基于三斜磷钙石以及其它生物活性钙和硅化合物的组合的骨再生材料制作方法

卡罗德瓜斯 劳尔·加西亚, 康特雷拉斯 纽里斯·阿科斯塔, 蒙德加尔 苏塞特·帕迪拉, 德卡斯特罗 安德鲁斯 阿卡迪奥·加西亚

2012年1月11日

2010年2月4日

2009年2月10日

阿祖瑞博有限公司

A61L31/14GK102316911SQ201080007314

活性钙 磷钙石 三斜 基于 生物

1.一种合成材料，所述合成材料包括a.按总质量计20%至95%的三斜磷钙石[QvxMxHPO4]，其中0彡χ彡0.05，并且其中 M是二价金属离子，b.按总质量计5%至80%的生物活性的硅化合物，c.按总质量计0%至60%的除了三斜磷钙石之外并且选自磷酸钙类的生物活性的钙化合物，d.以及，可选地，生物相容性药剂、药理学药剂、和/或保护剂2.根据权利要求1所述的合成材料，其中，所述三斜磷钙石Cai_xMxHP04]部分按总质量计为40%至90%3.根据权利要求1或2中任一项所述的材料，其中，“X”等于零4.根据权利要求1或2中任一项所述的材料，其中，所述二价金属离子(M)是镁、锶、 钡、铁、和/或锌5.根据权利要求1至4中任一项所述的材料，其中，所述生物活性的钙化合物是选自透磷钙石、磷酸三钙、羟基磷灰石和磷酸八钙以及它们的组合中的磷酸钙类6.根据权利要求5所述的材料，其中，所述磷酸钙类是透磷钙石[CaHPO4· 2H20]7.根据权利要求5所述的材料，其中，所述磷酸钙是磷酸三钙[β-&3(Ρ04)2、 α -Ca3 (PO4) 2]，和/或无定形磷酸三钙[Ca3 (PO4) 2]8.根据权利要求5所述的材料，其中，所述磷酸钙是磷酸八钙[Ca8H2(PO4)6· 5H20]9.根据权利要求5所述的材料，其中，所述磷酸钙是羟基磷灰石[Caltl(PO4)6 (OH)2]10.根据权利要求5所述的材料，其中，所述磷酸钙是羟基磷灰石[Caltl(PO4)6 (OH)2]，其中钙被钠、钾、锶、镁和/或锌部分地替换，磷酸根被磷酸氢根、碳酸根、硅酸根部分地替换； 和/或羟基被氟、氯或碳酸根部分地替换11.根据权利要求1至4中任一项所述的材料，其中，所述生物活性的硅化合物选自硅灰石、混合的偏硅酸钙、原硅酸钙、硅酸三钙、和生物活性的石英玻璃以及凝胶和/或它们的组合12.根据权利要求11所述的材料，其中，所述生物活性的硅化合物是α-硅灰石和/或 β -硅灰石[α -或 β -CaSiO3]13.根据权利要求11所述的材料，其中，所述生物活性的硅化合物是包含选自镁、锶、 钡、铁和/或锌的二价金属离子(M)的硅酸钙[CaM(SiO3)2L14.根据权利要求11所述的材料，其中，生物活性的钙硅化合物是下面系统中的生物活性玻璃Si02-Ca0、SiO2-CaO-P2O5、SiO2-CaO-ZnO, SiO2-CaO-MgO, SiO2-CaO-P2O5-SiCK和 / 或 SiO2-CaO-P2O5-MgO15.根据权利要求11所述的材料，其中，生物活性的硅化合物是硅胶16.根据前述权利要求1至15中任一项所述的材料，所述材料在它们的组成中结合了生物相容性药剂17.根据权利要求16所述的材料，其中，所述生物相容性药剂选自白蛋白、透明质酸、 琼脂糖、藻酸盐、酪蛋白、胶原、纤维素、弹性蛋白、纤维蛋白、明胶、壳聚糖、丝、或是合成来源，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨酯、聚丙烯、聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺、 聚碳酸酯和/或聚四氟乙烯18.根据前述权利要求16或17中任一项所述的材料，其中，所述生物相容性药剂是均勻分散的19.根据前述权利要求16或17中任一项所述的材料，其中，所述生物相容性药剂为纤维、粒料或颗粒的形式20.