专利名称：：在人女性生殖系统的子宫颈中用于治疗子宫颈癌和/或用于预防肿瘤形成的治疗剂、包含...的制作方法：众所周知，子宫颈癌(carcinomaoftheuterinecervix,QJC)是工业化国家中第二常见的妇科肿瘤，并且是发展中国家中女性群体的主要死亡原因。尽管有可能进行有效的二级预防(帕普试验(paptest))，但是子宫颈肿瘤仍是美国每年约4800人死亡的原因，而在意大利每年报道有约3700个新病例和1700人死亡。外科手术是该病最初阶段(即当肿瘤局限于子宫颈中时)的治疗选择。在这些阶段中，外科手术后可基于多种因素(例如存在负面预后因素(淋巴结转移))进行手术后治疗。在更晚期的阶段，放射治疗与化学治疗联合是目前考虑的标准治疗。用于治疗局部晚期子宫颈癌的手术前(或新辅助)化学治疗是新兴的和供选择的治疗策略，并且它具有两个不同的目的:a)降低局部的疾病程度以允许进行本来不能进行的根治性外科手术；b)消除(cure)已经从肿瘤扩散至远离原发瘤之身体部位的任何肿瘤栓子。迄今为止发表的关于新辅助化学治疗对随机化研究的最新元分析(meta-analysis)已经证明了该治疗的显著治疗益处，将死亡风险降低了36%。目前的实践是静脉内施用药物。静脉内施用化学治疗药物引发全身毒性作用(根据所用的药物而有所不同)，例如:恶心、呕吐、脱发、肾毒性、神经毒性、骨髓毒性、心脏毒性、胃肠毒性、皮肤毒性、肺纤维化。从US6，982，091还已知，使用例如并入有跨黏膜组合物的阴道塞、阴道环、阴道带(vaginalstrip)、阴道胶囊、阴道片剂、阴道生物黏附片剂、阴道栓剂(vaginalpessary)、阴道杯(vaginalcup)或阴道海绵向阴道施用化学治疗剂或膜外排系统(membraneeffluxsystem)的抑制剂。该解决方案也已引起毒性副作用并且需要使用相对高剂量的治疗剂。发明概述在该情况下，本发明的一个目的是提供有效治疗子宫颈癌并且还有效治疗前期癌形成(pre-canerformation)的解决方案。另一个目的是提供适于使全身毒性尽可能小的技术方案。本发明的另一个目的是提供这样的解决方案，其中递送至患者的治疗剂之量明显降低，同时提高了在治疗子宫颈病理状况中的效力。本发明的次要目的是提供这样的解决方案，其可在不使用复杂装置下实施。此外，本发明的一个目的是提出可用的解决方案，其中可容易地针对特定患者对治疗进行制定。基本通过根据所附权利要求的治疗剂、组合物、医疗装置(medicaldevice)和方法来实现一个或更多个上述目的。下文中公开了本发明的一些方面。在第I方面中，提供治疗剂，其选自包含化学治疗药物和靶向治疗药物的组，所述治疗剂用于治疗疾病，其选自包含以下的组:子宫颈癌，子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN),女性生殖系统的人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染。所述治疗剂用于在人女性患者中治疗上述疾病，其中所述化学治疗剂或靶向治疗药物局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。在第2方面中,提供治疗剂,其用于制备医疗组合物(medicalcomposition),所述组合物用于在人女性患者中治疗疾病，所述疾病选自包含以下的组:子宫颈癌，子宫颈上皮内瘤变(CIN)，女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染，其中:其中所述治疗剂是化学治疗药物和/或靶向治疗药物并且其中所述医疗组合物局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。在根据前述方面中任一方面的第3方面中，所述治疗剂或所述医疗组合物通过植入子宫颈中的医疗装置局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。在根据前述方面中任一方面的第4方面中，所述治疗剂或所述医疗组合物包含在所述植入医疗装置的一部分中，将所述部分设计成与所述子宫颈组织直接接触，通过以下方式将所述治疗剂或所述医疗组合物局部地直接递送至子宫颈的组织:扩散通过所述部分的孔，和/或传送(convection)通过所述部分的孔,和/或所述部分的生物降解。在根据前述方面中任一方面的第5方面中，以持续释放(sustainedrelease)的方式连续或脉冲式递送所述治疗剂或所述医疗组合物。在根据前述方面中任一方面的第6方面中，递送所述治疗剂或所述医疗组合物包含I至360天的时间，任选地I至3周时间。在根据前述方面中任一方面的第7方面中，所述治疗剂或所述医疗组合物位于所述部分中，所述部分是所述医疗装置之涂层的形式，所述涂层包括多层结构。在根据所述第7方面的第8方面中，其中所述治疗剂或所述医疗组合物包含在所述多层结构的多个层中。在根据前述方面中任一方面的第9方面中，将所述治疗剂或所述医疗组合物应用至所述植入的医疗装置的表面上。在根据前述方面中任一方面的第10方面中，所述治疗剂包括化学治疗药物。在根据前述方面中任一方面的第11方面中，所述化学治疗药物包括选自包含以下之组的一种或更多种:顺钼、卡钼、泰素(Taxol)、泰索帝(Taxotere)、拓扑替康、伊立替康、阿霉素、吉西他滨、博来霉素、异环磷酰胺、长春瑞滨、氟尿嘧啶、VP16、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、长春新碱、长春碱。在根据所述第11方面的第12方面中，所述治疗剂包括泰素并且其中以每周0.1至140mg(毫克)的剂量释放泰素。