专利名称：一种普兰林肽口含片及其制备方法普兰林肽(Pramlintide)是治疗糖尿病和肥胖症的多肽药。目前由美国加州圣地 亚哥Amy 1 in制药公司开发了针剂剂型，已被美国FDA批准上市，治疗一型和二型糖尿病，并 同时有明显的治疗肥胖症的疗效。普兰林肽(Pramlintide)是37个氨基酸多肽，其氨基酸 序列如下Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2此针剂剂型与胰岛素同用，或独用，以控制一型和二型糖尿病患者的血糖水平，它 的主要作用机制是(1)延缓了胃排空(例如食物从胃中释放到小肠的速率)，却没有改变 所有营养物的吸收；(2)抑制胰高血糖素的分泌，从而抑制了从肝脏而来的内源性血糖的 产生；(3)胰淀素还能通过胃中枢调节来控制对食物的摄取。此药需要患者终身服用，每天2 3次，目前临床上使用的普兰林肽均是注射针 剂，患者长期使用很不方便，而且价格昂贵。而口服剂型在技术上有以下障碍胃蛋白酶易 降解普兰林肽；肠道蛋白酶在碱性条件下也要降解普兰林肽；普兰林肽有肠道吸收障碍。中国发明专利申请号200810010894. 7公开了一种普兰林肽的新型口服胶囊制剂 的制备技术，虽然解决了口服剂型的上述障碍，但是存在着制备过程比较复杂，成本较高的 问题。
本发明的目的是提供一种通过口腔含化吸收的包含普兰林肽的药物制剂，它能很 好的保持普兰林肽的活性成分并通过口腔黏膜的吸收来达到治疗I型、II型糖尿病和肥胖 症的作用，不仅有其针剂剂型类似的治疗作用，还具有使用方便、易被患者接受和价格便宜 等优点。 4本发明采用的技术方案是一种普兰林肽口含片，以质量组成如下的组分为主要原料制成普兰林肽
填充剂
稳定剂
润滑剂
吸收促进剂
崩解剂
口味改良剂
0. 1
40 -
0. 0.
0 0.
0
20份 -99. 8 份 30份 5份 30份 10份 20份
pH缓冲剂0. 01 20份；上述原料是制备普兰林肽口含片的主要原料，不包括制备过程中用到的水等溶 剂。填充剂的作用是稀释和吸收普兰林肽、便于黏合压片成型和易于在口腔中融化， 可为下列之一或其中两种以上的混合甘露醇、糖粉、微晶纤维素、明胶、可溶性淀粉、羧甲 基纤维素钠；稳定剂的作用是用来保护普兰林肽在药品保存期内稳定存在和避免其降低活性， 可为下列之一或其中两种以上的混合赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟甲基淀粉、 山梨醇、葡聚糖；润滑剂的作用是降低颗粒与冲模壁间摩擦力的辅料，以防止摩擦力大而使压片困 难，可为下列之一或其中两种以上的混合硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、亮氨酸；吸收促进剂的作用是促进普兰林肽在口腔黏膜中的吸收、抑制口腔黏膜内酶、防 止普兰林肽被口腔黏膜内酶水解，可为下列之一或其中两种以上的混合月桂醇硫酸钠、去 氧胆酸钠、抑肽酶、丙二醇、氮酮、薄荷醇、甘氨胆酸钠、水杨酸钠；当含量为0时表示原料中 不含有该成分。崩解剂的作用是促进普兰林肽在口腔中的释放，可为下列之一或其中两种以上的 混合羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素；口味改良剂的作用是改善药物制剂在含化时的口味以便于患者愉快接受及使用， 可为下列之一或其中两种以上的混合薄荷醇、冰片、甜蜜素、甘草甜素、柠檬酸；当含量为 0时表示原料中不含有该成分。pH缓冲剂的目的是调节口含片在口腔中溶解后的pH变化、便于患者愉快接受，可 为下列之一或其中两种以上的混合醋酸盐、磷酸盐、盐酸盐(即氯化物)、柠檬酸盐或醋酸 等；本发明将普兰林肽制成口含片，使其易于在口腔唾液的作用下溶解释放出普兰林 肽并通过口腔黏膜吸收。优选的，所述普兰林肽口含片以质量组成如下的组分为主要原料制成普兰林肽 0. 3 5份±真充剂50 70份稳定剂0. 3 3份润滑剂0. 3 1份吸收促进剂 1 10份崩解剂0.5 5份口味改良剂 0.1 5份pH缓冲剂 0. 03 10份。优选的，所述普兰林肽口含片以质量组成如下的组分为主要原料制成普兰林肽0. 3 5份
甘露醇10 --30份
可溶性淀粉10 --20份
明胶5 15份
亮氨酸
0. 2 0. 5份 0. 5 1份 羧甲基淀粉钠
2 3份醋酸钠醋酸氯化钠