根据权利要求19所述的材料，其中，所述生物相容性药剂为具有10μ m至2000 μ m 直径的纤维的形式21.根据前述权利要求1至20中任一项所述的材料，所述材料在它们的组成中结合了药理学药剂22.根据权利要求21所述的材料，其中，所述药理学药剂是细胞生长因子、抗生素、消炎药、抗肿瘤药剂、和/或核酸23.根据前述权利要求21或22中任一项所述的材料，其中，所述药理学药剂是骨形态发生因子24.根据前述权利要求21或22中任一项所述的材料，其中，所述药理学药剂是二膦酸Τττ . ο25.根据前述权利要求1至M中任一项所述的材料，所述材料具有可达60%的诱导的孔隙26.根据权利要求25所述的材料，其中，孔具有在Ιμπι至1000μπι之间的直径27.根据前述权利要求25或沈中任一项所述的材料，其中，所述孔隙是互连的28.根据前述权利要求1至27中任一项所述的材料，所述材料为粒料的形式29.根据权利要求28所述的材料，所述材料为50μ m至4000 μ m的粒料的形式30.根据权利要求四所述的材料，所述材料为200μ m至2000 μ m的粒料的形式31.根据前述权利要求1至27中任一项所述的材料，所述材料为三维整块料的形状，其中所述形状和大小由骨缺损来确定32.一种用于获得根据前述权利要求1至31中任一项所述的材料的方法，所述方法包括在含水介质中进行酸碱反应，其中酸性组分是正磷酸或它的碱金属或碱土金属的一元盐，并且碱性组分由一种或多种生物活性的硅化合物、以及可选地由生物活性的钙化合物构成，所述生物活性的钙化合物过量存在；通过热处理使由所述酸碱反应获得的透磷钙石部分而分解成三斜磷钙石33.根据权利要求32所述的用于获得材料的方法，其中，所述酸碱反应包括延迟所述酸碱反应的试剂和/或改善由所述酸碱反应的组分的混合物产生的糊剂的操作的试剂34.根据权利要求33所述的用于获得材料的方法，其中，用于延迟所述酸碱反应的试剂是柠檬酸或它的碱性盐或铵盐，硫酸或它的碱性盐、碱土金属盐或铵盐，乙醇酸或它的碱性盐或铵盐，乙酸或它的碱性盐或铵盐，和/或焦磷酸或它的碱性盐或铵盐35.根据权利要求32至34中任一项所述的用于获得材料的方法，其在酸碱反应中结合了生物相容性药剂，所述生物相容性药剂调节所获得的材料的生物可降解性、骨诱导性、骨传导性、生物力学性能、和/或孔隙率36.根据权利要求35所述的用于获得材料的方法，其中，所述生物相容性药剂是白蛋白、透明质酸、琼脂糖、藻酸盐、酪蛋白、胶原、纤维素、弹性蛋白、纤维蛋白、明胶、壳聚糖、丝、或是合成来源，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨酯、聚丙烯、聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺、聚碳酸酯和/或聚四氟乙烯37.根据权利要求35或36中任一项所述的用于获得材料的方法，其中，所述生物相容性药剂以颗粒、粒料或纤维的形式被结合到所述酸碱反应中38.根据权利要求32至37中任一项所述的用于获得材料的方法，其在所述酸碱反应中结合了药理学药剂39.根据权利要求38所述的用于获得材料的方法，其中，所述药理学药剂是抗生素、消炎药、抗肿瘤药、二膦酸盐、核酸和/或细胞生长因子40.根据权利要求38或39中任一项所述的用于获得材料的方法，其结合了用于所述药理学药剂的稳定剂41.根据权利要求32至40中任一项所述的用于获得材料的方法，其在所述酸碱反应中结合了成孔剂42.根据权利要求41所述的用于获得材料的方法，其中，所述成孔剂是碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠和/或过氧化氢43.根据权利要求42所述的用于获得材料的方法，其中，在所述酸碱反应之后通过溶出将所述成孔剂去除44.