专利名称：由物理交联水凝胶组合物构成的防粘连材料及其制备方法与应用的制作方法术后粘连是长期困扰外科手术领域的一个重要问题。腹腔术后产生的粘连会导致 盆腔疼痛，肠梗阻以及不孕不育等一系列并发症，在肌腱修复手术中，粘连会导致患者运动 功能障碍的问题。目前预防术后粘连的方法很多，包括手术方法的改进、术后局部药物的应 用、术后局部阻隔材料的应用，以及术后早期适当的活动和后期的锻炼等等。其中可降解吸 收的阻隔材料由于其优良的组织隔离效果，以及无需二次手术取出材料的便利，在术后预 防粘连领域已受到越来越多的关注。目前常用的可降解的阻隔材料分为两大类一类是可降解的固态薄膜，包括聚乳酸膜、多聚纤维素膜等，其中部分材料已经产业 化。但是这类材料由于其固体形态的特点，导致了其在微创手术中的应用存在一定困难。更 重要的是，薄膜容易粘在带液体的表面，导致了在放置器械的过程中容易粘在操作者的手 套以及其它非创面部位，因此实际操作并不方便。而另一类材料属于水溶液和凝胶，因为它具有一定的流动能力，可以注射和涂覆 在手术创面，提高了体内复杂几何形态创面的覆盖率，也增加了材料应用的方便性，因此其 作为医疗植入材料的应用越来越受关注。比如美国麻省理工大学的Kohane等人曾报导化 学交联的葡聚糖、海藻酸钠及纤维素衍生物水凝胶应用于术后防粘连，此类化学凝胶需要 使用具有一定生物毒性的化学交联引发剂，其生物安全隐患是制约它们实际应用的一个大 问题。某些具有温度响应的物理凝胶，由于它们具备在体温下自发成胶的特点，被认为有希 望取得临床应用。泊洛沙姆(Poloxamer)便是其中之一，但这种由PEG和PPG组成的嵌段 聚合物不能被生物降解，而且凝胶在体内只能维持数天即被体液稀释，因此作为预防粘连 的阻隔材料的效果并不是十分理想。申请号200910304210. 9和201010138739. 0的中国专 利，提出了由PEG和PCL组成的三嵌段共聚物作为温敏的凝胶材料用于术后防粘连；申请号 201010133541. 3的中国专利报道了由MPEG和PLA组成的两嵌段聚合物温敏凝胶用于术后 防粘连。上述专利所用的材料均为单一组分的该类嵌段共聚物。该类聚合物具有单一组成 和分子量分布，一定浓度下具有热敏凝胶化的性能。但是，单一组分的该类嵌段共聚物存在如下问题(1)超出一定组成和/或分子量的大小，就只能够完全溶于水或者部分或完全变为沉 淀，从而丧失了溶胶一凝胶转变、不再具有相关的热敏凝胶化的性能；(2)此外，部分聚合物即使可以出现热敏特性，其凝胶化温度也不合适人体应用；(3)其降解速率的调节范围和动力学过程有一定局限性，限制了其医学用途。
本发明的目的是提供一种具有热敏凝胶化性能的医用高分子材料，作为术后预防 组织粘连的阻隔材料。该材料基本组成是具有良好生物相容性的可降解材料，降解速率在 一定范围内可以通过改变共聚物组成调节，与不同场合的应用需求相匹配，材料具有良好 的生物相容性，没有明显的细胞毒性和溶血行为。本发明的热敏凝胶化的水凝胶组合物构成的防粘连材料，是两种或两种以上聚合 物的混合物，其水体系能够随着温度升高发生热敏凝胶化，当温度低于溶胶一凝胶转变温 度时，聚合物混合物可溶解于水，在温度高于溶胶一凝胶转变温度时，聚合物混合物的水溶 液自发形成凝胶，并且这一过程是可逆的；其中的聚合物中包括由聚乙二醇(PEG)为亲水 嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物。本发明的聚合物混合物溶液中含调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于 0-15%，优选0. 5-15%，更优选1_10%，因具体需要而定；调节剂可选自糖、盐、羧甲基纤维素 钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐 温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二 醇中的一种或其组合。调节剂可为其它医用敷料，如但不限于，填充剂、增溶剂、吸收促进 剂、成膜剂、凝胶剂、致孔剂、赋型剂或阻滞剂等。本发明的聚合物混合物中，有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热 敏凝胶化的性质，这一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范围内均只能溶解于水 中，因而单独不能出现热敏凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50° C范围内 不能溶于水或不能完全溶解于水中，因而单独也不能出现热敏凝胶化。本发明的聚合物混合物中，有一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范围 内均只能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50° C范围内不能溶于 水或不能完全溶解于水中。本发明的聚合物混合物中，各个嵌段共聚物的水体系也可以均不具有热敏凝胶化 的性质。本发明的聚合物混合物中每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5_95%。本发明的嵌段共聚物包括10-90 wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚 乙二醇的亲水性A聚合物嵌段和90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。