18-26中任一项所述的络合物和药学上可接受的赋形剂28.一种根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述组合物是口服的固体剂型29. 一种用于治疗和/或预防与骨质疏松症、高钙血症、癌症诱导的骨转移、佩吉特氏病相关的疾病状态的方法或辅助或新辅助癌症疗法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求27所述的药物组合物30. 一种用于治疗和/或预防与骨质疏松症、肿瘤诱导的高钙血症(THI)、癌症诱导的骨转移或佩吉特氏病相关的疾病状态的方法，其包括下述步骤对需要其的患者施用治疗有效量的如权利要求18-26中任一项所述的络合物
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技术领域
本公开内容涉及通过产生渗透性差的且略微溶于水的药物化合物的新晶形来改善这种药物的水溶解度和渗透性新形式包括但不限于共晶体、盐、水合物、溶剂合物、盐的溶剂合物及其混合物公开了制备方法和适合于药物递送系统的包括一种或多种这些新形式的药物组合物
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背景技术
专利名称：结晶方法和生物利用度的制作方法许多生物药剂分类系统(BCS)的III类或IV类药物存在缺少胃肠(GI)道膜渗透性的不足，这导致差的口服生物利用度。已经实施许多不同的策略来改善渗透性且随后改善这种药物的口服生物利用度。例如，美国专利申请20060068010描述了一种用于通过粒化药物与一种或多种氨基酸、至少一种晶粒间亲水性聚合物以及额外的中间体释放赋形剂的固体物理混合物来改善药物渗透性且随后增大它们的生物利用度的配制方法。另一篇申请WO 200602009A1公开了增大渗透性差的药物(诸如双膦酸盐)的口服利用度；作为那些药物中的一种的利塞膦酸盐与诸如乙二胺四乙酸(EDTA)的螯合剂和其他赋形剂混合以制备口服剂型。又一篇申请WO 20070932^A1描述了一种用于通过产生药物连同修饰氨基酸 (用苯基或环己基使氨基酰化或磺化)以及其他赋形剂的物理混合物来改善伊班膦酸盐的生物利用度的方法。另一篇申请WO 2003007961A1报道了胃滞留系统以改善渗透性差的药物(阿伦膦酸盐)的生物利用度，阿伦膦酸盐与维生素D—起通过口服形式配制并在维生素D立即释放后1小时释放。W02006080780公开了改善阿伦膦酸盐(一种渗透性差的双膦酸盐)的渗透性和生物利用度的又一种方法通过以高达10 1的壳聚糖与药物的重量比将阿伦膦酸盐与生物相容的阳离子聚合物(即水溶性壳聚糖)混合，同时可将所得到的混合物配制成固体或液体口服剂型。美国专利申请2007/014319A1中讨论了改善药物材料的渗透性的另一种方法，其中通过双膦酸(如，唑来膦酸)连同非活性成分(中链脂肪酸的酯或亲脂性聚乙二醇酯)的粉末混合物来配制口服剂型。美国申请2007/0238707A1中讨论了类似的方法，其中中等长度的脂肪酸或其衍生物(6-20个碳原子的脂肪酸链)与被肠溶包衣的胶囊中的渗透性差的药物(如，唑来膦酸)物理混合。下面的化学结构描绘了唑来膦酸，也称为(1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基-乙基)膦酸适合用于人的药物递送系统中的药物组合物的新形式(1-羟基-2-咪唑-1-基-1-膦酰基-乙基)膦酸的制备、体外和体内表征。
