专利名称：子宫内系统的制作方法已有许多不同的子宫内装置被提出并实际应用。已被普遍使用的首批IUD较大并使子宫扩大且引起出血及疼痛，通常伴随感染。已进行若干尝试来克服与子宫内系统相关的缺陷，且已设计出具有一些改进的装置，该等改进旨在减轻疼痛及出血，使得插入及移除变容易，限制脱落风险及尤其使穿孔风险降至最低。申请人:的专利申请案FI 20085277关于一种子宫内传递系统，其包含框架及连接至该框架的贮器，其中该框架形成连续、闭合且可挠性的多角形、较佳为三角形或五角形的系统，且其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面且该贮器包含至少一种治疗活性物质。Takeda Chemical hdustries 的 EP 0873751 揭示一种生物可降解 IUD，其中活性剂分散于经模制成预定环形的生物可降解聚合物中。该IUD不包含独立的框架及贮器结构。因为该种系统通常为硬质且不可挠曲，所以将由该材料制成的环引入人体内极为困难。 若该装置的环样结构在降解过程中破裂，则装置的移除将会极其困难，因为装置会变形且其硬质的破裂部分会引起组织损伤。Futura Nova的NL 8601570关于一种子宫内装置，其包含长杆状物与聚合材料环的组合。避孕效果借由用避孕材料，较佳用金属且尤其用铜以在杆状物上环状螺旋的形式覆盖杆状物来实现。该装置不包含由能够控制避孕材料释放的聚合物基体或聚合物层组成的独立贮器。因此，该避孕材料的释放速率无法控制，而是将会视避孕药的溶解特征而定。Michael Reese Hospital & Medical Center 的GB 1，318，554描述一种子宫内装置，其包含至少一个胶囊，该胶囊含有包含于部分可渗透的壁中而非分散于任何聚合物基体中的助孕素。在一个具体实例中，该装置包含三个含有助孕素且借由聚乙烯弯角(corner piece)接合形成大体环形或三角形装置的聚硅氧弹性体管。据称在不受外力时该装置具有足够硬度来维持其形状，但仍可容易地视插入需要而被弯曲。然而，尽管聚硅氧管的末端无需尖锐，但其可能刺激子宫壁，从而有损于使用舒适性。文献中所介绍的许多装置体积大及/或为硬质的且因此可能引起副作用及高停用率。与使用此等子宫内装置相关的不良并发症为在插入及/或移除装置时有疼痛及困难、腹痛、感染、不规则出血、激素副作用、子宫穿孔、子宫颈撕裂、败血性流产、异位妊娠及 IUS脱落。已发现子宫内系统的最佳效能在很大程度上决定于子宫与装置的几何参数的相互作用。子宫腔具有单轴且可变的横向及前后尺寸。女性的子宫形状及尺寸在月经周期的不同阶段期间通常会发生周期变化。理想的子宫内系统应能够在功能上适应子宫腔的周期变化。已言及较大尺寸的IUD会增加脱落及副作用的风险。由于先天或后天占据空间的病灶造成的子宫几何形状异常会减少可供IUD使用的子宫空间且进一步增加IUD脱落及其他临床并发症的机率。预期经设计而与子宫内膜腔尺寸相适的装置的效能记录优于随机插入的彼等装置，引起较少刺激及较少副作用(Kurz，Contraception. 1984年6月， 29(6) :495-510)，并产生较少子宫内膜创伤且因此出血较少(Randic，Contracept Deliv Syst. 1980 ； 1(2) :87-94)。IUD的形状应具有钝表面及平缓曲线，且无会引起子宫损伤的尖锐特征。装置的轴劲度及横向可挠性显现出改良顺应性特性(HaSSon，BJ0G，89(S4)，1-10, 1982)。除尺寸及设计特征外，材料特性对于理想的子宫内系统亦很重要。关于在插入程序期间装置的至少一部分位于插入器管子外部的装置，插入疼痛与插入管的外直径、设计及可挠性相关，而且与装置、尤其装置位于插入管外部的部分的尺寸、设计及可挠性相关。在插入后不久发生的疼痛通常为子宫痉挛形式，且可能与由装置引起的子宫峡区扩张或刺激有关。在插入后超过一周很少存在疼痛或不适。亦熟知子宫以特定频率连续收缩，且收缩可能将装置往下推，引起部分或完全脱落。子宫收缩会对所插入的装置产生压力。力的横向组分会使装置变形，且力的纵向组分会使装置脱落。因此，材料应具可挠性，但具有相对较高的劲度(根据DIN 53504量测)，较佳> SN/mn^aOO^伸长时)，尤其大于lON/mn^aOO^伸长时)。材料亦应具有相对较高的硬度 (根据DIN 5305量测)，较佳为肖氏D(Shore D) > 38且< 60，更佳为肖氏D > 40且< 55。 此外，材料应具有高反弹性(根据DIN 53512量测)，较佳>30%，尤其大于35%。