本发明的疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。本发明的聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原 酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚S -戊内酯、聚1，4，8-三氧杂螺[4.6]-9 -十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或 者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。本发明的嵌段共聚物为ΑΒΑ、ΒΑΒ嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二嵌段 共聚物和A (BA)fl或B (AB)fl嵌段构型的多嵌段共聚物，其中/7为2至10的整数。本发明的聚合物混合物在水溶液中的重量百分比含量介于3-50%，但以10-30% 为优选，15- %为最优选。5本发明的聚合物混合物溶液中的溶剂可以是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶 液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为 主体的介质。本发明的聚合物混合物与溶剂的体系中，除了嵌段共聚物与溶剂以外，可以包含 其它类型的聚合物或/和非聚合物成分。本发明的水凝胶组合物构成的防粘连材料，其应用场合包括预防手术后导致的肠 粘连、腹腔粘连、肌腱粘连、输卵管粘连和输尿管粘连等。本发明的水凝胶组合物构成的防粘连材料，还可负载消炎、镇痛或生长因子等药 物，以进一步促进伤口愈合，防止创面之间粘连的发生。本发明的水凝胶组合物构成的防粘连材料的制备方法是首先混合两种或两种以 上聚合物，然后在低温溶解聚合物混合物于水中；或者首先在低温分别溶解两种或两种以 上聚合物，然后混合各自的水溶液；或者首先在低温溶解具有水溶性的聚合物，然后再加入 不具有或不完全具有水溶性的聚合物进行增溶，从而制备水凝胶组合物。以上所述低温指 低于组合物的溶胶一凝胶转变温度。所制备的聚合物混合物的水溶液在温度高于溶胶一凝 胶转变温度时能够热敏形成水凝胶。通常，所制备的聚合物混合物的水溶液在-10°c或以下 存储备用，使用前升温复溶后使用。上述方法中，聚合物混合物溶液中还含调节剂，其在水体系中的重量百分含量介 于0-15%，优选0. 5-15%，更优选1_10%，因具体需要而定；调节剂可选自糖、盐、羧甲基纤维 素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山犁醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、 吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙 二醇中的一种或其组合。调节剂可为其它医用敷料，如但不限于，填充剂、增溶剂、吸收促进 剂、成膜剂、凝胶剂、致孔剂、赋型剂或阻滞剂等。上述方法中，低温指0°C到室温。上述方法中，低温特别指冰箱冷藏温度(4°C )。上述方法中，聚合物为由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所 构成的嵌段共聚物。上述方法中，嵌段共聚物通过热缩合或开环聚合得到。上述方法中，开环聚合采用的催化剂为异辛酸亚锡、氢化钙或锌粉。上述方法中，混合物中有一种或一种以上嵌段共聚物的水体系单独不具有热敏凝 胶化的性质，这一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范围内均只能溶解于水中，因 而单独不能出现热敏凝胶化；或者，一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50° C范围内不能 溶于水或不能完全溶解于水中，因而单独也不能出现热敏凝胶化。上述方法中，混合物中的一种或一种以上嵌段共聚物本身在1 一 50° C范围内只 能溶解于水中，同时，另外一种或一种以上嵌段共聚物在1 一 50° C范围内不能溶于水或不 能完全溶解于水中。上述方法中，混合物中的各个嵌段共聚物的水体系单独都不具有热敏凝胶化的性质。上述方法中，混合物中的每种嵌段共聚物的重量百分比含量介于5_95%。上述方法中，嵌段共聚物包括a)10-90wt %的含有具有400至8000的平均分子量的聚乙二醇的亲水性A聚合物嵌
段；
