专利名称：一种治疗乳腺增生的中药组合物的制作方法乳腺增生是中、青年妇女多发病、常见病，少数病人可发生癌变。目前临床治疗乳腺增生的药物比较缺乏，品种单一，不能满足临床治疗的需要。该组合物基于乳癖多情志不舒，肝气郁结，或肝火亢盛，湿邪水饮不化，凝聚成痰，痰湿与血互结于乳房而成乳癖之理。 现代中医进一步完善和发展了乳癖疾病的理论和治疗方法，认为该病多由情志不舒，肝气郁结，或肝火亢盛，湿邪水饮不化，凝聚成痰，痰湿与血结于乳房而成乳癖。
本发明提供一种治疗乳腺增生的中药组合物。治宜疏肝解郁，理气化痰，活血祛瘀，软坚散结，扶正去邪。本发明是由以下重量份的原料药制成的香附挥发油5-30份、鹿角胶10-50份、贝母生物碱5_50份、莪术油8_50份、鳖甲胶原10-50份、人参皂苷ReO. 1-0. 5份、人参皂苷RglO. 1-0. 5份、天冬提取物10_50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成药剂。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例如稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油崩解剂如甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、吐温80、十二烷基硫酸钠；吸附载钵如高岭土和皂粘土 ；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外在药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、合剂和粉针、注射液。本发明应用于治疗乳腺增生，方中诸药，标本兼顾，攻解并行，肝郁可解，痰瘀可除，气血并引，乳癖自消。本发明及其药剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1. 5g 4. 5g，可以一次或多次施用。1、试验方法采用阳性药平行对照、随机、双盲、双模拟、多中心试验的设计方法。 整个试验将按本方案由国内4家医院国家药品临床研究基地协同完成2、样本量根据《中药新药临床研究技术要求》对II期临床试验病例数的规定，同时考虑不超过20%的退出率，本试验的样本量确定为240例，其中试验组120例，阳性对照组120例，试验组、阳性对照组的比例为1 1。3、随机方法采用区组随机化方法。借助SAS统计分析系统PR0CPLAN过程语句， 给定种子数，产生240例受试者所接受处理(试验药和对照药)的随机安排，即列出流水号为001-240所对应的治疗分配(随机化方案及编码表见附件)。中国中医研究院西苑医院、 天津中医学院第一附属医院、黑龙江中医药大学及辽宁中医学院附属医院4个中心各分配 60例相互衔接的连续编号药品。4、阳性对照药阳性对照药选用乳癖消片(由辽宁省桓仁药业有限责任公司生产，批准文号ZZ-0237-辽卫药准辽(1996)第0066号)，已列入国家基本药物。主要成分 鹿角、薄公英等。功能主治软坚散结，活血消痈，清热解毒。用于乳癖结块、乳痈初起、乳腺囊性增生病及乳腺炎前期。其功能主治与十味香鹿胶囊相近，是目前国内疗效较为肯定的同类药物，符合公认有效，同类可比原则，故本试验选用乳癖消片作为阳性对照药。5、双盲法(1)药品准备a.试验组十味香鹿胶囊、乳癖消片模拟剂。对照组乳癖消片，十味香鹿胶囊模拟剂。b.每组模拟剂在外观、形状、大小、重量、颜色及气味等与所模拟的药物保持一致。c.每组药剂符合质量标准。d.试验组与对照组药物外包装一致，两组药物命名为“十味香鹿胶囊II期临床研究用药”。(2)盲法编码按1 1随机比例将240例受试者分入试验组及对照组，每一受试者都有一个固定的受试者号排列编码。药品按处理编码进行分配包装。观察时医生按每一受试者就诊顺序和药物编码发放药品，不得选择药品，该药物编号将在整个试验过程中保持不变。