用于肿瘤靶向治疗的药物组合物及其制备方法_杜军专利（靶向,肿瘤,组合）-早鸽网

一种用于肿瘤靶向治疗的药物组合物及其制备方法

专利名称

一种用于肿瘤靶向治疗的药物组合物及其制备方法
发明者

杜军, 王建, 蔡绍晖
公开日

2011年12月28日
申请日期

2011年9月16日
优先权日

2011年9月16日
申请人

重庆寰瑞生物技术有限公司
文档编号

A61P35/00GK102294015SQ201110274428
关键字

靶向肿瘤组合药物治疗用于
权利要求

1.一种可供注射的药物组合物，该组合物由抗肿瘤抗生素-二肽衍生物、磷脂、稳定剂、抗氧化剂、有机溶剂、表面活性剂、PH值调节剂、赋形剂组成2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于抗肿瘤抗生素-二肽衍生物是满足式⑴结构的化合物3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于抗肿瘤抗生素-二肽衍生物，最优选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)的化合物4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于磷脂选自天然磷脂、合成磷脂或其混合物；最优选磷脂酰胆碱含量不低于80%的天然磷脂、合成磷脂或其混合物5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于天然磷脂选自蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、氢化蛋黄磷脂-PEG2_、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、氢化大豆磷脂-PE(}2_中的一种或多种混合物；合成磷脂选自二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂磷脂酰乙醇胺-PE(}2_、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-PE(i2_、二肉豆蔻酰酰磷脂酰乙醇胺-PE(i2_中的一种或多种，式 ⑴化合物与磷脂的重量比为1 1 1 50，最优选1 5 1 206.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于有机溶剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇、叔丁醇、甘油、正辛醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600中的一种或多种，式(I)化合物与有机溶剂的重量比为1 20 1 500，最优选1 70 1 2007.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于抗氧化剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、 2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚、没食子酸内酯、α -生育酚、α -生育酚琥珀酰酯中的一种，抗氧化剂在药物组合物中的重量为0. 01% 0. 2%8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在稳定剂选自胆固醇、脱氧胆酸钠中的一种或几种，稳定剂与磷脂的重量比为1 10 10 1，最优选1 3 3 19.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在表面活性剂选自聚乙二醇硬脂酸酯 15 (Solutol HS15)、泊洛沙姆F68中的一种，表面活性剂在药物组合物中的重量为0% 50%，最优选0. 20%10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、水解明胶、甘氨酸、甘氨酸钠中的一种11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在PH值调节剂选自下列中的一种或几种氢氧化钠、盐酸、乙酸、乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠12.—种含有权利要求1所述的药物组合物的注射剂的制备方法，其特征在于将权利要求 2、4、7、8、9所述各组分加入到权利要求6所述的有机溶剂中，于10°C 50°C充分搅拌溶解13.一种含有权利要求1所述的药物组合物的注射剂的制备方法，，其特征在于将权利要求10、11所述各组分用注射用水溶解中，其中赋形剂含量(w/w)为0% 10%，最优含量为3% 5%;pH值调节剂摩尔浓度为0 50mmol/L，最优摩尔浓度为0 20mmol/L，pH值范围为6. 0 9. 0，最优pH值范围为7. 0 8. 014.一种含有权利要求1所述的药物组合物的注射剂的制备方法，其特征在于将权利要求13所述水溶液缓慢加入权利要求12所述的有机溶剂体系中，使权利要求2所述式(I) 结构化合物的浓度为0. 1 5. Omg/ml，最优浓度为0. 5 2. Omg/ml，经过搅拌、超声或高压均质处理后，0. 22μπι无菌过滤、分装得式(I)结构化合物注射液，制剂规格为每支5 lOOmg，临床使用时用生理盐水、葡萄糖溶液、脂肪乳等稀释后进行静脉滴注15.一种含有权利要求1所述的药物组合物的注射剂的制备方法，，其特征在于还可以将权利要求14所述的注射液溶液分装，置_40°C _80°C预冻12 M小时，然后在0°C 20°C温度范围内程序性升温进行冷冻干燥48 72小时得式(I)结构化合物注射用冻干粉针，制剂规格为每支5 lOOmg，临床使用时用注射用水复溶，再用生理盐水、葡萄糖溶液、脂肪乳等稀释后进行静脉滴注16.一种权利要求1所述的药物组合物，该药物在正常组织中没有细胞毒性，到达细胞间质有成纤维细胞激活蛋白(FAP α)表达的肿瘤组织部位因FAP α的特异酶切作用而释放对应的抗肿瘤抗生素，实现低毒和靶向抗肿瘤效果17.—种权利要求1所述的药物组合物，临床上可用于普遍的恶性上皮性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤的治疗，及其他细胞间质有成纤维细胞激活蛋白(FAP α)表达的实体性肿瘤的治疗
技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别是涉及一种用于肿瘤靶向治疗的含有抗肿瘤抗生素-二肽衍生物的药物组合物及其制备方法
背景技术

