具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药制作方法

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专利名称

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药制作方法
发明者

于崇曦, 徐丽娜
公开日

2014年8月13日
申请日期

2006年10月11日
优先权日

2006年10月11日
申请人

于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司
文档编号

A61P17/06GK103980228SQ201410221779
关键字

正电荷穿透皮肤快速速度具有
权利要求

1.由通式(I) “结构式I”所表示的化合物， 2.权利要求1所述通式(I) “结构式I”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可由昔康及其相关化合物与通式(2) “结构式2”中的化合物通过偶合剂进行反应，偶合剂包括N, N’ - 二环己基碳二亚胺、N, N’ - 二异丙基碳二亚胺、O-(苯并二氣唑_1_基)_N, N,N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N, N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐(BOP)等， 3.权利要求1所述通式(I)“结构式I”所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由昔康及其相关化合物的金属盐、有机碱盐、或固定化碱盐，与通式(3) “结构式3”所表示的化合物反应制得， 4.如权利要求1所述通式(1)“结构式I”所表示的化合物或至少含有一种通式(1)“结构式I”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗人或动物的任何可用昔康治疗的状态，昔康可治疗的状态包括但不限于牙痛、头痛、关节炎和其它炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、急性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤5.如权利要求1所述的通式(I)“结构式I”所表示的化合物或至少含有一种通式(I)“结构式I”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型通过在身体的任意部位以透皮给药方式给药以达到治疗有效的血衆浓度来治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态6.如权利要求1所述的通式(1)“结构式I”表示的化合物，或含有至少一种通式(1)“结构式I”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛，其中疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛7.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式I”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤病8.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式I”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘9.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式I”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗人或动物的任何眼部炎症，治疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态(耳炎)10.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式I”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤癌或其它任何癌症11.透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1) “结构式1”所表示的化合物作为其活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态；12.如权利要求11所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层13.如权利要求11或12所述的透皮治疗应用系统，其特征在于一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部14.如权利要求11或12所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提闻疗效并减少昔康的副作用15.如权利要求13所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提闻疗效并减少昔康的副作用
技术领域

[0003]本发明涉及昔康及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何昔康可治疗状态上的应用具体的说，本发明是为了克服使用昔康及其相关化合物所带来的副作用这些前药可以口服或透皮给药
专利摘要

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药已被设计并合成。这些前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞质。结果表明前药透过人类皮肤的速度比昔康及其相关化合物快近100倍。口服昔康及其相关化合物后1-2小时血浆药物浓度达到峰值，而这些前药透皮给药时只需要50分钟左右血浆药物浓度即可达到峰值。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。第二，在治疗中，该前药不仅可以口服还可以通过透皮给药，避免了昔康的大多数副作用。通过这些前药的控释透皮给药系统可以使血液中昔康及其相关化合物的浓度稳定在最佳治疗血药浓度，提升疗效并减少昔康及其相关化合物产生的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。
发明内容
专利说明

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药的制作方法[0001]分案声明[0002]本申请是2006年10月11日提交的申请号为200680056073.6、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药”的中国专利申请的分案申请。[0004]批罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安批昔康、氯诺昔康(1moxicam)、伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物属于4-羟基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺类的烯醇酸类成员，具有抗炎和镇痛作用。这类化合物的第一个成员，吡罗昔康，于1982年以商品名Feldene (辉瑞制药)在美国上市销售。昔康是一类很重要的镇痛和退热药。它们可以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎以及发烧的症状。其它昔康类的药物在美国专利号3，787，324，3，822，258，4，180，662 以及 4，376，768 中公开。[0005]然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃瘍和胃炎。Fishman (Fishman ；Robert,美国专利号7，052，715)提出口服用药会产生其他问题，即为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman和其他许多人(Van Engelen et al.美国专利号 6,416,772 ;Macrides et al.美国专利号 6，346，278 ;Kirby et al.美国专利号6,444, 234, Pearson et al.美国专利号 6，528，040,以及 Botknecht et al.美国专利号5，885，597)都尝试通过制剂的方法开发一种透皮给药系统。然而，由于透皮速度太慢，通过制剂很难将这些药物递送入宿主体内且达到治疗有效血衆浓度。Susan Milosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，该化合物具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度比母药本身快近 60 倍[Susan Milosovich, et al., J.Pharm.Sc1., 82, 227 (1993) ] ?
[0006]技术问题
[0007]批罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安批昔康、氯诺昔康(1moxicam),伊索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物可以用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状，以及治疗发烧。[0008]然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。
[0009]解决方案
[0010]本发明涉及新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药及其在医药学上的应用。这些昔康及其相关化合物的前药具有通式(I) “结构式I”的结构。

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