在根据所述第12方面的第13方面中，以每周I至30mg(毫克)的剂量递送泰素。在根据前述第10至第13方面中任一方面的第14方面中，所述化学治疗药物包括顺钼并且其中以每周0.1至SOmg(毫克)的剂量释放顺钼。在根据所述第14方面的第15方面中，其中以每周I至40mg(毫克)的剂量递送顺钼。在根据前述方面中任一方面的第16方面中，其中所述治疗剂包括具有选自包含以下之组的至少一种功能的祀向治疗药物:抑制新血管发生(neo-angiogenesis)和肿瘤血管化(tumorvascularization),抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞程序化死亡,根除引起致癌作用的HPV感染。在根据前述方面中任一方面的第17方面中，其中所述治疗剂包括提供抑制新血管发生功能的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物通过选自包含以下之组的一种而作用于引起肿瘤血管化的途径:针对VEGF的抗体，特异性受体酪氨酸激酶的抑制剂，细胞内信号转导子(transductor)的抑制剂。在根据前述方面中任一方面的第18方面中，其中所述治疗剂包括提供抑制肿瘤细胞增殖的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物通过选自包含以下之组的一种作而用于引起生长因子的途径:针对特异性受体酪氨酸激酶EGFR的抗体，EGFR信号转导的抑制剂。在根据前述方面中任一方面的第19方面中，其中所述治疗剂包括提供诱导肿瘤细胞程序化死亡的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物作用于对免受衰老和死亡之机制的抑制，以诱导肿瘤细胞凋亡。在根据前述方面中任一方面的第20方面中，其中所述治疗剂包括提供根除引起致癌作用之HPV感染的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物通过疫苗接种以诱导特异性抗病毒免疫应答或通过抗病毒治疗以清除整合的HPV而靶向人乳头瘤病毒。在根据前述方面中任一方面的第21方面中，所述治疗剂或所述医疗组合物为结晶形式，其任选地包括平均晶粒大小为0.1μm至100μm的晶体。在根据前述方面中任一方面的第22方面中，所述治疗剂或所述医疗组合物为结晶形式，其任选地包括平均晶粒大小为I至IOym的晶体。在根据前述第2至第22方面中任一方面的第23方面中，所述医疗组合物包含赋形剂。在第24方面中，提供医疗组合物，其在人女性患者中用于治疗疾病，所述疾病选自包含以下的组:子宫颈癌，子宫颈上皮内瘤变(CIN)，女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染，其中:其中所述医疗组合物包含根据前述方面中任一方面所述的治疗剂，并且其中所述医学组合物局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。在根据第24方面的第25方面中，所述医疗组合物包含聚合物基质，其中所述治疗剂在聚合物基质之中，其中将所述治疗剂和所述基质设计成限定持续释放剂型，所述持续释放剂型能够引起递送所述治疗剂包含I至360天的时间，任选地包含I至3周的时间。在根据第25方面的第26方面中，所述聚合物基质由生物可降解聚合物制得。在根据第26方面的第27方面中，将所述治疗剂分散到所述聚合物基质中和/或插入到所述聚合物基质的孔中。在根据前述第25至第27方面中任一方面的第28方面中，所述聚合物基质包括生物可降解聚合物。在根据前述第25至第28方面中任一方面的第29方面中，所述聚合物基质包括这样的聚合物，其选自包含以下的组:苯乙烯-异丁烯-苯乙烯(styrene-1sobutylene-styrene,SIBS)、聚酸酐共聚物(polyanhydride)、聚(双(对羧基苯氧基)丙烧-癸二酸(Poly(P-corboxyphenoxy)propane-sebacicacid)、聚(D,L乳酸-乙醇酸)共聚物(poly(D,Llactic-co-glycolicacid))。在第30方面中，提供了可植入医疗装置(implantablemedicaldevice),其包含:设计用于放置在人女性生殖系统的子宫颈中的杆(stem);至少与所述杆表面相联合的至少载药部分(drugcarryingportion),其中所述载药部分包含根据前述方面中任一方面的治疗剂或根据前述方面中任一方面的医疗组合物。在根据第30方面的第31方面中，所述可植入医疗装置包括与所述杆相联合的轴向阻塞部件(axialblockingelement),当所述杆插入至子宫颈中时,所述轴向阻塞部件(axialblockingmember)相对于同一子宫颈轴向阻塞所述杆。在根据所述第31方面的第32方面中，所述轴向阻塞部件包括可扩展部件，所述可扩展部件可从其中所述可扩展部件处于坍塌状态(collapsedstate)的第一构型(configuration)移动至其中所述可扩展部件处于扩展状态(expandedstate)的第二构型，在所述第二构型中，所述可扩展部件在径向上大于所述杆并且大于处于所述第一构型中的同一可扩展部件。在根据所述第32方面的第33方面中，所述可植入医疗装置包含轴向远离所述轴向阻塞部件的其他轴向阻塞部件。在根据所述第33方面的第34方面中，所述其他轴向阻塞部件包括其他可扩展部件，所述其他可扩展部件可从其中所述其他可扩展部件处于坍塌状态的第一构型变换至其中所述其他可扩展部件处于扩展状态的第二构型，在所述第二构型中，所述其他可扩展部件在径向上大于所述杆并且大于处于所述第一构型的所述同一其他可扩展部件。