专利名称：一种治疗冠心病、心绞痛的中药软胶囊制剂及其制备方法近年来由于人们饮食结构的变化，食物中的脂肪及胆固醇的比例加大，加上吸烟及嗜酒人群增多，导致了患有冠心病、心绞痛的人群日益增多，尤其在中老年人中多见，这种现象引起了医学界的高度重视，寻找一种行之有效的治疗方法已迫在眉睫。中医认为“通则不痛，痛则不通”，胸痹心痛证(冠心病、心绞痛)的病因主要是冠状动脉粥样硬化，引起管腔狭窄或闭塞，使心肌供血不足，产生心绞痛或心肌梗死。治疗胸痹心痛证药物的基本药理作用主要在以下三个方面①扩张冠状动脉，增加心肌营养性血流量及抗心肌缺血性损伤；②降低心肌耗氧量和改善心肌代谢；③影响血流动力学，降低心脏负担。中药具有几千年的历史，在治疗心脑血管疾病方面，具有西药不可比拟的优势，其疗效确切，长期服用几无毒副作用，深受中老年患者的青睐。软胶囊制剂是近几年来广泛采用的剂型，具有服用方便，便于携带，生物利用度高，疗效确切等优点，有着诱人的应用前景。目前临床上作为中老年人的常备良药——用于治疗冠心病、心绞痛的中成药中，有一种由三七、红花、川芎三味中药材制成的商品名为“舒胸片”的中药片剂，临床验证具有疗效确切、效果显著，长期服用无毒副作用等优点，已载入2000年版中国药典。但是，其在临床应用中存在以下缺点(1)由于本制剂为药材水提取物固体直接压制成片，不利于贮存。(2)服用量大。(3)生物利用度低。这些都给患者的治疗和使用带来不便，因此，对其进行剂型的改造势在必行。
针对现有技术中涉及的药物剂型的缺陷，本发明要解决的问题是提供一种由三七、红花、川芎制成的治疗冠心病、心绞痛的中药软胶囊制剂及其制备方法。本发明的治疗冠心病、心绞痛的中药软胶囊制剂，由组分三七、红花、川芎组成，其中，所述三七、红花、川芎的重量比为1∶1∶2。本发明的治疗冠心病、心绞痛的中药软胶囊制剂的制备方法，由如下步骤实现(1)按重量比取三七粉碎成粗粉，以三七粗粉体积4～8倍的量，加入体积百分比为60％～80％的乙醇浸提1～3小时，重复浸提1～3次，合并浸提液，滤过，以常规方法将滤液中乙醇回收完全，并浓缩至相对比重为1.20～1.30；(2)将步骤(1)中的浓缩液于真空度为0.1Pa，温度为70～90℃条件下减压干燥，并粉碎成直径为120μm～150μm的细粉，备用；(3)按重量比取红花、川芎，先由川芎提取挥发油，挥发油与煎液另存；药渣与红花加浸没量的水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液；再与川芎煎液合并，滤过，滤液静置24小时，取上清液，滤过，以常规方法将滤液浓缩至相对比重为1.10～1.30； (4)将步骤(3)中浓缩液于真空度为0.1Pa，温度为60～80℃条件下减压干燥成干浸膏，粉碎成直径为120μm～150μm的细粉，备用；(5)将步骤(3)中川芎挥发油用包合剂进行包合，包合温度30～60℃，包合时间为2～4小时，其中，挥发油与包合剂的体积配比为1∶4～6，挥发油稀释溶剂为无水乙醇；(6)取步骤(2)与步骤(4)中细粉和步骤(5)中挥发油包合物混匀，制成药物细粉，将药物细粉与基质以重量计为1∶0.5～2.5的比例，加入到由分散剂、混悬剂、抗氧剂和防腐剂组成的基质中，用胶体磨磨成均匀混悬物，即得软胶囊内容物；(7)将明胶、甘油、水和附加剂按重量比1∶0.3～0.5∶0.6～1∶0.02～0.05制成囊材，将步骤(6)中软胶囊内容物压制成软胶囊制剂。其中，步骤(1)中所述三七提取条件优选是用6倍量70％乙醇提取3次，每次2小时，浓缩至的相对比重优选是1.30。
其中，步骤(2)中所述干燥温度优选是70℃。
