专利名称：含维生素d和二甲双胍的药物组合物的制作方法大肠息肉是指自粘膜表面突向肠腔的隆起性病变，可以带蒂或不带蒂。在大肠息肉中，有些是肿瘤性息肉，有些是非肿瘤性息肉。其中，肿瘤性息肉占70% 80%，与大肠癌关系密切。大肠息肉的治疗是发现息肉后即行摘除，目前以内镜下摘除为主。由于大肠息肉患者多无症状或仅有不明显症状，临床上往往重视大肠癌而无法顾及甚至忽略了大肠息肉的早期发现和治疗。然而，大肠息肉具有多发恶变的倾向，是大肠癌发生的重要因素之一。从预防大肠息肉的角度来预防大肠癌值得探讨。西方发达国家普遍对50岁以上无症状正常人进行大肠镜筛查早期发现并摘除大肠息肉被证明为迄今为止唯一能延长生命的筛查手段。大肠癌为结肠癌和直肠癌的总称，亦称结肠直肠癌或结直肠癌。大肠癌是指大肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变预后不良，死亡率较高。大肠癌是大肠粘膜上皮起源的恶性肿瘤，是最常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来的研究认为其发展途径为“正常粘膜-异常腺窝病灶-大肠息肉腺瘤-腺癌”。在世界范围内我国属于大肠癌低发区，但近年来大肠癌同肺癌一样已有快速上升趋势。大肠癌和其他恶性肿瘤一样，病因尚未明确，可能与环境因素、遗传因素、大肠腺瘤、慢性大肠炎症等有关。大肠癌的治疗以手术切除癌肿为首选，辅之以放射治疗、化疗药物治疗及中医药治疗等。然而，迄今为止对于大肠息肉和大肠癌尚没有令人满意的治疗药物，因此本领域迫切需要开发新的能够用于治疗和/或预防大肠息肉和大肠癌的药物。
本发明的目的就是提供一种新的可有效治疗和/或预防大肠息肉和大肠癌的药物组合物。本发明的另一目的是提供所述的药物组合物在治疗和/或预防大肠息肉和大肠癌等疾病中的应用。在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有活性成分(a)维生素D;活性成分(b) 二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的二甲双胍的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。在另一优选例中，所述维生素D包括维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇(25-羟基维生素D)、骨化三醇(la，25_ 二羟基维生素D)、双氢速留醇(DHT)或其组合。在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(国际单位U 毫克mg)为I : 100至50 1，较佳地为I : 12至15 2，更佳地为I : 4至5 2。按重量计，活性成分(a)和(b)的重量比通常为0. 00125-0. 125mg维生素D 100-5000mg盐酸二甲双胍，较佳地为0.0075-0. 075mg维生素D 400_3600mg盐酸二甲双胍，更佳地为0.0075-0. 025mg维生素D 400_1200mg盐酸二甲双胍。在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的I 99wt %,更佳地为5 90wt %。在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分，其中包括治疗肿瘤的活性成分如顺钼、紫杉醇、或抗肿瘤的抗体等。在另一优选例中，所述组合物的剂型为口服剂型，其中包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。在本发明的第二方面，提供了本发明第一方面中所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的药物。在另一优选例中，所述的治疗或预防包括减少大肠的异常腺窝病灶数目。在本发明的第三方面，提供了一种由活性成分(a)维生素D和活性成分(b) 二甲双胍或其药学上可接受的盐所构成的组合或混合物的用途，所述的组合或混合物被用于制备治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的药物。在本发明的第四方面，提供了一种药盒，所述药盒含有(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)维生素D或含有活性成分(a)的药物；(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b) 二甲双胍或其药学上可接受的盐或含有活性成分(b)的药物；以及(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的说明。在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器中的药物是含活性成分(a)的单方制剂以及含活性成分(b)的单方制剂。在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型。在本发明的第五方面，提供了一种治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的方法，所述的方法包括步骤给需要的哺乳动物对象施用活性成分(a)维生素D以及活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分(b)的药物组合物。在另一优选例中，所述的施用包括同时施用或先后施用。其中所述的先后施用包括在施用间隔< 24小时，较佳地施用间隔< 12小时，更佳地施用间隔< 6小时的情况下，先后服用活性成分(a)和(b)，或先后服用活性成分(b)和(a)。 在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再累述。图I显示了正常腺窝。图2显示了异常腺窝病灶ACF (AC = I)。图3显示了异常腺窝病灶ACF (AC = 2)。图4显示了异常腺窝病灶ACF (AC = 3)。图5显示了异常腺窝病灶ACF (AC彡4)。图6显示了粘膜增生。图7显示了大肠粘膜(正常)。图8显示了大肠粘膜(发生肿瘤)。图9显示了各实验组中ACF总数。图中，组别#1至#11分别是空白对照组、模型对照组、维生素D3低剂量组、维生素D3中剂量组、维生素D3高剂量组、二甲双胍低剂量组、二甲双胍中剂量组、二甲双胍高剂量组、联合用药组A、联合用药组B、联合用药组C(见表3)。