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说明书
法律状态

专利名称：一种用于肿瘤靶向治疗的药物组合物及其制备方法在目前的肿瘤临床治疗中，抗肿瘤抗生素类药物发挥了极大的作用，特别是蒽环类结构的抗肿瘤抗生素药物，诸多品种已经发展成为肿瘤临床治疗的一线用药，如柔红霉素(Daunorubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、吡柔比星 (Pirarubicin)等。该类蒽环类结构的抗肿瘤抗生素的抗肿瘤作用机制都是直接嵌入DNA 双螺旋分子之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成以发挥抗肿瘤作用。但上述蒽环类结构抗肿瘤抗生素药物在发挥显著的抗肿瘤效果的同时，其毒副作用同样显著，主要表现在三个方面骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒副作用的存在严重地限制了该类药物在临床使用中的剂量及疗程，最终影响到该类药物对肿瘤病人的治疗效果。基于此，致力于规避和降低蒽环类结构抗肿瘤抗生素药物的毒副作用的研究和探索相继开展，如阿霉素的脂质体制剂、阿霉素的化学衍生物等。在针对降低抗肿瘤药物毒副作用的研究中，前药-靶向释药是一个热门的研究方向，研究者们试图以各种不同的方式来实现一种在正常组织中没有毒副作用的抗肿瘤药物的前药，然后该药物靶向地在肿瘤组织中释放，发挥抗肿瘤活性。如中国专利(00807538. 7) 公开了一种基于肿瘤间质细胞的成纤维细胞激活蛋白(FAPa)的酶激活式抗肿瘤小分子药物前药设计思路。该思路系将抗肿瘤小分子药物与FPAa蛋白的酶切位点多肽相链接，形成一种抗肿瘤小分子药物的多肽衍生物，该多肽衍生物可在相关肿瘤组织特异地被 FAPa所酶切还原，发挥抗肿瘤作用。中国专利000810(^6383.4)更进一步公开了一种阿霉素-二肽衍生物的合成与应用方法。该方法基于FAP α的二肽内切酶活性，在阿霉素分子的自由氨基上链接了一个苄基-甘氨酸-脯氨酸二肽基团，获得了一种阿霉素-二肽衍生物，以期实现该化合物靶向抗肿瘤的作用。根据中国专利(00807538. 7)公开的靶向抗肿瘤小分子药物_多肽衍生物的设计思路，为解决抗肿瘤抗生素的毒副作用提供了一个很有意义的方向。目前所有临床使用的抗肿瘤抗生素药物在分子结构上都存在一个自由氨基基团，可以与预期的多肽基团进行缩合反应而形成抗肿瘤抗生素-二肽衍生物。但由此面临的一个问题是，较多的抗肿瘤抗生素药物都是利用其分子结构的氨基与相关无机盐成盐，形成水溶性盐解决制剂的水溶性问题。如盐酸阿霉素、盐酸表柔比星、盐酸吡柔比星等。若该类抗肿瘤抗生素药物分子的自由氨基因衍生反应被封闭后，就不具备成盐的可能，导致所得的抗肿瘤抗生素-二肽衍生物化合物不具备水溶性的尴尬，目前已知的研究文献及专利文献都没有涉及该类新型化合物的药物制剂解决问题
本发明专利创造性地解决了抗肿瘤抗生素-二肽衍生物化合物的制剂水溶性问题，基于本发明专利所公开的药物组合物及其制备方法，可获得一种能用于临床相关肿瘤治疗的注射制剂。本发明专利所公开的是一种符合式(I)结构的抗肿瘤抗生素-二肽衍生物为主药，包含有磷脂、有机溶剂、抗氧化剂、附加剂、表面活性剂、赋形剂、PH值调节剂的药物组合物；本发明还公开了该药物组合物的制备方法；本发明同时公布了该药物组合物主要用于临床上普遍的恶性上皮性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤的治疗，及其他细胞间质有成纤维细胞激活蛋白(FAP α)表达的实体性肿瘤的治疗。本发明专利涉及一种可用于肿瘤靶向治疗的含有抗肿瘤抗生素-二肽衍生物的药用组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该药物组合物是由抗肿瘤抗生素-二肽衍生物、磷脂、稳定剂、有机溶剂、抗氧化剂、表面活性剂、pH值调节剂组成的注射液，如添加赋形剂可以进一步成为注射用冻干粉针。该药物组合物极大地增加了具有靶向抗肿瘤作用的抗肿瘤抗生素-二肽衍生物在水溶液中的溶解性和稳定性，可有效地用于恶性上皮性肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤)和其他实体性肿瘤的靶向治疗。

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