其中，步骤(3)中所述川芎药渣与红花提取条件优选是提取2次，每次2小时，滤液浓缩至的相对比重优选是1.30。
其中，步骤(4)中所述干燥温度优选是70℃。
其中，步骤(5)中所述川芎挥发油包合剂选自α-环糊精、β-环糊精、N-LOK变性淀粉中的一种，且挥发油与包合剂的体积配比为1∶5；包合温度优选是40℃，包合时间为3小时。
上述步骤(5)中所述川芎挥发油包合剂优选β-环糊精。
其中，步骤(6)中所述药物细粉与基质的比例以重量计优选为1∶1.0～2.0。
上述步骤(6)中所述药物细粉与基质的比例以重量计最优选为1∶1.2。以最优选比例配制软胶囊内容物，药物细粉分散均匀，流动性好，制备的软胶囊装量准确、均匀。
其中，步骤(6)中所述基质中分散剂选自聚乙二醇400、花生油、玉米油、大豆油、色拉油中的一种，混悬剂选自蜂蜡、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、阿拉伯胶、白芨胶、虫胶、卵磷脂、凡士林、硬脂醇中的一种，抗氧剂选自二丁基甲苯酚、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠中的一种，防腐剂选自尼泊尔金甲酯、羟苯乙酯、苯甲酸钠中的一种；且分散剂∶混悬剂∶抗氧剂∶防腐剂的配比按重量比是1∶0.6～0.8∶0.3～0.5∶0.01～0.03。
上述步骤(6)中所述基质中分散剂优选聚乙二醇400、大豆油和色拉油中的一种，混悬剂优选聚乙二醇6000、蜂蜡和卵磷脂中的一种，抗氧剂优选二丁基甲苯酚，防腐剂优选尼泊尔金甲酯；且分散剂∶混悬剂∶抗氧剂∶防腐剂的配比按重量比优选是1∶0.7∶0.4∶0.02。
其中，步骤(7)中所述附加剂选自聚乙二醇400、聚山梨醇中的一种，且明胶∶甘油∶水∶附加剂的配比按重量比是1∶0.4∶0.8∶0.03。
利用本发明的方法制备的治疗冠心病、心绞痛的中药软胶囊制剂，克服了中药传统剂型的缺陷，将药材提取物制成固体粉末，混悬于基质中。由于药物为均匀分散体，故提高了药物的生物利用度，增强了疗效，并通过改进制剂前工艺减少了服用量，方便患者服用。
下面结合生物实验，通过比较NIH老鼠血液中三七皂苷的含量，对同处方的片剂和软胶囊的生物利用度进行比较。
材料与方法1、药物舒胸片由四川省宣汉制药厂生产，规格为0.3g/片，批号040804；软胶囊由本单位自制，规格为0.3g/粒，批号041006。
2、动物NIH老鼠，雌雄各半，体重20～25g，由山东大学药学院药理实验室提供。
3、方法取NIH老鼠20只，分成2组，片剂组和软胶囊组，每组10只，实验前禁食12小时，以相同剂量分别给老鼠灌舒胸片及软胶囊(片剂粉碎成粗粉，软胶囊取内容物)。分别于给药后3小时摘取眼球取血0.5ml，将血样置于肝素钠和氟化钠预处理的离心管中，立即以8000r/min离心5min，分离血浆，存于-20℃冰箱中保存待测。以三七皂苷R1对照品为指标，比较灌药后两组老鼠血浆中有效成分的含量和生物利用度。
结果如下表

结果表明，软胶囊组老鼠血浆中有效成分的含量高于片剂组，说明软胶囊的生物利用度高于片剂，疗效优于片剂。

下面通过实例来对本发明作进一步说明。