根据权利要求43所述的用于获得材料的方法，其中，所述成孔剂是糖、糖醇、氨基酸、蛋白质、多糖、聚合物、和/或有机或无机盐45.根据权利要求32至44中任一项所述的用于获得材料的方法，其中，所述酸碱反应在模具中进行46.根据权利要求45所述的用于获得材料的方法，其中，所述模具具有通过设计来提供孔隙的形状47.根据权利要求32至46中任一项所述的用于获得材料的方法，其中，整块料通过三维构象程序来生产48.根据权利要求47所述的用于获得材料的方法，其具有通过设计的孔隙49.一种组合物，包括根据权利要求1至31中任一项所述的材料，所述组合物结合了动物或人类细胞50.根据权利要求1至31中任一项所述的材料，或权利要求51中的组合物在用于制造骨再生材料中的应用51.根据权利要求50所述的材料或组合物在创伤外科术、颂面外科术、牙外科术、正颂外科术、牙髓病学、眼科学、神经外科学和/或骨质疏松过程中用于制造用于骨再生的异体移植物中的应用

本发明涉及生物材料的领域，更具体地说，涉及对骨再生具有积极贡献的磷酸钙生物材料的领域基于本发明的材料的合成的三斜磷钙石(monetite)可用于在医学和兽医学领域中在创伤外科术、颂面外科术、牙外科术、正颂外科术、牙髓病学、眼科学、神经外科学和/或骨质疏松过程、以及在需要骨再生的其它适应症中的多种骨再生治疗

本发明结合了用于骨再生的多种新材料，用于它们制造的方法，以及它们在动物和人类健康中在创伤外科术、颂面外科术、牙外科术、正颂外科术、牙髓病学、眼科学、神经外科学和/或骨质疏松过程、以及在需要骨再生的其它适应症中的应用所述材料是基于生物相容的、生物活性的、生物可降解的、骨传导的以及骨诱导的元素(要素)在本发明中，所描述的材料是指下面的化学式和定义-三斜磷钙石磷酸二钙[CaHPO4]的矿物学名称，它还结合部分取代的三斜磷钙石[〇&1_χΜχΗΡ04，其中0 < χ彡0. 05，并且其中M是二价金属离子，例如，尤其是Mg、Sr、Ba、 Fe、Zn] ο-透磷钙石磷酸氢钙二水合物[CaHPO4· 2H20]的矿物学名称，它还结合部分取代的透磷钙石[CivxMxHPO4 · 2H20，其中0 < χ彡0. 05，并且其中M是二价金属离子，例如尤其是 Mg、Sr、Ba、Fe、Zn]-磷酸二氢钙(monocalcium phosphate) [Ca (H2PO4) 2]-磷酸二氢钙一水合物[Ca(H2PO4) 2 · H2O]-磷酸三钙[Qi3(PO4)2]不显著地，它的稳定结晶的多晶型物、β-磷酸三钙 [β-Ca3 (PO4)2]或α-磷酸三钙[a-Qi3(PO4)2]、以及无定形的磷酸三钙中的任一种-磷酸八钙[Ca8H2(PO4) 6 · 5Η20]-羟基磷灰石具有化学式[Caltl(PO4)6(OH)2]的化合物家族的矿物学名称，其中Ca 可以被Na、K、Sr、Mg、Zn部分地取代，PO4可以被HP04、CO3> SiO4部分地取代，并且OH可以被F、Cl、CO3.部分地取代这些可以从高度结晶的到难以结晶的-硅灰石偏硅酸钙[CaSiO3]，不显著地，α-硅灰石[α -CaSiO3]或β -硅灰石 [β -CaSiO3]-混合的偏硅酸钙[CaM(SiO3)2]，其中M可以是金属二价离子，例如Mg、Sr、Ba、Fe、 Zn-原硅酸钙[Qi2SiO4],不显著地，α-原硅酸钙[a-Ca2Si04]、β-原硅酸钙 [β -Ca2SiO4]、或 Y -原硅酸钙[Y -Ca2SiO4]-硅酸三钙[Cii3SiO5]-生物活性的石英玻璃通过熔化法或通过溶胶-凝胶获得的玻璃质材料，在它们的组成中包括Si和Ca，并且这些玻璃质材料还可以尤其是包含这样浓度的P、Na、Mg、 Sr，使得可以获得生物活性材料生物活性的石英玻璃包括体系Si02-Ca0、SiO2-CaO-P2O5、 SiO2-CaO-ZnO, SiO2-CaO-MgO、SiO2-CaO-P2O5-SiCK和 / 或 SiO2-CaO-P2O5-MgO-水合的硅胶[-Si(OH) 2-0_]η特别地，本发明结合了包含按总质量计20 %至95 %，优选地40 %至90 %的三斜磷钙石[CiVxMxHPO4，其中0彡χ彡0. 