0. 05 0. 1 份 0. 05 2份 0. 01 0. 05 份。 更为优选的，所述普兰林肽口含片以质量组成如下的组分为主要原料制成氯化钠(pH缓冲剂) 0.045份。应该指出的是，本发明普兰林肽口含片制剂中的吸收促进剂和口味改良剂可以同 时存在或不存在于口含片的原料配方中，也可以是其中一种以上存在于口含片的原料配方 中。同时还应该指出的是，作为本发明口含片制剂中的普兰林肽不仅包括通过生物提 取或基因工程生产的普兰林肽，还包括药物上可以接受的普兰林肽的化学修饰体。本发明还涉及一种普兰林肽口含片的制备方法，制备所述普兰林肽口含片的主要 原料组成如下普兰林肽0. 1 20份，填充剂40 99. 8份，稳定剂0. 1 30份，润滑剂 0. 1 5份，吸收促进剂0 30份，口味改良剂0 20份，崩解剂0. 1 10份，pH缓冲剂 0. 01 20份；所述方法包括(1)填充剂、吸收促进剂、口味改良剂、崩解剂粉碎，过筛，得粉末备用(吸收促进 剂或口味改良剂为0时上述操作中则不包括该组分)；(2)将pH缓冲剂、稳定剂以注射用水配制成缓冲溶液，所述注射用水质量为填充 剂、吸收促进剂、口味改良剂质量的5 20% (通常为10%左右)；(3)将步骤(3)缓冲溶液灭菌，加入配方量的普兰林肽，充分搅勻，得到造粒浆料；(4)按配方称取步骤(1)粉末加入造粒机中，并加入步骤(3)造粒用浆进行造粒；(5)对步骤(4)所得颗粒进行整粒，并加入润滑剂混合均勻，压片，即得所述普兰 林肽口含片。优选的，所述步骤(4)造粒在50 55°C下进行。本发明的有益效果主要体现在提供了一种普兰林肽口含片及其制备方法，不仅 在治疗一型、二型糖尿病和肥胖症方面有良好的疗效，而且其有效成分的稳定性好，口含吸 收使用方便，易于口腔黏膜吸收。普兰林肽甘露醇(填充剂)可溶性淀粉(填充剂)
0.5份 20份 17. 5 份 9. 5份 0. 25 份 1份 2. 5份 0. 09 份。 0.1份明胶(填充剂)葡聚糖(稳定剂)亮氨酸(润滑剂) 羧甲基淀粉钠(崩解剂)醋酸钠(pH缓冲剂)醋酸(pH缓冲剂)

80目筛，待用。辅料称重甘露醇2. OOkg可溶性淀粉1. 75kg明胶0.95kg羧甲基淀粉钠0.25kg配制造粒用浆醋酸钠9. Og醋酸9. 8ml氯化钠4. 5g葡聚糖25g注射用水500ml将按照上述造粒用浆原料配比配好的溶液高压灭菌，待溶液冷却后按每片Img普 兰林肽投料，共加入普兰林肽原料50g，充分混勻后为普兰林肽造粒浆液。(1)将称好的辅料明胶置于一体化真空干燥造粒机中，加热使物料温度达到50 550C ；保持此温度，加入甘露醇、可溶性淀粉、羧甲基纤维素钠，转动搅拌桨，使物料充分混 勻；(2)在开动搅拌桨的同时，将普兰林肽造粒浆液沿切线方向缓缓加入物料中，同时 搅拌桨不停搅拌使物料成粒，取样口取样检查成粒情况，确认成粒良好后进行颗粒干燥；(3)干燥设定锅壁夹层温度为40°C，产品温度为35°C。启动真空泵对锅内普兰 林肽颗粒抽真空，同时开动搅拌桨，每隔300秒转动3秒，转速500转/分钟，同时锅体不 断做180°旋转。(4)当产品温度降到35°C，表明普兰林肽颗粒干燥完毕，水分达到2 6%的要求。 通入冷水，使产品降温，在温度低于或等于冷水温度时，取出普兰林肽颗粒。(5)整粒将合格的普兰林肽颗粒过16目筛整粒，加入0. Ikg亮氨酸，置于混合机 中混合均勻。(6)压片圆形冲模直径6. 5mm，片厚2 2. 5mm，转速12 18转/分钟，压力4 6kg,压片。(7)铝塑包装上加热135°C，下加热135°C，热封温度200°C，气压0. 6Mpa,将普兰 林肽口含片以铝塑罩泡的方式内包装。(8)成品产出> 48000 片。实施例2:粉碎辅料甘露醇2. IOkg,可溶性淀粉1. 67kg，明胶0. 95kg，羧甲基淀粉钠0. 18kg ；
造粒用浆配料醋酸钠9. Og,醋酸9. 8ml，氯化钠4. 5g，葡聚糖25g，羧甲基淀粉钠0. 07g，注射用水 500ml。制备方法同实施例1。实施例3 粉碎辅料甘露醇2. IOkg,微晶纤维素1. 62kg，明胶0. 95kg，羧甲基淀粉钠0. 18kg ；造粒用浆配料氯化钠4. 5g，葡聚糖25g，羧甲基淀粉钠0. 07g，注射用水500ml。制备方法同实施例1。实施例4:粉碎辅料甘露醇2. 20kg，糖粉1. 50kg,明胶0. 95kg，羧甲基淀粉钠0. 25kg ；造粒用浆配料醋酸钠9. Og,醋酸9. 8ml，氯化钠4. 5g，葡聚糖25g，注射用水500ml。在整粒时加入亮氨酸80g，柠檬酸25g。制备方法同实施例1。实施例5 口含片长期稳定性试验方法取按照实施例1方法制备的普兰林肽口含片(批号20090301)和醋酸普兰 林肽注射液(批号20090423)，按模拟上市小包装，置于温度6°C 士2°C冰箱中放置，分别于 3、6、9、12、18个月取样，测定各项指标，结果见表1、表2。表1 醋酸普兰林肽口含片长期试验结果(批号20090301)


本发明提供了一种普兰林肽口含片及其制备方法。制备所述普兰林肽口含片的主要原料组成如下普兰林肽0.1～20份，填充剂40～99.8份，稳定剂0.1～30份，润滑剂0.1～5份，吸收促进剂0～30份，口味改良剂0～20份，pH缓冲剂0.01～20份；本发明的有益效果主要体现在提供了一种普兰林肽口含片及其制备方法，不仅在治疗一型、二型糖尿病和肥胖症方面有良好的疗效，而且其有效成分的稳定性好，口含吸收使用方便，易于口腔黏膜吸收。