在本发明的复方药物组合物(或单方药物组合物)中，二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量通常为0. 3-3. Og每片(每剂)，较佳地为1-1. 5g每片(每剂)。在本发明中，活性成分(a)和活性成分(b)的比例(U mg)通常为I : 100至50 1，较佳地为I : 12至15 2，更佳地为I : 4至5 2。另外，按重量计，所述维生素D和二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量比(重量)通常为 I : 4. 8X IO5 至 3 I. 6X104，更佳地为 I : I. 6X IO5 至 I : 1.6X104。较佳地，活性成分(a)和(b)的重量比通常为0.00125-0. 125mg维生素D 100_5000mg盐酸二甲双胍，较佳地为0.0075-0. 075mg维生素D 400_3600mg盐酸二甲双胍，更佳地为0. 0075-0. 025mg 维生素 D 400_1200mg 盐酸二甲双胍。 复方药物组合物和药盒本发明提供了含有活性成分(a)维生素D ;活性成分(b) 二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及(C)药学上可接受的载体的复方药物组合物。本发明的复方药物组合物的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。一种优选的剂型是口服制剂。本发明还提供了一种可用于预防或治疗大肠息肉和大肠癌的药盒，该药盒含有(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)维生素D或含有活性成分(a)的药物；(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b) 二甲双胍或其药学上可接受的盐或含有活性成分(b)的药物；以及(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的说明。在另一优选例中，所述的药物是含活性成分(a)的单方制剂以及含活性成分(b)的单方制剂。在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型如片剂。本发明的制剂和药盒适用于预防和治疗大肠息肉的发生、增生和复方，尤其是减少大肠的异常腺窝病灶数目。本发明的制剂和药盒还适用于预防和治疗大肠癌。本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。服用时，极大多数病例一般每天应用的总剂量应低于(或少数病例等于或略大于)各个单药的每天常用剂量，即极大多数病例维生素D每天剂量宜少于0. 025mg (或1000单位)、二甲双胍或其药学上可接受的盐每天宜少于1200mg (对于60kg的人而言)。当然，所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而有所变化。治疗和预防方法本发明还提供了用本发明的两种活性成分或相应的药物对大肠息肉和/或大肠癌进行治疗和预防的方法，它包括给哺乳动物施用有效量的活性成分(a)维生素D以及活性成分(b) 二甲双胍或其药学上可接受的盐，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分
(b)的药物组合物。当本发明两种活性成分被用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剤、稀释剂等，而且可以用如下形式ロ服给药片剂、丸剤、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约O. 05-5%悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50%糖)、和酏剂(含有约20-50%こ醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约O. 05-5%悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约O. 01-99%，更佳地约为O. 1% -90% (重量)的活性成分。本发明的两种活性成分或药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限干)肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、ロ服、或局部给药。优选的给药途径包括ロ服给药。从易于给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。
此外，本发明的两种活性成分或药物还可与其他治疗癌症的药物(如顺钼、紫杉醇、抗肿瘤的抗体等)联用。本发明的主要优点在干(a)掲示了维生素D与ニ甲双胍组合在预防大肠息肉的发生、增生、复发及大肠癌方面的作用，并且提供了将两者联合用于制备相关药物中的用途。(b)维生素D与ニ甲双胍都是常见药物，安全性高。(c)维生素与ニ甲双胍同时给药对大肠癌癌前病变(ACF)及肿瘤均有协同的抑制作用，并且具医学上的统计意义，可进ー步降低药物的用量。下面结合具体实施例，进ー步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。实施例I维生素D3与ニ甲双胍对大肠癌的化学预防作用I.实验目的以ニ甲基肼诱发Wistar大鼠大肠癌为模型，研究维生素D3及盐酸ニ甲双胍联合用药对大肠癌的化学预防作用和对大肠肿瘤的影响。2.动物与材料2. I实验动物Wistar大鼠110只，雄性，SPF级，体重80 120g。购自南方医科大学实验动物中心，合格证号=SCXK粤2006-0015。2. 2药品与试剂ニ甲基餅(I, 2-Dimethylhydrazine dihydrochloride,DMH),东京仁成エ业株式会社，批号EZC6C ;维生素D3注射液(Vitamin D)，上海通用药业股份有限公司，批号090812 ;盐酸ニ甲双胍(MetforminHydrochloride, MF),郑州蒸诺生物科技有限公司；大豆油，益海嘉里食品营销有限公司，批号20091027 ;亚甲蓝，天津市大茂化学试剂厂。3.方法3. I分组及处理实验动物按体重随机分为11组，每组10只。设空白对照组、模型对照组、维生素D3低、中、高剂量组、ニ甲双胍低、中、高剂量组及维生素D3与ニ甲双胍不同剂量联合用药组三个。除空白对照组外，其余各组每周用ニ甲基肼皮下注射I次，连续注射18周，诱发为大肠癌模型。ニ甲基肼用氯化钠注射液溶解，加5% NaOH溶液调pH至6. 5 7. O,制成· Iml含20mg的溶液，O. 22 μ m滤过,相配现用。维生素D3加大豆油制成每Iml含10 100U的溶液，灌胃给药，一日I次。ニ甲双胍加水制成姆Iml含10 IOOmg的溶液,灌胃给药,一日I次。上述药物从第O天开始给药。各实验组给药剂量见表I。各组动物于给药后第18周末全部处死。实验期间每周记录体重I次，根据体重计算给药量。实验期间死亡动物解剖观察。表I.实验动物分组及给药剂量


本发明提供了含维生素D和二甲双胍的药物组合物。具体地，本发明提供了一种药物组合物，它含有活性成分(a)维生素D；活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可协同、有效、安全地预防和治疗大肠息肉和大肠癌。