在根据所述前述第30至第34方面中任一方面的第35方面中，所述可扩展部件包括可扩展球囊(expandableballoon),例如可膨胀球囊(inflatableballoon)。在根据前述第30至第35方面中任一方面的第36方面中，所述轴向阻塞部件包括可径向扩展的所述杆之至少一部分。在根据第36方面的第37方面中，可径向扩展的所述部分包含亲水性材料，当与体液相接触放置时，所述亲水性材料可吸收所述体液的一部分并且至少在体积上径向增大。在根据第36或37方面的第38方面中，可径向扩展的所述部分包含弹性可变形材料，所述弹性可变形材料当收缩时大小可径向缩小，并且当释放时可径向扩展。例如，所述部分可完全或部分由弹性材料制得并且可包含纵向折纹(longitudinalply)以促进收缩和扩展。在根据第36或第37或第38方面的第39方面，可径向扩展的所述部分包含形状记忆合金(shapememoryalloy)部分,所述形状记忆合金部分当经历热处理时可径向扩展。在根据第30至第39方面中任一方面的第40方面中，所述轴向阻塞部件包括位于所述杆尾端(caudalend)的板部件(plateelement)。在根据第40方面的第41方面中，所述板部件包括面对所述杆的弯曲凹侧和与所述凹侧相对的凸侧。在根据第30至第41方面中任一方面的第42方面中，所述轴阻塞部件位于所述杆的近端，而所述其他轴阻塞部件(如果存在)位于所述杆的近端。在根据第30至第42方面中任一方面的第43方面中，所述载药部分包括载药层，所述载药层覆盖所述杆之表面的至少一部分。在根据第43方面的第44方面中，所述载药层覆盖至少位于所述杆之尾区的表面部分。在根据第43方面的第45方面中，所述载药层覆盖至少位于所述杆之近端区的表面部分。在根据第43或第44或第45方面的第46方面中，所述载药层覆盖至少所述杆之侧表面(即所述杆的圆柱形或圆锥形横向表面)所处于的表面部分。在根据第43至第46方面中任一方面的第47方面中，所述轴阻塞部件之一包括板部件，并且所述载药层或载药部分覆盖所述板部件的一部分，任选地，其中所述载药层覆盖所述板部件凹侧的表面。在根据第30至第47方面中任一方面的第48方面中，其包含多个相互重叠的载药层，每个所述载药层至少包含根据第I至第23方面中任一方面所述的治疗剂或根据第2至第29方面中任一方面所述的医疗组合物。在根据第30至第48方面中任一方面的第49方面中，中间层(intermediarylayer)置于每个所述载药层之间，所述中间层不含药。在根据第30至第49方面中任一方面的第50方面中，至少一些所述载药层包含第一药物组合物并且至少一些所述载药层包含与所述第一药物组合物不同的第二药物组合物。在根据第30至第50方面中任一方面的第51方面中，所述可植入医疗装置包括将所述可扩展部件和所述其他可扩展部件之一或二者与外部流体供应相连接的流体供应通道，以允许所述可扩展部件从所述各自的第一构型变换至所述各自的第二构型。在根据第30至第51方面中任一方面的第52方面中，所述可植入医疗装置包含排放通道(dischargechannel),其沿着所述杆轴向延伸并且在所述可膨胀部件之外的区域与所述其他可膨胀部件之外的区域之间建立流体连通。在根据第52方面的第53方面中，所述排放通道平行于所述流体供应通道而延伸。在第54方面中，公开了用于治疗一种选自包含以下之组的人女性患者疾病的方法:子宫颈癌、子宫颈上皮内瘤变(CIN)、女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染，所述方法包括以下步骤:将根据前述第I至第23方面中任一方面所述的至少一种化学剂和域根据前述第2至第29方面中任一方面所述的至少一种医疗组合物局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。在根据第54方面的第55方面中，通过将根据前述第30至第53方面中任一方面所述的医疗装置植入人女性患者的子宫颈中来实现所述局部递送。在根据第54或第55方面的第56方面中，所述局部递送包括局部递送所述治疗剂至少包含I至360天的时间，任选地I至3周时间。在根据第54或第55或第56方面的第57方面中，所述方法还包括将所述局部递送与治疗剂的全身性递送相组合，所述治疗剂选自包含以下的组:化学治疗药物和域靶向治疗药物。在根据前述第54至第57方面中任一方面的第58方面中，植入包括:通过阴道插入所述装置，将所述装置的杆置于所述子宫颈中，使所述装置留在所述女性生殖系统内。在根据前一方面的第59方面中，在I至3周时间后移除所述装置，并且插入根据第30至第53方面中任一方面之类型的新装置。重复该循环多次，例如3至5次。在根据第58方面的第59方面中，将所述装置留在所述子宫颈内直至完全生物降解，并且插入根据第30至第53方面中任一方面之类型的新装置。重复所述循环多次，例如3至5次。附图简述下文中将参考附图描述本发明的一些方面，所述附图通过非限制性实例的方式提供，其中:-图1是可植入医疗装置的第一实例的示意图，其中所述装置植入女性生殖系统的子宫颈中，-图2是图1之装置的放大视图，-图3是沿着图2所示装置之杆的线II1-1II的截面图；-图4是可植入医疗装置的第二实例的示意图，其中所述装置植入女性生殖系统的子宫颈中，-图5是图4之装置的放大视图，-图5A显示图5的特定细节50，-图6是沿着图5所示装置之杆的线V1-VI的截面图；-图7是可植入医疗装置的第三实例的示意图，其中所述装置植入女性生殖系统的子宫颈中，-图8A是图7之装置的放大视图，-图8B是沿着图8A所示装置之杆的线VII1-VIII的截面图；-图9是可植入医疗装置的第四实例的示意图，其中所述装置插入定位套管中，所述套管可用于将所述装置插入到子宫颈中，-图10是从套管抽出期间图9之装置的视图，-图11是沿着图2所示装置之杆的线X1-XI的中断截面图；-图12显示在本发明的实例中释放速率相对于时间的示意图。