专利名称：：包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子的口服剂型的制作方法：：本发明涉及利用整合入剂型中的磁场的监测口服剂型领域，监测关于该剂型进入体内的摄入及其在体内的溶解。先有技术WO98/07364描述了用于监测药物或剂型有规律的摄入的监测系统。包括作为系统元件的用于对患者体内含在剂型中的物质进行非侵入性检测的检测仪器。在该案例中检测仪器设计成无试剂、直接测量与患者体内存在的物质相关的物理上可测量的参数。特别是，使用可测量地影响辐射到体内的电磁辐射的标记物质。电磁辐射优选地为光，特别是可见或红外谱带区的光。该监测系统允许检测在体内剂型的摄入和对血流中标记物的全身跟踪。举例来说，检测仪器可包含类似于值班人(watch)的传感器。Weitschies等，(2005),AdvancedDrugDeliveryReviews57，1210—1222，描述了所谓的“磁性标记物监测”。此处，磁场被整合入口服剂型例如胶囊或片剂中，其中磁场可在该剂型的口服摄入之后通过检测装置测量。例如，封闭在药物粘合剂内的磁石粒子(Fe3O4)适于产生磁场。例如，片剂可用含磁石粒子的抗胃液聚合物，例如EUDRAGITL包衣。利用所谓的SQUID设备，磁标记片剂的存在可在其摄入进入体内之后直接检测。一旦抗胃液聚合物包衣在肠区域溶解，磁信号将丢失。进一步的鉴别是不可能的。Weitschiesetal.(2010)EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics74，p.93-101，描述了胃肠道内口服固体剂型的通过磁性标记物监测的高分辨率实时跟踪。具有即释层和延释层的磁性标记双层片在附图之一中显示。这两层通过在层中钻小孔洞、在孔洞中填充氧化铁粉末进行磁性标记。所述孔洞用氰丙烯酸丁酯或硬脂酸镁密封。片剂在均勻磁场中磁化5分钟(Weitschiesetal.(2008)EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics70,p.641-648,s.Materialsandmethods,2.IMagneticlabellingoftablets,citedinWeitschiesetal.(2010)infig.3as[42])。因此整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列。这会变化，因为在另一附图中显示的相对磁矩看似只降低。此外在健康受检志愿者中，在禁食条件下、在进餐开始和进餐30分钟之后测得的相对磁矩相异显著，以致不能检测到对于所用的口服剂型是典型的讯号。没有提及在摄取之后为了产生明确能够鉴定口服剂型的典型讯号的口服剂型磁性标记问题。DE102008033662A1描述了胶囊或片剂形式且包含至少两种活性磁性片的药物剂型。所述至少两种活性磁性片定位于相互不稳定的位置且能生物相容。磁性片典型的实例是永磁体或类似铁的可磁化材料。为了将磁性片定位于不稳定的位置，建议使用特定的包衣或互相稳定的片(stabilizinginter-pieces)。通过具有生物相容性包衣材料的磁片包衣应建立生物相容性。在药物剂型溶解之后活性磁性片获释并将通过磁吸引以聚集片的形式使其定位于稳定的位置。这种磁场中的变化应从人体之外可检测到。然后所聚集的磁性2/14页片应经肠道离开人体。与本发明相反DE102008033662A1的磁场不溶解。磁性片保持其原状，并由于磁吸引聚集甚至增加它们的尺寸。即使磁性片可能通过包衣产生生物相容性，也不能排除它们可引起刺激或甚至当以聚集片的形式穿过肠道时可能在肠道内表面上的机械应力引起伤害。此外显而易见的是活性磁性片定位于胶囊或片剂药物剂型内不稳定的位置，实施起来可能相当困难。需要提供在磁性片上的生物相容性包衣是根据DE102008033662A1的药物剂型的另一缺点。附图和参考符号列表通过下面的附图解释本发明附图1实施例1的磁场图附图2实施例3的试验装置20霍尔传感器，与测量仪表连接21皮氏培养皿22塑料格子23EUDRAGITEPO/氧化铁膜24EUDRAGITFS30/氧化铁膜25塑料夹子26液体介质(蒸馏H2O,0.IHCl或0.INaOH)附图3实施例3的磁场图附图4半边硬胶囊的磁化内包衣的制备i兑明40糊剂，包含氧化铁粉末41硬胶囊，0号，底半部42硬胶囊，1号，底半部43内胶囊分布EUDRAGIT/PEG/氧化铁混合物的运动矢量44永磁体技术问题和技术方案非故意地或故意地不遵照药物的摄入处方会构成经济问题，因为这常常造成不能如药物正确地服用而能被有效治疗的疾病。这产生不期望的卫生服务方面的额外支出。此外，不遵照摄入处方可导致患者将自己置于危险的境地，特别是在关键药物如心血管药物的情况下。因此需要监测药物实际摄入的检测系统，尤其当开对急性健康状态至关重要的药物处方时。临床研究经常有问题存在一定的不可忽略不计的百分比，所提供的用于摄入的剂型在所规定的间隔偶然乃至有意地不被患者服用。如果不注意到这种情况，此类临床研究的结果不能在可靠数据的基础上进行评价。WO98/07364中描述的用于监测药物或剂型有规律地摄入的监测系统只有在剂型本身中可得到相应的标记物质的情况下才适宜。这相当地限制了可能的应用领域。另外，为了检测需要大量的电磁辐射能量，因此不期望的副作用如强烈加热被辐射的身体局部不可能避免。先有技术中描述的“磁性标记物监测”开启了进一步监测的可能性。然而，直到现在检测剂型摄入要求的复杂性仍然非常高。