研究单位一次提供给每位患者足够疗程的药物。每位医生绝对保证患者对治疗的依从性，按时复诊，及时、准确、客观地填定CRF表。(3)应急信件的准备及紧急揭盲每一试验药品均有相应编号的应急信件。a.信封上印有十味香鹿胶囊临床试验的应急信件、药品编号和紧急情况揭盲的规定。b.信纸上印有十味香鹿胶囊药物临床研究药品编号及分组。信纸装入相应的信封后密封，随药物发往各个中心，在试验结束后统一收回。c.信纸上写明该药所放药品具体药物名称，不良反应处理方法及应立即汇报的单位、地址及电话。在发生紧急情况，如严重不良事件，或病人需要抢救必须知道病人接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅，一旦被拆阅，该编号受试者将退出试验， 研究者应在病例报告中记录拆阅者、日期及原因等，并注明如何处理，如何报告等。(4)揭盲锁定数据后由保存盲底人员进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个受试者所属的处理组别(如A组和B组)，统计人员进行统计分析，同时将标明A或B所属组别资料作为盲底再次封存。统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明A、B两组中哪一个为试验组。二、病例选择参照《中药新药治疗乳腺囊性增生病的临床研究指导原则》、《中医诊断学》及《中医外科学》(第六版)中有关内容制定。1、西医乳腺增生病诊断标准(1)乳房内肿块，疼痛，可随月经周期而变化。(2)体征肿块形态不规则，质韧，边界不清，有压痛。(3)辅助检查①乳腺彩色超声波检查可见乳腺内腺组织回声紊乱或回声增强欠均，导管可见囊状扩张。②乳房钼靶X线摄片可见乳腺呈现较均勻密度增高阴影，可在一个象限或多个象限出现。③病理切片检查可见乳腺导管、腺泡不同程度增多、扩张，间质纤维组织增生。以上⑴、⑵项必备，并符合(3)项中任意一项者即可诊断。2、中医肝郁痰凝证诊断标准(1)主症乳房肿块，疼痛。(2)次症①胸胁胀痛；善郁易怒；经行腹痛。②胸闷不适；身重倦怠；纳呆(3)舌质淡红或暗红，或有瘀点，苔薄白或白腻。(4)脉弦或涩。以上主症必备，并符合次症①、②项中各1项以上，舌、脉象具备1项以上即可诊断。3、中医症状记分标准(1)主症①乳房肿块a、肿块质地治疗后肿块消失0分质尚软1分
质稍韧2分
质韧3分b、肿块触痛无O分
重按1分
稍有力触按2分
轻按3分C、肿块大小以最大的肿块长径计算。
治疗后肿块消失0分
肿块大小<2cm1分
肿块大小>2cm，彡4cm2分
肿块大小>4cm3分d、肿块范围
治疗后肿块消失0分
局限在ー个象限1分
范围在两个象限2分
范围在两个象限以上3分②乳房疼痛
无疼痛或治疗后疼痛消失0分
轻微隐痛、窜痛3分
疼痛较重，胀痛、钝痛或窜痛，尚能忍受6分
痛甚，坠痛或刺痛，不能近衣9分(2)次症①胸胁胀痛
无0分
偶有1分
频发2分
持续3分②善郁易怒无O分
偶有1分
毎日均有发生，但时发时止2分
整日不舒，持续不解3分③胸闷不舒
无0分
偶有1分
频发2分
持续3分④身重倦怠
无0分
肢体有困重感，尚未影响活动1分
肢体沉重，活动费力2分
肢体沉重如裏，活动困难3分⑤纳呆
无0分
食欲不佳，口味不香，食量减少不超过1/41分
食欲不佳，口味不香，食量减少1/4-1/22分
食欲不佳，口味不香，食量减少1/2以上3分⑥经行腹痛
无0分
时有1分
常有2分
持续3分(3)舌象不记分舌质淡红或暗红或有瘀点，苔白腻，记(+)；舌象正常，记(_);如表现为其它异常舌象，请如实记录。