发明详述参照图1、4和7,图不了人女性生殖系统,其包括阴道11、子宫12和子宫颈(或子宫的颈部)15，子宫颈是子宫的较低的狭窄部分，在那里子宫与阴道的顶端连接。子宫颈15包含约3至5cm长的子宫颈内管17和子宫颈突出到阴道中的外子宫颈16。尽管子宫颈在长度和宽度上差别很大，但是其在整个形状上基本上是圆柱形或圆锥形，如图所示。附图还显示了卵巢13和输卵管14。本发明涉及用于有效治疗子宫颈癌或子宫颈组织的医疗组合物、装置和方法，目的是预防子宫颈中形成肿瘤。根据本发明的一些方面并参照图1至7，公开了可植入医疗装置1，其用于治疗子宫颈组织。将装置I设计并成形以将其稳定地放置在人女性生殖系统的子宫颈中；杆2可例如表现为细长的基本圆柱形或基本圆锥形:杆的长度可以是2至6cm、任选地2至4cm,并且直径可以是2至4mm。杆可以是管状的并且包括通过腔(throughcavity)60至少载药部分4至少与杆2之表面2a相联合；载药部分包含公开后本文中类型的一种或更多种治疗剂和/或医疗组合物。为了相对于子宫颈15轴向阻塞杆2，可植入医疗装置包括至少一个轴向阻塞部件。如将进一步解释的那样，轴向阻塞部件可以是杆的一部分或可包括衔接至杆的一个或更多个额外的部件；在任何情况下，当杆插入子宫颈时，轴向阻塞部件相对于同一子宫颈轴向阻塞该杆。在图1至5所示的第一实例中，提供了轴向阻塞部件5，其包括可扩展部件:可扩展部件可从其中可扩展部件处于坍塌状态的第一构型变换至其中可扩展部件处于扩展状态的第二构型；在第二构型中，可扩展部件在径向上大于杆2并且还在径向上大于处于第一构型的同一可扩展部件的径向大小。实际上，当可扩展部件处于第一构型时(图中未显示)，可扩展部件具有的径向大小与杆的直径相比基本相同或更小，从而可通过子宫颈而插入装置。一旦杆处于适当的位置，可使可扩展部件移动至第二构型，其中其表现的径向大小为例如约3_至6_或甚至更大，从而与子宫内壁相互作用并避免植入医疗装置被取出。根据一种可选方案，如图1至5所示，装置I还包含轴向远离上述轴向阻塞部件5的其他轴向阻塞部件7。从构造观点看，所述其他轴向阻塞部件还可以是其他可扩展部件形式，其可以从其中其他可扩展部件处于坍塌状态的第一构型变换至其中其他可扩展部件处于扩展状态的第二构型；在第二构型中，所述其他可扩展部件在径向上大于杆并且也在径向上大于处于第一构型的所述同一其他可扩展部件。一旦杆在适当的位置，所述其他可扩展部件可移动至第二构型，其中其表现的径向大小为例如约3_至6_或甚至更大，从而与阴道内壁相互作用并避免植入的医疗装置朝子宫轴向移动。轴向阻塞部件5在杆的近端，而所述其他轴向阻塞部件7在杆的尾端；注意，在本公开的上下文中，近端指杆在使用中最接近子宫的部分，而远端或尾端指杆在使用中最接近阴道的部分。在图1和2的实例中，可扩展部件5和所述其他可扩展部件7各自包括各自的可膨胀球囊，可通过在可膨胀球囊内供应流体而使其膨胀。例如，流体供应管线8可从每个球囊内延伸至流体供应源10。阀9可存在于流体供应管线上以在已供应所需流体后关闭该管线。对于从球囊移除流体，可打开阀以导致流体排出和球囊紧缩。注意，除了所描述流体供应管线的类型，还可通过经由连接至球囊的一次性管线注入流体来使球囊膨胀:在这种情况下，每个球囊可在球囊上的入口中配置各自有效的止回阀(checkvalve)，使得一旦球囊膨胀，供应导管与球囊分离，止回阀将防止流体从球囊排出。作为替代，或除上述球囊之外，轴向阻塞部件可以是杆的一部分。换句话说，杆2可至少包括部分21(例如轴向段)，其可径向扩展以将医疗装置固定于子宫颈。在图7和8中，描述了装置1，其具有杆的两个部分21和22，这两个部分可径向地增大大小(参见虚线，图示在所述部分的大小改变)。例如，杆的部分21、22可由亲水性材料制得或包括亲水性材料，该材料在置于与体液接触时可吸收所述体液的一部分并增大径向体积。或者，杆可包含径向可扩展部分，该部分包含形状记忆合金(shapememoryalloy,SMA)，例如铜-锌-铝-镍、铜-铝-镍、以及镍-钛、锌-铜-金-铁。SMA合金“记得”其最初的冷锻造的形状并且变形后通过采用适当的温度变化而回到该形状。实际上，杆2可包括安装后可加热或冷却的一个或更多个部分，以便适当地改变几何形状(参见部分21和22)并且形成各自的阻塞部件。根据另一个替代方式，杆(或一个或更多个杆部分)可由弹性材料制得并且成形为例如径向可压缩。当径向收缩时，杆或杆部分可得到径向压缩大小，当释放时，杆或杆部分可径向扩展。例如，轴向段21、22或整个杆2可由这样的材料制得，该材料可被压缩，例如通过管状套管23收缩，并且在通过套管释放时该材料可自发地趋于回到扩展的状态，从而产生与子宫颈壁的相互作用并且在子宫颈中阻塞杆。该解决方案在图9和图10中图示性示出。最后，根据在图4至6所示的另一个替代方式，轴向阻塞部件可包含位于所述杆尾端的板部件71。在图4和5所示的实例中，板部件在尾端，同时上述可扩展部件(例如可膨胀球囊5)中的一个存在于杆2的近端(即在子宫侧)。图4和5之装置的板部件包括面对所述杆2的弯曲的凹侧5a和与所述所述凹侧相对的凸侧5b。如图所示，可植入医疗装置还可包含排放通道3(排放通道可存在于上述实施方案中任一个之中)，该排放通道3沿着杆轴向延伸并且在两个轴向相反的区域之间产生流体连通，在使用中，当装置I安装在子宫颈中时，该排放通道3分别与阴道和子宫连通以允许流体从子宫排出。例如，排放通道可与杆共轴，并且可穿过可膨胀部件和板(其中存在板和或可膨胀部件)。