b)90-10 wt %的疏水性B聚合物嵌段。上述方法中，疏水性B聚合物嵌段为具有500-40000的平均分子量的聚酯。上述方法中，聚酯选自各种聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚S -戊内酯、聚1，4，8-三氧杂螺 [4.6] -9-十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何 一种以及上述各类聚酯的任何形式的共聚物。上述方法中，嵌段共聚物为ABA、BAB嵌段构型的三嵌段共聚物、BA嵌段构型的二 嵌段共聚物或A (BA)fl或B (AB)fl嵌段构型的多嵌段共聚物，其中/7为2至10的整数。上述方法中，聚合物混合物在水溶液中的重量百分含量介于3-50%，但以10-30% 为优选，15- %为最优选。上述方法中，聚合物混合物溶液中的溶剂可以是纯水、注射用水、生理盐水、缓冲 溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂 为主体的介质。上述方法中，可以在含有嵌段共聚物的混合物中进一步混合其他类型的聚合物、 甚至非聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶一凝胶转变温度、材 料的降解速率等参量。上述方法中，聚合物混合物溶液中还可同时负载消炎、镇痛、生长因子等药物，以 进一步促进伤口愈合，防止创面之间粘连的发生。上述方法中，嵌段共聚物的比例可以予以调节，从而得到所需要的溶胶一凝胶转 变温度和降解速率等。本发明优点在于
本发明提出的防粘连材料具有可逆的温敏性，其聚合物混合物能够在常温或低于常温 时显示水溶性，并在热血动物生理条件下(即在PH值为7左右和37°C下)能够进行热可逆 凝胶化，从而使得材料的制备过程简单，实际操作和应用非常方便。本发明提出的防粘连材料具有良好的生物相容性、可降解性及凝胶的柔顺性，该 材料会在给定时间内完全降解为无毒的α-醇酸和其它相应的单体。本发明提出的防粘连材料包含了 PEG嵌段，由于PEG具有天然的阻抗细胞和蛋白 黏附的性能，因此在阻止粘附生成和发展的效果上，包含PEG的聚酯-聚醚嵌段共聚物有更 好的效果。


图1.为按照不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物其PBS溶液随着温度变 化时的相图。用小管倒置法测定。图2.为按照不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物水凝胶在体外降解实 验中平均分子量随降解时间的变化曲线(隔4天更换缓冲液，保持PH稳定)，说明材料具有 可降解性。图3.为MTT法表征添加了不同浓度且由不同重量比例混合得到的嵌段共聚物混合物材料的培养液对MC-3T3细胞活力的影响，证实材料具有良好的生物相容性。

在250 ml三口烧瓶中加入PEG (1500)，油浴加热到150°C，搅拌下真空抽滤三个小时， 以去除PEG中残留的水分，然后加入摩尔比为4:1的DL-丙交酯和乙交酯，真空下加热使其 完全熔融之后，加入120 μ 1辛酸亚锡，油浴升温到160°C，在氩气气氛下继续反应对个小 时。反应完毕，真空抽滤两个小时以除去没有反应的单体和低沸点的产物。把初产物溶于二 氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，产率约为80%。通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采用聚苯乙烯作为 标样)测定所述BAB嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA，Copolymer-I)的数均与重均分子量(Mn， Mw)分别为5510和6390，分子量分布系数(凡/尾)为1. 16。此共聚物本身在水中不具有热 敏凝胶化的性能。实施例2
在250 ml三口烧瓶中加入单端甲氧基聚乙二醇MPEG (550)，油浴加热到150°C，搅拌 下真空抽滤三个小时，以去除MPEG中残留的水分，然后加入摩尔比为3:1的DL-丙交酯和 乙交酯，真空下加热使其完全熔融之后，加入120 μ 1辛酸亚锡，油浴升温到160°C，在氩气 气氛下继续反应对个小时。反应完毕，真空抽滤两个小时以除去没有反应的单体和低沸点 的产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，乙醚沉淀，产率约为85%。通过凝胶渗透色谱仪 (GPC)(采用聚苯乙烯作为标样)测定所述AB嵌段共聚物(MPEG-PLGA，Copolymer-14)的 数均与重均分子量(軋，Mr)分别为3550和4620，分子量分布系数04/ )为1. 30。此共聚 物本身在水中不具有热敏凝胶化的性能。实施例3
在250 ml三口烧瓶中加入聚乙二醇(1000)和PLGA (軋4750，凡6020，LA/GA=1/1)的混 合物，真空下加热使其完全熔融之后，油浴升温到160°C缩合反应18小时。反应完毕，把初 产物溶于二氯甲烷溶液中，用大量乙醚沉淀，产率约为85%。通过凝胶渗透色谱仪(GPC)(采 用聚苯乙烯作为标样)测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量(尾，Mw)分别为6520 和8340 (PLGA-PEG-PLGA, Copolymer-15)，分子量分布系数0^/ )为1.沘。此共聚物本 身在水中不具有热敏凝胶化的性能。实施例

本发明属于高分子材料和医疗技术领域，具体为由物理交联水凝胶组合物构成的防粘连材料及其制备方法与应用。该水凝胶组合物材料由两种聚合物或两种以上聚合物的混合物组成，其水体系能够随着温度升高发生热敏凝胶化，即温度低于凝胶转变温度时，组合物为液体，当温度升高至溶胶－凝胶转变温度或以上时，组合物自发形成凝胶；其中的聚合物一般为由聚乙二醇(PEG)为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段所构成的嵌段共聚物，并且用于混合的聚合物单独并不一定具有热敏的凝胶化的性质。将这种水凝胶组合物材料涂覆在术后创面，具有预防创面粘连的效果。