05，并且其中M是二价金属离子，例如尤其是Mg、Sr、 Ba、Fe、Zn]的合成材料，并且在它们的最终组合物中这些合成材料结合了按总质量计0% 至80%，优选地0%至60%的其它生物活性的钙化合物，以及按总质量计5%至80%的生物活性的硅化合物三斜磷钙石是一种骨传导性材料，由于它的低机械强度以及在生物体中或在生物介质中的快速溶解，该材料没有成为用于骨再生的良好的材料生物活性的钙化合物结合到本发明的三斜磷钙石基质中允许调节所得到的材料的降解速率并且改善它们的骨传导性、骨诱导性以及生物力学性能显然，本发明中所描述的合成材料不限于这些组分并且可以包括另外的组分被结合到三斜磷钙石基质中的“生物活性的钙化合物”包括除了三斜磷钙石之外的磷酸钙类，尤其是透磷钙石、磷酸三钙、羟基磷灰石以及磷酸八钙“生物活性的硅化合物”尤其包括硅灰石、混合的偏硅酸钙、原硅酸钙、硅酸三钙、 以及生物活性的石英玻璃类和凝胶类石英玻璃包括可以通过熔化或溶胶-凝胶法获得的玻璃，在它们的组成中这些玻璃具有Si和Ca，并且还可以包含尤其是这样浓度的P、Na、Mg、 Sr，以便获得生物活性材料如实例1-13中无限制地所说明的，这些生物活性的钙化合物和生物活性的硅化合物可以被结合到由多相的酸碱反应生成的三斜磷钙石基质中，这些反应导致随后被降解成三斜磷钙石的透磷钙石在合成本发明的材料中的第一步骤涉及一种酸碱反应，在该酸碱反应中，酸性组分是正磷酸[H3PO4]或它的碱金属或碱土金属(优选Ca或Mg)的一元盐(例如磷酸二氢钙 (一代磷酸钙)或磷酸二氢钙一水合物)的溶液，并且碱性组分是固体生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物过量的碱性固体组分加入到反应混合物中导致一种透磷钙石基质，作为该反应的产物，该基质包含未反应的过量的生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物使用作为碱性组分的过量的生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物的该酸碱反应的结果产生了取决于该酸碱反应的初始配方的包含按质量计至96% 的透磷钙石以及按质量计4%至76%的未反应的生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物的固体在该酸碱反应的配方中，碱性固体组分通常具有0. 01 μ m至300 μ m之间， 优选地0. 05 μ m至100 μ m之间的粒径，并且以0. 4ml/g至3ml/g之间，优选地0. 8ml/g至 2ml/g之间的液体/固体比例而存在混合酸碱反应组分产生了快速凝固的糊剂(paste)， 具有其中容纳它的模具的形状(由于该反应的透磷钙石产物的沉淀)当该反应混合物中的碱性组分之一是硅灰石、混合的偏硅酸钙、原硅酸钙、硅酸三钙、和/或生物活性的石英玻璃时，除了透磷钙石之外，该酸碱反应的产物之一是水合的硅胶，该硅胶包埋(嵌入)所得的固体基质为了减慢该酸碱反应并且允许更好地操作糊剂，优选地使水溶液结合阻滞剂，该阻滞剂包括，尤其是但不限于，柠檬酸[C6H8O7],或它的碱性盐(碱式盐，碱金属盐)或铵盐、 硫酸[H2SO4]或它的碱性盐(碱式盐，碱金属盐)、碱土金属盐或铵盐、乙醇酸RH4O3]或它的碱性盐(碱式盐，碱金属盐)或铵盐、乙酸[C2H4O2]或它的碱性盐或铵盐、以及焦磷酸 [H4P2O7]或它的碱性盐(碱式盐，碱金属盐)或铵盐在合成本发明的材料中的第二步骤涉及在40°C至400°C之间，优选地在40°C至 