当然，还可通过使杆轮廓适当成型来在杆的外围获得通道3:例如，杆横截面可存在限定通道3的外围凹陷(indent)。可以是载药层形式的载药部分4覆盖杆之自由表面的至少部分。载药层4覆盖位于杆之侧表面上的表面部分。例如，载药层4可覆盖杆的整个侧表面或其部分(例如位于杆的尾区或杆的近端区之杆侧表面的部分)。在任何情况下，放置部分4以与子宫颈15的组织直接接触。在装置I包含作为一个轴向阻塞部件之板部件71的情况下，载药部分包括载药层72，其覆盖所述板部件的一部分。更详细地，载药层72覆盖所述板部件的凹侧5a的表面，在使用中该表面基本设计用于紧靠外子宫颈16。载药部分或载药层包含基质和分散或插入基质中的治疗剂，以便引起治疗剂的持续释放，可通过经由基质的扩散和/或借助基质的生物降解而从基质中释放治疗剂；基质可以是下文中进一步描述的聚合物基质。当载药层直接接触子宫颈的组织时，在基本全部治疗剂准确地运送至期望处时有效地治疗组织。更详细地，应注意，载药层4和/或72可以仅在一层中或在多层中。例如，存在于杆之表面的载药层和/或存在于板部件之表面的载药层可分别包含多个相互重叠的层4a、4b、4c和72a、72b、72c。如图11所示的实例，这是沿着杆2之一部分的图3的迹线X1-XI的截面；图5A所示的另一个实例显示层72的可能的变化形式。各个所述层4a、4b、4c和/或72a、72b、72c可包含以下公开类型的至少医疗组合物或治疗剂24a、24b、24c。不同的层可包含相同或不同的药物组合物/治疗剂。另外，可在不同的层中以不同的浓度包含相同的药物组合物或治疗剂，以适当地定制所述治疗剂释放速率。在一些解决方案中，可在每个所述载药层4a、4b、4c之间具有放置的不含药或活性剂的中间层25a、25b。在中间层由可生物腐蚀的(bioeredible)材料制得的情况下,可脉冲释放包含在多层结构中的治疗剂，如图12所示。根据一个方面，载药部分或载药层包含治疗剂或具有所述治疗剂的医疗组合物。治疗剂可以是或可包含化学治疗药物和/或靶向治疗药物。如上述，在植入医疗装置的载药层或部分4中存在的该类型治疗剂被证明有效用于治疗子宫颈癌(鳞状细胞癌、腺癌)、子宫颈上皮内瘤变(CIN)和治疗人女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染。由于医疗组合物包含在载药部分中，所以通过局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈而增强了效力，该医疗组合物可以是例如涂层的形式，将其设计成与子宫颈组织直接接触，从而使医疗组合物或治疗剂通过经由涂层或载药部分的扩散或者借助载药部分的逐渐降解(例如，是由生物可降解聚合物制得的基质)而局部递送至子宫颈的组织。在某些情况下，可这样设计医疗组合物或治疗剂，从而以持续释放方式连续或脉冲式递送该治疗剂例如包含I至360天的时间，任选I至3周。更具体地，可通过该治疗剂(基本没有聚合物基质)的干燥晶体形式构成形成载药部分的一层或更多层:当该治疗剂与子宫颈的组织相接触时，体液引起晶体结构发生相变，从而逐渐溶解晶体结构并产生该治疗剂的持续释放效果。或者，可将单独的治疗剂或在组合物(包含其他治疗剂和/或一种或更多种赋形齐U)中的治疗剂插入或分散到载体(例如聚合物基质)中。聚合物基质可以是多孔的和/或生物可降解的:在任何情况下，聚合物基质的多孔性和生物可降解性的程度与所述治疗剂(无论结晶与否)的聚集状态以及与基质中的所述治疗剂浓度一起决定所述治疗剂的释放速率和持续释放效果的持续时间。聚合物基质(其中插入或分散有所述治疗剂)可包括选自包含以下之组的聚合物:苯乙烯-异丁烯-苯乙烯(SIBS)、聚酸酐共聚物、聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚(D，L乳酸-乙醇酸)共聚物。根据另一方面，医疗组合物或治疗剂(例如，以下确认的化学治疗剂之一(参见“用于局部递送的治疗剂”章节))可以是结晶形式。更详细地，晶体可具有0.1μm和100μm的平均晶粒大小，以便提供额外的持续释放效果。在一些实例中，例如在所述治疗剂是泰素或顺钼的情况下，晶体的平均大小范围为I至10μm。如上所述，治疗组合物或治疗剂是持续释放剂型的部分，设计这样的持续释放剂型以便引起递送所述治疗剂包含I至360天的时间。在某些实例中，设计这样的持续释放剂型以便引起递送所述治疗剂包含I至3周的时间。通过数种因素提供持续释放效果，可根据以下需要进行定制:-分散或嵌入到聚合物基质中的所述治疗剂的性质和浓度，-聚合物基质的性质，-所述治疗剂的聚集状态(无论结晶与否)和晶体的大小。因此，上述变量的合适选择允许获得期望的持续释放效果。用于局部递送的治疗剂可利用任何一种上述装置I将下述治疗剂(化学治疗药物或靶向治疗药物)用于局部递送。化学治疗药物可包括选自包含以下之组的一种或更多种治疗剂:顺钼、卡钼、泰素、泰索帝、拓扑替康、伊立替康、阿霉素、吉西他滨、博来霉素、异环磷酰胺、长春瑞滨、氟尿嘧啶、VP16、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、长春新碱、长春碱。在一个实例中，载药部分(其可以是如上述涂覆至杆表面之层的形式)包含泰素或包含泰素的医疗组合物并且设计成以每周0.1至140mg(毫克)的剂量、任选地以每周I至30mg(毫克)的剂量释放泰素。将载药部分设计成提供长达I年时间、更经常地长达3周时间持续释放所述治疗剂。或者，载药部分(其可以是如上述涂覆至杆表面之层的形式)包含顺钼或包含顺钼的医疗组合物并且设计成以每周0.1至SOmg(毫克)的剂量、任选地以每周:至40mg(毫克)的剂量释放顺钼。将载药部分设计成提供长达I年时间、更经常地长达3周时间持续释放所述治疗剂。