(4)脉象不记分。脉弦或涩，记(+);脉象正常，记(_);如表现为其它异常脉象，请如实记录。4、病情程度分级(1)轻度中医证候积分< 13分。(2)中度中医证候积分> 13 ^ 26分(3)重度中医证候积分> 沈分。( 二)试验病例标准1、纳入病例标准(1)符合西医乳腺增生病诊断标准。(2)符合中医肝郁痰凝证辨证标准。(3)年龄18-50岁女性。凡符合上述四项标准者，即可纳入病例。2、排除病例标准(1)妊娠期、哺乳期、严重月经周期紊乱或功能性子宫出血妇女。(2)乳腺炎症及乳腺癌者。(3)有严重心、肝、肾和造血系统等原发疾病，精神病患者。(4)服用避孕药及性激素类药物者。(5)过敏体质者。3、病例的剔除和脱落(1)凡不符合各纳入标准而被误纳入的病例，以及虽符合纳入标准而未按规定用药，服药时间不足两周的病例，需予剔除。(2)受试者依从性差、发生严重不良反应事件、发生并发症或特殊生理变化等不宜继续接受试验，未按规定用药的病例等，均为脱落病例。统计分析时应结合实际情况处理， 如发生不良反应者应计入不良反应的统计；疗程已完成1/2以上者，应统计疗效。(3)剔除和脱落率应< 20%。4、中止试验标准(1)试验中发生严重不良反应者，应及时中止临床试验。(2)试验中发现试验药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值者。(3)在试验中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或对一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应。(4)申办者要求中止或药品监督管理部门下令中止试验者。三、治疗方案(一)药品来源1、试验药品十味香鹿胶囊，由申办者吉林华康药业股份有限公司提供。批号030401，室温保存。2、阳性对照药品乳癖消片，由辽宁省桓仁药业有限责任公司生产，批号 0301；35，室温保存。
所有试验用药均由申办单位检验合格。(二)药品包装申办者根据试验病例随机分配表，对试验药、对照药进行编号、分装，包装袋上标明试验药物编号、药品名称、用法用量、疗程及“临床研究用药”字样。药品包装以一疗程为单位，根据随机代码统一标号。每盒研究药物均有标签。(三)药品的分配按随机确定的各医院分配的药物编号，各医院分发相应编号的药物。各中心筛选病人，合格者入选，由药品管理员按每位受试者纳入观察时间先后顺序和药物编号发放药品，不得选择药品，该药物编号将在整个试验过程中保持不变。药品管理员应及时填写“试验药品使用记录表”。(四)服药方法1、治疗组十味香鹿胶囊，每次5粒，乳癖消片模拟剂每次5片，每日三次，饭后一小时口服。2、照组乳癖消片，每次5片，十味香鹿胶囊模拟剂每次5粒，每日三次，饭后一小时口服。(五)疗程六周。痊愈病人随访1月。(六)合并用药1、除规定用药外，试验期间不得合并使用与本病治疗有关的其它药物。2、合并疾病所必须继续服用的药物或其他治疗必须在病例报告表中记录药名 (或其它疗法名)、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。(七)临床试验结束后，对未痊愈患者按目前临床常规方法治疗。(八)试验期间不得嗜酒。(九)药品清点:在受试者每次复诊时，观察医师应如实记录受试者接受、服用和归还的药品数量， 判断受试者用药依从性，并在病例报告表上及时记录。四、观测项目(一)安全性观测1、一般体检项目体温、呼吸、脉搏、血压。2、血、尿、便常规化验。3、肝功能、肾功能。4、心电图检查。
(二)疗效性观测1、乳房肿块大小变化(以cm计算)。2、疼痛程度。3、中医伴随症状的改变。4、舌象、脉象。5、乳腺彩超。(三)观测时点:1、相关体征和症状用药前及用药后每2周记录一次，治愈病人停药1月后(随访病人)记录一次。2、乳腺彩超用药前及疗程结束后检查一次，停药1月后(随访病人)检查一次。3、安全性指标观测原则上治疗前后各作一次，应在用药前1周内及停药后1周内检查。应密切观察不良反应的出现，如患者有肝功能损害的异常征象出现，可根据临床需要增加肝功能检查检测次数，直至肝功能恢复正常。(四)观察记录方法观察期间，按要求的相应时间认真填写观察表，中医症状按症状分级标准分别记分，无症状或症状消失，记为0分；舌脉用(+)、无(_)表示，不记分。其余项目用文字填写。五、疗效判定标准参照“中药新药治疗乳腺囊性增生病临床研究指导原则”制定。(一)总疗效判定标准1、临床痊愈肿块消失，乳痛消失。2、显效治疗后主证积分值减少彡70%，肿块长径缩小1/2以上。3、有效治疗后主证积分值减少彡30%，肿块长径缩小1/3以上。4、无效治疗后主证积分值< 30%，肿块未见明显缩小或缩小不足1/3者。(二)中医证候疗效判定标准
