用于对药物组合物进行低温造粒的装置和方法[0001]本申请是申请日为2010年11月2日、申请号为“201080049294.7”、发明名称为“用于对药物组合物进行低温造粒的装置和方法”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2010/055085的中国国家阶段申请。[0002]相关申请的交叉引用[0003]本申请要求于2009年11月2日提交的临时申请序列号61/257，385的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。[0006]低温造粒系统可包含携带制冷液(例如液氮)的托盘或通道。从置于托盘上方的分配器将待低温造粒的材料引入到液氮流中。该材料经液氮冷冻成丸粒或颗粒。在托盘末端，通常用筛将液氮和冷冻丸粒分开。液氮重返托盘上端以形成液氮的封闭回路。冷冻丸粒可以直接使用或进行其他加工。术语“低温造粒”(cryogranulating)和“低温制丸” (cryopelletizing)几乎可以互换使用。[0007]—些方法如制造药物制剂需要精确的控制和可重复的结果。迄今为止，现有技术的低温造粒系统还不适用于制造药物制剂。因此，需要改进用于制造药物制剂的低温造粒系统和方法的设计和生产。[0008]发明概述[0009]本发明涉及带有改进的分配器组件的低温造粒系统，其用于生产流体介质中的药物的冷冻丸粒。还公开了对流体介质中的药物进行低温造粒的方法。在一些具体的实施方案中，将分配器组件与包含生物可降解物质(如蛋白质、肽和核酸)的药物组合物的悬液或浆体一起使用。在某些实施方案中，药物可以吸附到适于制备药物粉末的任意可药用载体颗粒上。在一个实施方案中，药物载体可以是如基于二酮哌嗪的微粒。
[0010]根据本发明的第一方面，提供了一种低温造粒系统。该低温造粒系统包含:至少一个配置为携带冷却剂流的托盘；配置为将所述冷却剂递送到所述至少一个托盘的机构；配置为向所述冷却剂中提供药物组合物的分配器组件，所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将分配器子组件安装到所述托盘上方，所述分配器子组件包括:限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述托盘内的所述冷却剂提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口被配置为在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物丸粒；以及配置为将所述丸粒与所述冷却剂分离并将所述丸粒传送到丸粒接收器的输送器。
[0011]根据本发明的第二方面，提供了一种在低温造粒系统中用于向冷却剂中提供药物组合物的分配器组件。所述分配器组件包含外壳和分配器子组件，所述外壳被配置为将所述分配器子组件安装到所述冷却剂上方，所述分配器子组件包含:限定出内室的封装件，用于向所述内室提供所述药物组合物的至少一个入口，以及用于向所述冷却剂中提供所述药物组合物的多个分配器端口，所述分配器端口被配置为在所述药物组合物与所述冷却剂相互作用后生成预定尺寸范围的所述药物组合物的丸粒。
[0012]根据本发明的第三方面，提供了一种用于对药物组合物进行低温造粒的方法。所述方法包括:建立冷却剂流；向分配器组件提供药物组合物；将所述药物组合物从所述分配器组件分配到所述冷却剂流中，所述药物组合物被以微滴(droplet)尺寸均匀分配到所述冷却剂流中，以形成预定尺寸范围的丸粒；以及将所述丸粒与所述冷却剂分离。
[0013]根据本发明的第四方面，分配器组件中包含具有内部体积或室的外壳，盖，以及附接至所述外壳的分配器子组件。所述分配器子组件配置有外表面和内表面，顶端部分和底端部分，其中所述顶端部分具有配置为与分配器子组件的内室连通的入口。所述入口提供用于向所述分配器子组件递送流体介质中的药物的导管。所述分配器子组件还配置有多个位于所述分配器组件底部的出口。
[0014]根据本发明的第五方面，提供了一种对悬液或浆体进行低温制丸的方法。该方法包括:利用蠕动泵以每分钟约0.5至约10升的速度将药物组合物泵送通过包含有分配器子组件的分配器组件， 所述分配器子组件包含两部分:第一元件和第二元件；所述第一元件形成该设备的顶端部分并且具有一个或更多个用于提供液体药物组合物的入口，第二元件形成所述分配器子组件的底端部分并且包含提供有多个导管和分配端口的通道；第一元件和第二元件两者形成存放一定体积的流体的封装件并且能以微滴形式分配所述流体。
[0015]附图简述
[0016]为了更好地理解本发明，参照以引用方式并入本文的附图，其中:
[0017]图1是本发明一些实施方案的低温造粒系统的示意框图；
[0018]图2是图1中低温造粒系统的局部横断面视图，示出了分配器组件和携带冷却剂的上托盘；
[0019]图3是本发明一些实施方案的图1中分配器组件的等轴局部剖视图；
[0020]图4是图3中分配器组件的等轴分解视图；
[0021]图5是分配器组件的底视图；
[0022]图6是图4示出的分配器组件的等轴视图；以及
[0023]图7是分配器组件的横断面视图。
[0024]发明详述
[0025]在生物药品加工的冻干步骤中，低温造粒设备不能方便地用于生产药物组合物而不遇到很多问题。不将药物组合物丸粒化时，冷冻过程使得组合物凝聚并使药品的冻干时间增长。在制药过程中使用成品低温造粒设备时遇到的其他问题包括:丸粒形成不足，含有药物的溶液和/或悬液在分配前流出和冷冻而导致分配器设备堵塞，以及由此引起的因在丸粒化过程中不能产生期望的粒径而引起输送过程中产物的损失。标准低温造粒设备通常是与相对高粘度物质一起使用。
[0026]本文公开了对药物组合物进行低温造粒或低温制丸的装置和方法。药物组合物可以是流体介质中的药物的形式。在一个具体实施方案中，低温造粒系统生产粒径更均一的丸粒，这适于经传送系统传送，提高加工效率和药品产率。
[0027]在一个实施方案中，所述低温造粒系统产生取决于待丸粒化之药物和流体介质的任意直径的更均一的粒径。在某些实施方案中，颗粒或丸粒的直径范围约为3mm至6mm。在一个具体实施方案中，所述低温造粒系统包括改进的分配器组件，其可适用于现有的市售低温造粒系统。
[0028]在一些具体的实施方案中，药物可以是吸附到载体颗粒上且包含在介质(例如缓冲液、溶液、悬液或浆体)中的蛋白质或肽。
[0029]在一个实施方案中，所述药物可以包含例如二酮哌嗪和药物活性成分。在该实施方案中，所述药物活性成分或活性剂可以是任意类型，这取决于待治疗的疾病或病症。在另一实施方案中，二酮哌嗪可以包括，例如有能力形成颗粒、微粒等的二酮哌嗪的对称分子和不对称分子，所述颗粒、微粒等可作为载体系统用于将活性剂递送到体内靶标部位。本文中的术语“活性剂”是指待包封、关联、结合、复合或捕获到二酮哌嗪制剂中或吸附到二酮哌嗪制剂上的治疗剂或分子，例如蛋白质或肽或生物分子。任意形式活性剂都可与二酮哌嗪组合。药物递送系统可用于递送具有治疗、预防或诊断作用的生物活性剂。
[0030]已用于生产克服了制药领域所存在问题(例如药物不稳定性和/或吸收不良)的微粒的一类药物递送剂是2，5- 二酮哌嗪。如下所示的通式I化合物代表2，5- 二酮哌嗪，其中E = N。氮原子中的一个或两个可以用氧代替，分别形成取代类似物二酮吗啉和二酮二噁烧。
[0031]