在另一个替代方式中，治疗剂可包含靶向治疗药物。靶向治疗限定旨在对途径进行修饰的治疗策略，细胞通过所述途径调节其与外部环境的相互作用和其增殖功能。修饰包括下调或活化参与对生长因子、衰老、缺氧、免疫应答、细胞-细胞相互作用和细胞外基质界面之细胞应答的受体、酶、蛋白质或中介物。由于通过进一步改变这些相互作用中的大部分而出现肿瘤发生，所以在它们的调节途径中靶向特异性分子将控制肿瘤细胞的生长和转移，同时不损害正常细胞。根据本发明的一些方面，所使用的靶向治疗药物具有至少一种以下功能:A)抑制新血管发生和肿瘤血管化，B)抑制肿瘤细胞增殖，C)诱导肿瘤细胞程序化死亡，D)根除引起致癌作用的HPV感染。A.抑制新血管发生将通过以下抑制引起肿瘤血管化的途径:1.针对VEGF的抗体(例如贝伐单抗(Bevacizumab))2.特异性受体酪氨酸激酶(例如VEGFR和/或bFGFR)的抑制剂(例如舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib))3.细胞内信号转导子的抑制剂(例如伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼(Nilotinib))B.抑制肿瘤细胞增殖将通过以下抑制对生长因子应答的途径:1.针对特异性受体酪氨酸激酶EGFR的抗体(例如西妥昔单抗(Cetuximab))2.EGFR信号转导的抑制剂(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib))C.诱导肿瘤细胞程序化死亡对免受衰老和死亡之机制的抑制将诱导肿瘤细胞凋亡。蛋白体(Proteosoma)抑制剂(例如硼替佐米(Bortezomib))祀向这些途径。D.根除引起肿瘤发生的HPV感染可以以预防或治病的方式进行对人乳头瘤病毒的靶向1.接种疫苗以诱导特异性抗病毒免疫应答2.抗病毒治疗以清除整合的HPV(洛匹那韦(Lopinavir))另外，在使用靶向治疗药物的情况下，设计载药部分4以提供长达I年时间、更经常地长达3周时间持续释放药物。实施例利用装置I施用西妥昔单抗对治疗上述病理状况尤其有益。VEGFR过表达与在包括子宫颈癌在内的数种实体肿瘤中的不良预后相关，其中较高的VEGF水平与淋巴结转移的较高阶段和提高的风险有关。此外，新出现的数据表明HPV通过上调E6癌蛋白质(oncoprotein)而直接刺激VEGF的产生。采用装置I递送的贝伐单抗可用于治疗晚期子宫颈癌；采用装置I递送的贝伐单抗可单独使用和/或与化学治疗(顺钼、紫杉醇和拓扑替康)联用，可采用装置I或静脉内注射递送所述化学治疗。任选地，可添加放射治疗。可采用装置I局部递送泰素或顺钼。可将局部递送泰素和/或顺钼与IV递送同样的药物或者与IV递送靶向治疗药物有效地联用。在所有情况下，可降低待递送药物的量，从而获得非常有希望的治疗结果，同时降低整体的全身性毒性。方法根据本发明的一些方面，使用以下方法中的一种来治疗选自包含子宫颈癌、子宫颈上皮内瘤变(CIN)、女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染之组的疾病:1.使用上述植入装置之一将上述化学治疗药物之一局部地直接递送至子宫颈组织，或I1.将上述靶向治疗药物之一局部地直接递送至子宫颈组织，或II1.使用上述植入装置之一将多种上述化学治疗药物局部地直接递送至子宫颈组织(例如，可将不同的化学治疗剂置于多层载药部分4的各个层中)，或IV.使用上述植入装置之一将多种上述靶向治疗药物局部地直接递送至子宫颈组织(例如，可将靶向治疗药物置于多层载药部分4的每个层中)，或V.使用上述植入装置之一将与一种或更多种上述化学治疗剂组合的一种或更多种上述靶向治疗药物局部地直接递送至子宫颈组织(例如，可将靶向治疗药物置于多层载药部分4中的一层中，同时将化学治疗剂置于多层部分4中的另一层中)，或V1.将包含上述所确认化学治疗剂之一之溶液的全身性递送(例如，经由IV输注)与根据上述I至V点中之一的局部递送组合。VI1.将包含上述所确认靶向治疗药物之一之溶液的全身性递送(例如，通过IV输注)与根据上述I至5点中之一的局部递送组合。制造的示例性方法从构造观点看，可例如采用以下制造方法之一获得载药部分。根据一个实施例，可制备聚合物溶液与治疗剂的混合物，之后可将杆浸泡在溶液中以在其表面上接收混合物，随后取出，然后干燥。该方法可重复多次以产生多层结构。如果技术人员想要产生具有不同组合物的层，那么需制备不同的混合物。或者，可将包含治疗剂的干燥粉末撒在杆的表面上。可在杆表面上使用黏合剂或可将赋形剂与治疗剂混合以促进将所述治疗剂黏合至杆表面上。可产生单层结构或多层结构。当然，还可使用其他制造方法。权利要求1.疗剂，其选自包含以下的组:化学治疗药物，和靶向治疗药物，所述治疗剂用于在人女性患者中治疗选自包含以下之组的疾病:子宫颈癌，子宫颈上皮内瘤变(CIN)，女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染，其中所述化学治疗药物或靶向治疗药物用于局部直接递送至女性生殖系统的子宫颈。2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中通过所述子宫颈中植入的医疗装置将所述治疗剂局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。3.根据权利要求2所述的治疗剂，其中所述治疗剂包含在所述植入医疗装置的一部分中，所述部分设计成与子宫颈组织直接接触，通过选自包含以下之组的一种或更多种将所述治疗剂局部地直接递送至所述子宫颈的所述组织:a.扩散通过所述部分的孔，b.传送通过所述部分的孔，c.