200°C之间的温度下通过热处理将该透磷钙石部分分解成三斜磷钙石该热处理可以在第二步骤中实施，或可以被同时执行以形成由该酸碱反应产生的透磷钙石透磷钙石部分的分解导致本发明的材料，这些材料包含按质量计20 %至95 %，优选地40 %至90 %的三斜磷钙石，以及按质量计0 %至80 %，优选0 %至60 %的活性钙化合物以及按总质量计5 %至 80%的活性硅化合物如实施例6、7和13中没有限制地所说明的，这种合成方法还允许制造三斜磷钙石基质，所述基质包含多于一种的生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物，例如透磷钙石、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石类、硅灰石和/或生物活性的石英玻璃类和凝胶类将这些生物活性的钙化合物中的多于一种包括到该酸碱反应中导致三斜磷钙石基质， 这些三斜磷钙石基质在它们的最终组成中包含不同比例的这些生物活性的钙化合物5% 至80%的生物活性的硅化合物的存在表示本发明的优选的实现方式这些生物活性的硅化合物包括硅灰石、混合的偏硅酸钙、原硅酸钙、硅酸三钙、以及生物活性的石英玻璃类和凝胶类这些生物活性的硅化合物的结合导致了具有更大表面积和孔隙(孔隙率)，以及更高的内聚力和机械强度的材料生物活性的硅化合物的结合缓冲了由基质中三斜磷钙石和其它生物活性的钙化合物的溶解和后面转化成磷灰石而产生的酸性pH(这提供了被成骨细胞快速定植的基质)并且导致快速和完全的骨结合因此，本发明的一个优选的实现方式结合了这样的合成材料，该合成材料包括按总质量计20%至95%，优选地40%至90%的三斜磷钙石，以及按总质量0%至80%，优选地0%至60%的其它生物活性的钙化合物，以及按总质量计5%至80%的生物活性的硅化合物，以及通过过量的一种或多种碱性反应物的酸碱反应的它们的所得物，并且当必要时， 将获得的透磷钙石部分转化成三斜磷钙石如实施例8中没有限制地所说明的，本发明的三斜磷钙石基质可以结合用二价金属离子(M)(例如，镁、锶、铁、或锌)的取代，这刺激了骨再生或细胞定植或分化这些取代结合到三斜磷钙石部分中可以通过加入相应的磷酸二氢盐类(例如Mg(H2PO4)2^Zn(H2PO4)2、 Sr(H2PO4)2、或这些盐的前体，例如相应的氧化物类、氢氧化物类、或碳酸盐类)以及等量的正磷酸通过将这些金属离子结合到该反应中来实现在金属离子存在的情况下，磷酸二氢钙与一种或多种过量的碱性磷酸钙的酸碱反应导致部分取代的透磷钙石或三斜磷钙石的沉淀该部分取代的透磷钙石的随后的分解导致部分取代的三斜磷钙石基质，该三斜磷钙石基质包含其它生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物所述材料可以使用不同比例的三斜磷钙石、部分取代的三斜磷钙石、以及其它生物活性的钙化合物和/或生物活性的硅化合物来制造在本发明的一个实现方式中，该部分取代的三斜磷钙石可以构成最终材料的大部分在本发明的一个实现方式中，该三斜磷钙石部分中用二价离子原子取代钙离子是低于5%，并且优选地在2%至4%之间，如式[QvxMxHPO4]所表示的，其中 0^x^0.05,并且其中M是二价金属离子这些材料表明与未取代的三斜磷钙石相比，改善的骨诱导性、骨传导性以及显著降低的生物降解因此，在本发明的一个优选的实施方案中，该三斜磷钙石部分被Mg、Zn、和/或Sr部分取代在实施例13中没有限制地所说明的本发明的一个甚至更优选的实施方案结合了生物活性的硅化合物以及用Mg、Zn、和/或Sr 部分取代的三斜磷钙石在体外和体内生物的骨再生能力以及增加的一致性和硬度方面， 这些材料比未取代的材料和不含硅的材料显示出显著的优点如实施例9和10中不受限制地所说明的，本发明的材料可以结合“生物相容性药剂”，这些生物相容性药剂调节了生物降解、有利于骨形成、和/或增加了该材料的耐受性， 