治疗前总积分一治疗后总积分
证候疗效率=-X 100%
治疗前总积分1、痊愈治疗后证候疗效率彡95%。2、显效治疗后证候疗效率> 70%，< 95%。3、有效治疗后证候疗效率> 30%，< 70%。4、无效治疗后证候疗效< 30%。(三)乳房肿块疗效判定标准1、临床痊愈肿块消失。2、显效肿块长径缩小1/2以上。3、有效肿块长径缩小1/3以上。4、无效肿块未见明显缩小或缩小不足1/3者。(四)乳痛疗效判定标准1、临床痊愈乳痛消失。2、显效乳痛积分降低2个级别。3、有效乳痛积分降低1个级别。4、无效乳痛无改善或加重。六、试验数据的统计分析1.数据集的选择(1)意向性分析(ITT Intention-to-treat)所有经随机化分组，分配了随机号的全部病例，称为愿意治疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料， 其缺失数据采用LOCF (last observation carry forward)结转，对主要指标的疗效进行意向性分析，对所有随机化后至少接受一次治疗的受试者进行安全性评价。( 符合方案数据分析(PP =Per-ProtocoI population)所有符合试验方案、依从性好(服用试验用药数量在80% -120% )、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，对可比性、疗效和安全性分析进行统计分析2.统计软件包所有统计计算用SAS8. 01 for Windows，所有统计结果有计算机直接输出。疗效判定结果分析试验共入组240例，剔除的病例为2例，因各种原因脱落的病例为5例，所有脱落病例均服用对照药物或试验药物，且至少进行过一次疗效评价，所有脱落病例进入ITT分析，其缺失值采用LOCF (last observation carry forward)结转，故本试验ITT病例为238 例，除去脱落和的2个病例，完成整个试验计划病例233例全部进入PP病例分析。各中心的脱落例数、剔除病例、ITT和PP病例如下表所示。乳腺增生病疗效判定结果为等级资料(临床控制、显效、进步、无效)，考虑中心效应采用多类的CMHx2分析，两组疗效判定的ITT和PP数据无统计学意义(ITT分析，P = 0. 079，PP 分析，P = O. 091)。再将计算其显控率(临床控制与显效相加后除以例数)，采用两类的CMH χ 2分析， 同时计算其RR(第1组显控率/第2组显控率)及RR的95% Cl，其分析结果为ITT 分析，CMH χ 2 = 3. 024，P = 0. 082，RR = 1. 609,RR95% Cl = 0. 939 2. 757 ；PP 分析，CMHx 2 = 3. 447，P = O. 062，RR = 1. 684，RR95% Cl = 0. 971 2. 920。根据此结果可认为，两组乳腺增生病的显控率无统计学意义，其分析结果见下表两组乳腺增生病疗效比较(考虑中心效应)


本发明涉及一种治疗乳腺增生的中药组合物，属于中药领域。是由以下重量份的原料药制成的香附挥发油5-30份、鹿角胶10-50份、贝母生物碱5-50份、莪术油8-50份、鳖甲胶原10-50份、人参皂苷Re0.1-0.5份、人参皂苷Rg10.1-0.5份、天冬提取物10-50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。本发明应用于治疗乳腺增生，效果显著。