所述部分的生物降解。4.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中以持续释放的方式连续或脉冲式递送所述治疗剂。5.根据前一权利要求所述的治疗剂，其中递送所述治疗剂包含I至360天的时间，任选地I至3周。6.根据前述权利要求2至5中任一项所述的治疗剂，其中所述部分是所述医疗装置之涂层的形式，所述涂层包含多层结构，并且其中所述治疗剂包含在所述多层结构的多个层中。7.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中将所述治疗剂施用至所述植入医疗装置的表面上。8.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括化学治疗药物，所述化学治疗药物包括选自包含以下之组的一种或更多种:顺钼、卡钼、泰素、泰索帝、拓扑替康、伊立替康、阿霉素、吉西他滨、博来霉素、异环磷酰胺、长春瑞滨、氟尿嘧啶、VP16、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、长春新碱、长春碱。9.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括泰素并且其中以每周0.1至140mg(毫克)的剂量、任选地以每周I至30mg(毫克)的剂量释放泰素。10.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括顺钼并且其中以每周0.1至80mg(毫克)的剂量、任选地以每周I至40mg(毫克)的剂量释放顺钼。11.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中所述治疗剂包括具有选自包含以下之组的至少一种功能的靶向治疗药物:抑制新血管发生和肿瘤血管化，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞程序化死亡，根除引起致癌作用的HPV感染。12.根据权利要求11所述的治疗剂，其包括提供抑制新血管发生功能的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物通过选自包含以下之组的一种而作用于引起肿瘤血管化的途径:针对VEGF的抗体，特异性受体酪氨酸激酶的抑制剂，细胞内信号转导子的抑制剂。13.根据权利要求11所述的治疗剂，其包括提供抑制肿瘤细胞增殖的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物通过选自包含以下之组的一种而作用于引起生长因子的途径:针对特异性受体酪氨酸激酶EGFR的抗体，EGFR信号转导的抑制剂。14.根据权利要求11所述的治疗剂，其包括提供诱导肿瘤细胞程序化死亡的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物作用于对免受衰老和死亡之机制的抑制，以诱导肿瘤细胞凋亡。15.根据权利要求11所述的治疗剂，其包括提供根除引起致癌作用之HPV感染的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物通过疫苗接种以诱导特异性抗病毒免疫应答或通过抗病毒治疗以清除整合的HPV而靶向人乳头瘤病毒。16.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中所述治疗剂为结晶形式，其任选地包括平均晶粒大小为0.1μm至100μm、更任选地I至10μm的晶体。17.疗组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂和聚合物基质，其中所述治疗剂在所述聚合物基质之中，其中将所述治疗剂和所述基质设计成限定持续释放剂型，所述持续释放剂型能够引起递送所述治疗剂包含I至360天的时间，任选地包含I至3周的时间。18.根据权利要求17所述的医疗组合物，其中所述聚合物基质由生物可降解聚合物制得。19.根据前述权利要求中任一项所述的医疗组合物，其中将所述治疗剂分散到所述聚合物基质中和/或插入到所述聚合物基质的孔中。20.根据前述权利要求17至19中任一项所述的医疗组合物，其中所述聚合物基质包括这样的聚合物，其选自包含以下的组:苯乙烯-异丁烯-苯乙烯(SIBS)、聚酸酐共聚物、聚(双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸、聚(D，L乳酸-乙醇酸)共聚物。21.植入医疗装置，其包含:-杆，其设计成放置在人女性生殖系统的子宫颈中；-至少载药部分，其至少与所述杆的表面相联合，其中所述载药部分包含根据前述权利要求I至16中任一项所述的治疗剂或根据前述权利要求17至20中任一项所述的医疗组合物。22.根据权利要求21所述的可植入医疗装置，其包含与所述杆相联合的轴向阻塞部件，当所述杆插入到所述子宫颈中时，所述轴向阻塞部件相对于所述同一子宫颈轴向阻塞所述杆。23.根据权利要求22所述的可植入医疗装置，其中所述轴向阻塞部件包括可扩展部件，所述可扩展部件可从其中所述可扩展部件处于坍塌状态的第一构型变换至其中所述可扩展部件处于扩展状态的第二构型，在所述第二构型中，所述可扩展部件在径向上大于所述杆并且大于处于所述第一构型中的所述同一可扩展部件。24.根据权利要求22或权利要求23所述的可植入医疗装置，其包含轴向远离所述轴向阻塞部件的其他轴向阻塞部件。25.