例如并且不限于此白蛋白、透明质酸、琼脂糖、藻酸盐、酪蛋白、胶原、纤维素类、弹性蛋白、 纤维蛋白、明胶、壳聚糖、丝、或合成来源，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨酯、聚丙烯、聚己内酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺类、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、以及它们的衍生物或混合物如实施例9中不受限制地所说明的，在它们的制造期间，通过将它们溶解在该酸碱反应的水相中这些生物相容性药剂中的一些可以被结合到三斜磷钙石基质中在这种情况下，溶液中的药剂被均勻分布在三斜磷钙石基质中，这在它们再生骨和/或生物降解的能力中提供了更大的强度和/或改进在本发明的一个实现方式中，可溶性材料的浓度是按质量计低于15%，优选地低于7%，并且尤其低于5%的包含三斜磷钙石的材料如实施例10中不受限制地所说明的，在本发明的另一个实现方式中，生物相容性药剂在含水介质中是溶解较差的并且以悬浮液、乳液、沉淀、粉末、粒料或纤维的形式被结合在该酸碱反应中在纤维形式的内含物的情况下，这些纤维可以具有这样的直径，该直径可以在10 μ m至2000 μ m之间，优选地在50 μ m至1000 μ m之间变化，并且按体积计可以占到包含三斜磷钙石的材料的70%在体内纤维快速溶解有利于互连孔的形成以及由骨祖细胞的侵入而产生的材料的细胞定植这些生物相容性药剂的结合不但为三斜磷钙石基质提供了更高的耐受性而且还改善了糊剂的流变学并且有助于更大的再生骨的能力这属于在通过三维构象方法或者通过具有根据预期的应用和/或患者需求的形状和大小的模具来制造整块料方面的具体应用如实施例11中不受限制地所说明的，本发明的材料还可以被配制成包含“药理学药剂”，这些药理学药剂有利于骨再生过程这些药理学药剂包括，但不限于，促进骨再生过程和/或具有治疗作用的合成或生物化合物或大分子这些药理学药剂包括抗生素类， 消炎药以及抗肿瘤药剂，二膦酸盐(二膦酸酯)，核酸类，以及细胞生长因子类，例如血小板衍生的生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子-β (TGF-β)、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-I(IGFl)、胰岛素样生长因-2 (IGF2)、 和/或成纤维细胞生长因子(FGF)这些药理学药剂可以以粉末或粒料的形式被结合到该酸碱反应中尤其是，该酸碱反应的水相可以包含稳定剂和/或保护剂以提高生物活性药剂的稳定性，例如但不限于，海藻糖、蔗糖、棉子糖、甘露醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、胶原和/或明胶在用于使透磷钙石转变成三斜磷钙石的热处理期间加入这些稳定剂和/或保护剂避免了该药理学药剂的降解，并且提供了长期稳定性可替换地，通过浸渍由该酸碱反应产生的产物或者在用于将该透磷钙石部分转化成三斜磷钙石的热处理之后浸渍最终产物，可以将这些药理学药剂结合到本发明的材料中稳定剂和/或保护剂的结合避免了在浸渍、热处理、干燥和/或存储期间药理学药剂的降解如实施例12中不受限制地所说明的，包含三斜磷钙石的材料可以被配制成具有不同程度的孔隙(孔隙率)以及不同尺寸的孔，这些孔可以是分离的或连通的这可以通过结合导致在该酸碱反应期间气体释放的药剂以及硬化糊剂来实现这些孔诱导剂(生孔剂)的实例包括但不限于碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠或过氧化氢气体的释放产生了这样的材料，在硬化之后该材料具有除了该材料的固有孔隙(孔隙率)之外的按体积计可达