实施例1将三七100g粉碎成粗粉，以三七粗粉体积8倍的量，加入60％的乙醇浸提三次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20，于70℃下减压干燥，粉碎成细粉，备用。取川芎200g，加水提取挥发油，滤过，挥发油与提取液另存，药渣与100g红花加浸没量的水提取二次，每次2小时，煎液与川芎煎液合并，滤过，滤液静置24小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至相对比重为1.20，于70℃下减压干燥，粉碎成细粉，备用。川芎挥发油用α-环糊精包合，包合温度40℃，包合时间为3小时，干燥后粉碎成细粉，与上述两种细粉混匀，将药物细粉与基质以重量计为1∶1.2的比例，加入到由聚乙二醇400、聚乙二醇6000、二丁基甲苯酚、尼泊尔金甲酯制成的基质(聚乙二醇400∶聚乙二醇6000∶二丁基甲苯酚∶尼泊尔金甲酯的配比按重量比是1∶0.6∶0.4∶0.02)中，混匀，经胶体磨磨成均匀的混悬物，即得软胶囊内容物；将明胶、甘油、水和聚乙二醇400(重量比为1∶0.3∶0.5∶0.03)制成囊材，将内容物压制成软胶囊制剂，干燥，包装，即得。
实施例2将三七100g粉碎成粗粉，以三七粗粉体积4倍的量，加入80％的乙醇浸提三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30，于80℃下减压干燥，粉碎成细粉，备用。取川芎200g，加水提取挥发油，滤过，挥发油与提取液另存，药渣与100g红花加水浸没量的提取二次，每次3小时，煎液与川芎煎液合并，滤过，滤液静置24小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至相对比重为1.20，于80℃下减压干燥，粉碎成细粉，备用。川芎挥发油用β-环糊精包合，包合温度50℃，包合时间为4小时，干燥后粉碎成细粉，与上述两种细粉混匀，将药物细粉与基质以重量计为1∶2的比例，加入到由大豆油、蜂蜡、二丁基甲苯酚、尼泊尔金甲酯制成的基质(大豆油∶蜂蜡∶二丁基甲苯酚∶尼泊尔金甲酯的配比按重量比是1∶0.8∶0.5∶0.03)中，混匀，经胶体磨磨成均匀的混悬物，即得软胶囊内容物；将明胶、甘油、水和聚乙二醇400(重量比为1∶0.4∶0.8∶0.03)制成囊材，将内容物压制成软胶囊制剂，干燥，包装，即得。
实施例3将三七500g粉碎成粗粉，以三七粗粉体积6倍的量，加入70％的乙醇浸提三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30，于90℃下减压干燥，粉碎成细粉，备用。取川芎1000g，加水提取挥发油，滤过，挥发油与提取液另存，药渣与500g红花加水浸没量的提取3次，每次1小时，煎液与川芎煎液合并，滤过，滤液静置24小时，取上清液，滤过，滤液浓缩至相对比重为1.20，于80℃下减压干燥，粉碎成细粉，备用。川芎挥发油用N-LOK变性淀粉包合，包合温度45℃，包合时间为2小时，干燥后粉碎成细粉，与上述两种细粉混匀，将药物细粉与基质以重量计为1∶1.0的比例，加入到由大豆油、蜂蜡、二丁基甲苯酚、尼泊尔金甲酯制成的基质(大豆油∶蜂蜡∶二丁基甲苯酚∶尼泊尔金甲酯的配比按重量比是1∶0.7∶0.4∶0.02)中，混匀，经胶体磨磨成均匀的混悬物，即得软胶囊内容物；将明胶、甘油、水和聚乙二醇400(重量比为1∶0.5∶0.9∶0.05)制成囊材，将内容物压制成软胶囊制剂，干燥，包装，即得。


本发明公开了一种治疗冠心病、心绞痛的中药软胶囊制剂，由组分三七、红花、川芎以重量比为1∶1∶2组成。本发明还公开了该中药软胶囊制剂的制备方法，包括三七的乙醇浸提，红花、川芎煎煮，浓缩，川芎挥发油提取、包合，药物细粉合并、混匀，以及药物细粉与基质以重量计为1∶0.5～2.5的比例混合，制得软胶囊内容物及压制成软胶囊制剂等步骤。本发明的中药软胶囊制剂，将药材提取物制成固体粉末，混悬于基质中，大大的提高了药物的稳定性和储运能力，提高了药物的生物利用度，增强了疗效，并减少了服用量，更还便于服用。