根据权利要求24所述的可植入医疗装置，其中所述其他轴向阻塞部件包括其他可扩展部件，所述其他可扩展部件可从其中所述其他可扩展部件处于坍塌状态的第一构型变换至其中所述其他可扩展部件处于扩展状态的第二构型，在所述第二构型中，所述其他可扩展部件在径向上大于所述杆并且大于处于所述第一构型的所述同一其他可扩展部件。26.根据权利要求23至25中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述可扩展部件包括可扩展球囊，任选地其中所述其他可扩展部件包括可扩展球囊。27.根据权利要求21至26中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述轴向阻塞部件包括可径向扩展的所述杆之至少一部分。28.根据权利要求27所述的可植入医疗装置，其中可径向扩展的所述部分包含亲水性材料，当与体液相接触放置时，所述亲水性材料可吸收所述体液的一部分并且至少在体积上径向增大。29.根据权利要求27或28所述的可植入医疗装置，其中可径向扩展的所述部分包含弹性可变形材料，所述弹性可变形材料当收缩时大小可径向缩小，并且当释放时可径向扩展。30.根据权利要求27或28或29所述的可植入医疗装置，其中可径向扩展的所述部分包含形状记忆合金，所述形状记忆合金当经历热处理时可径向扩展。31.根据前述权利要求21至30中任一项所述的可植入医疗装置，所述轴向阻塞部件包括位于所述杆尾端的板部件。32.根据权利要求31所述的可植入医疗装置，其中所述板部件包括面对所述杆的弯曲凹侧和与所述凹侧相对的凸侧。33.根据权利要求22至32中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述轴向阻塞部件位于所述杆的近端。34.根据权利要求22至33中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述其他轴向阻塞部件位于所述杆的近端。35.根据权利要求21至34中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述载药部分包括载药层，所述载药层覆盖所述杆之表面的至少一部分。36.根据权利要求35所述的可植入医疗装置，其中所述载药层覆盖至少位于所述杆之尾区的表面部分。37.根据权利要求35或权利要求36所述的可植入医疗装置，其中所述载药层覆盖所述杆之侧表面的一部分。38.根据与权利要求32至36中任一项相组合之权利要求31所述的可植入医疗装置，其中所述载药部分为层的形式并且覆盖所述板部件的一部分。39.根据权利要求38所述的可植入医疗装置，其中所述载药层覆盖所述板部件凹侧的表面。40.根据权利要求21至39中任一项所述的可植入医疗装置，其包含多个相互重叠的载药层，每个所述载药层至少包含根据权利要求1至16中任一项所述的治疗剂或根据权利要求17至20中任一项所述的医疗组合物。41.根据权利要求21至40中任一项所述的可植入医疗装置，其中中间层置于每个所述载药层之间，所述中间层不含药物。42.根据权利要求21至41中任一项所述的可植入医疗装置，其中至少一些所述载药层包含第一药物组合物并且至少一些所述载药层包含与所述第一药物组合物不同的第二药物组合物。43.根据权利要求21至42中任一项所述的可植入医疗装置，其包括将所述可扩展部件和所述其他可扩展部件之一或二者与外部流体供应相连接的流体供应通道，以允许所述可扩展部件从所述各自的第一构型变换至所述各自的第二构型。44.根据前述权利要求21至43中任一项所述的可植入医疗装置，其包含排放通道，所述排放通道沿着所述杆轴向延伸并且在所述可膨胀部件之外的区域与所述其他可膨胀部件之外的区域之间建立流体连通。45.根据权利要求44所述的可植入医疗装置，其中所述排放通道平行于所述流体供应通道而延伸。46.关于治疗一种选自包含以下之组的人女性患者疾病的方法:子宫颈癌、子宫颈上皮内瘤变(CIN)、女性生殖系统的人乳头瘤病毒(HPV)感染，所述方法包括以下步骤:将至少一种根据前述权利要求1至16中任一项所述的治疗剂或至少一种根据前述权利要求17至20中任一项所述的医疗组合物局部地直接递送至女性生殖系统的子宫颈。47.根据权利要求46所述的方法，其中通过将根据前述权利要求21至44中任一项所述的医疗装置植入人女性患者的所述子宫颈中来实现所述局部递送。48.根据权利要求46或权利要求47所述的方法，其中所述局部递送包括局部递送所述治疗剂至少包含I至360天的时间，任选地I至3周时间。49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法，其还包括将所述局部递送与治疗剂的全身性递送相组合，所述治疗剂选自包含以下的组:化学治疗药物或祀向治疗药物。50.根据前述权利要求47至49中任一项所述的方法，其中植入包括:通过阴道插入所述装置，将所述装置的所述杆置于所述子宫颈中，使所述装置留在所述女性生殖系统内。全文摘要医疗组合物，其包含化学治疗药物或靶向治疗药物，所述医疗组合物用于在人女性患者中治疗选自包含以下之组的疾病子宫颈癌、子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)、女性生殖系统的人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染；通过包括待植入子宫颈之杆(stem)的植入医疗装置将化学治疗剂或靶向治疗药物局部地直接递送至所述女性生殖系统的子宫颈。所述杆具有包含所述医疗组合物的载药层。还公开了用于治疗上述疾病的方法。文档编号A61K9/00GK103096873SQ201080068878公开日2013年5月8日申请日期2010年7月28日优先权日2010年7月28日发明者弗兰塞斯科·拉斯帕列西申请人:Irccs国立肿瘤研究所基金会