截面厚度必须足够大以在使用时提供所要反弹，且此厚度视所用材料而定。然而，劲度及厚度必须不能大到妨碍装置(核心、框架或两者)在使用时弯过一实质角度。此外，重要的是材料具有相对较高的弹性及特征以允许装置变形及随后在变形力松开后再次恢复其原始外形。已认为正确插入及将IUD置放到子宫底可降低脱落的机率，且装置的适当位置为实现最佳避孕功效所必需。尽管已进行研究工作，但许多子宫内系统仍具有缺点。为克服上述与各种副作用相关的问题，且为改良患者顺应性，已引入具有极佳效能的包含新材料的子宫内系统。本发明的子宫内系统可容易地插入至子宫中的稳定最佳位置且使用舒适。该等子宫内系统具可挠性且具有光滑形状以使穿孔风险降至最低，但仍具有低脱落机率，且不具有任何会引起疼痛的元件或结构特征。
本发明的目标为一种用于相对长期地插入子宫腔中的子宫内系统(IUS)，以及制造此类子宫内系统的方法。本发明的IUS包含框架及连接至该框架的贮器，其中该框架形成连续、闭合且可挠性的多角形、较佳为三角形或五角形的系统，且其中该贮器的至少一端连接至该框架的内表面且该贮器包含至少一种治疗活性物质。该贮器连接至该框架可向该系统提供足够劲度，尤其在插入步骤期间更是如此。该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，其为以下的反应产物a) 一或多种异氰酸酯含量为32wt%至75wt%的脂族及/或环脂族二异氰酸酯，b)至少一种数量平均分子量Mn为501g/mol至10. 000g/mol且平均具有1. 8至不超过3.0个泽尔维季诺夫活泼氢原子(Zerewitinoff-active hydrogen atom)的多元醇组分，c)作为链伸长剂的数量平均分子量Mn为60g/mol至500g/mol且平均具有至少 1. 8至不超过3. 0个泽尔维季诺夫活泼氢原子的至少一种低分子量多官能醇组分，d)视情况选用的作为链终止剂的单官能醇，该反应系在以下存在下进行e) 一或多种催化剂，并添加以下各物f)以由组分a)至d)制成的该热塑性聚胺基甲酸酯重量计至35wt%的无机填充剂，g)视情况选用的其他添加剂及/或助剂物质，其中a)的异氰酸酯基对b)、c)及视情况选用的d)的异氰酸酯反应性基团的比率为 0. 9 1 至 1. 1 1。最佳脂族及/或环脂族二异氰酸酯a)为1，6_六亚甲基二异氰酸酯(1， 6-hexamethylene diisocyanate)或1，6_六亚甲基二异氰酸酯与其他脂族及/或环脂族二异氰酸酯的混合物。最佳多元醇组分b)为聚碳酸酯多元醇或聚碳酸酯多元醇与聚醚及/或聚酯多元醇的混合物。较佳链伸长剂C)为由1，6_己二醇及ε-己内酯制备的直链寡聚物与氢醌双 (2-羟乙基)醚的混合物。另一较佳链伸长剂c)选自具有多于10个碳原子的长链脂族二醇，诸如l，10-i烷二醇或1，12-十二烷二醇。本发明的另一目标为提供一种子宫内系统，其可容易插入及移除而不会引起任何疼痛，使用容易及舒适，且具有与子宫内膜腔尺寸相适合的形状及尺寸，从而使脱落机率降至最低或消除，且避免副作用，例如由刺激子宫内膜引起的副作用。本发明的另一目标为一种具有安全又最佳的设计以避免子宫壁穿孔或穿透的子宫内系统。本发明的另一目标为一种向雌性哺乳动物传递治疗活性物质的便利又可靠的方法。该方法包括以下步骤制造具有连续、闭合且可挠性的多角形框架及连接至该框架的贮器的子宫内系统，其中该框架包含热塑性聚胺基甲酸酯弹性体且该贮器包含至少一个包含聚合物组成物及混合于其中的治疗活性物质的核心；将该子宫内系统置放及维持于欲治疗的雌性哺乳动物子宫内，且维持于彼处历时长期时段，或至少历时足以向该雌性哺乳动物传递有效量的物质的时间。本发明的另一目标为一种用于子宫内系统且具有改良的起霜(blooming)特性及极佳水解稳定性的光稳定性热塑性聚胺基甲酸酯弹性体，该弹性体包含以下的反应产物 聚碳酸酯多元醇或聚碳酸酯多元醇与聚醚多元醇及/或聚酯多元醇的混合物；1，6-六亚甲基二异氰酸酯及视情况选用的其他(环)脂族二异氰酸酯；及数量平均分子量Mn为60至 286的至少一种双官能链伸长剂cl)及视情况选用的不同于链伸长剂cl)且数量平均分子量Mn在104g/mol与500g/mol的间的至少一种链伸长剂c2)，该链伸长剂c2)对应于式(I) 或式(II)。本发明关于新颖子宫内系统且关于制造此等系统的方法。根据本发明的子宫内系统包含贮器及连续、闭合且可挠性的框架。该框架包含由聚碳酸酯二醇、1，6-六亚甲基二异氰酸酯及链伸长剂制成的热塑性聚胺基甲酸酯弹性体。