Weitschies等^00使用的SQUID仪器是5昂贵的且实际上是不可移动的。Weitschiesetal.(2010)EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics74，p.93-101，描述了磁性标记的具有即释层和延释层的双层片显示在附图之一中。这两层通过在层中钻小孔洞、在孔洞中填充氧化铁粉末进行磁性标记。所述孔洞用氰丙烯酸丁酯或硬脂酸镁密封。片剂在均勻磁场中磁化5分钟(Weitschiesetal.(2008)EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics70,p.641-648,s.Materialsandmethods,2.IMagneticlabellingoftablets，citedinWeitschiesetal.(2010)infig.3as[42])0因此整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列。按照Weitschies等Q010)公开的双层片有两个主要的缺点。由于孔洞填充氧化铁粉末，仅有的附着的可磁化粒子不是整体的部分而是具有不同的溶解行为的多相。这意味着当这些相之一开始溶解时孔洞腔可能迟早以不可控的方式打开。因而在摄取之后由所整合入的磁场产生的磁矩将以不可控的方式变化，即使人体内的病症被认为是不变的。由于它们不是因而存在额外的变化。因此这种口服剂型没有建立可提供可检测的清晰的磁讯号特征谱(profile)的口服剂型适宜的基础。此外由于整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列，检测到清晰的磁讯号特征谱是不可能的，因为随着时间的过去在两相的溶解之间没有明显的区别。DE102008033662A1描述了胶囊或片剂形式且包含至少两种活性磁性片的药物形式。所述至少两种活性磁性片定位于相互不稳定的位置且能生物相容。磁性片的典型实例是永磁体或类似铁的可磁化材料。药物剂型溶解之后活性磁性片通过磁吸引使自身定位于稳定的位置，由此可检测的磁场发生(ad印ts)变化。如附图所示药物剂型内磁性部分以相同的方向排列。由于磁性部分不象本发明制剂辅助物质中的可磁化粒子被束缚，这些磁性部分将以不可控的方式获释。因此检测到清晰的磁讯号特征谱是不可能的。技术问题被认为是提供一种口服剂型，其包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和临床研究中能被有利地使用的可磁定向的粒子。特别是，摄入间隔产生的差异和系统的人为改变(manipulation)应被可靠地检测。此外，剂型的可靠和个别检测应当是可能的。该目的通过以下方法实现口服剂型，包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子，其中该剂型含至少两相组合物，其中这些相在口服给药后由于其配方在体内溶解且可磁化粒子结合在制剂辅助物质中并以磁化状态存在，其中可磁化粒子存在于该剂型的至少两相中，优选地存在于三或四或五相中并产生磁场，其中两个或至少两个磁场具有不同的排列，其中这些相口服给药后在不同的时间于体内溶解，由此在溶解相之后磁场消失，且其中运用检测系统获得关于时间的磁场强度、在体内的位置和移动并能运用基于计算机的评价系统进行评价。按照本发明的剂型与先有技术的区别尤其在于至少两个磁场整合入不同的相中，这些相在口服摄取之后由于其配方能在体内溶解且其中两个或至少两个磁场具有不同的排列。这样首先导致至少两个磁场重叠。一旦第一个磁场已经溶解，这种重叠完全、或部分解除，如果另外的磁场仍然存在，直到最后一个磁场在相应的相溶解之后消失。由于两个或至少两个磁场不同的排列波动的信号随着该剂型溶解而产生，该信号能通过其讯号与特定剂型相关联。因此，磁场整合入剂型后产生波动的强波谱，这是该剂型的特征并能利用检测系统和评价系统获得。由于特定的至少两阶段信号只在摄入进入体内之后因该剂型溶解而发出，该系统未被发现的人为改变几乎不再可能。该类似讯号的信号不仅可以在临床研究中应用而且可用于针对假冒产品进行保护(如果本发明的剂型在随后的销售形式中还被提供相应的磁性标记物)。本发明的实施方式根据本发明的口服剂型包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子。可磁化粒子本发明意义上的可磁化粒子为粒子，优选由铁磁材料构成的粒子其可通过自外界作用的磁场磁化，由于所述粒子的定向和/或通过使其内部的基本磁性粒子任何一个或两者的原因，因此整体上所述粒子形成磁场。在磁化之前，就其定向和其内部的基本磁性粒子的排列而言粒子处于磁性无序状态并因此通过特斯拉计量仪实际上测量不到超出环境噪声信号的磁场(<或<<ιμτ)。粒子的定向和粒子内部的基本磁性粒子的磁化，两个效应的合并或重叠，在许多情况下可以假设并且是优选的。可磁化粒子优选嵌入制剂辅助剂的基质中。基质用于固定磁场和用于监测试剂从剂型的释放。由于自外界作用的磁场的影响，可磁化粒子可通过其内部的基本磁性粒子的排列被磁化，前提是它们在不允许其移动的基质、固体或冷冻的基质中。这导致即使当自外界作用的磁场被撤除，磁场持续存在。由于自外界作用的磁场的影响，可磁化粒子可通过自外界作用的磁场在它们的排列中基本上沿着磁场线定向，前提是它们在允许其移动的基质、液体、凝胶或熔化状态的基质中。举例来说，包含可磁化粒子的分散液或混悬液，是以用于产生喷雾包衣的成膜聚合物为基础的，且在剂型上处于干燥状态转换成胶态或似凝胶状态，能在此状态下被磁化。这种排列已经产生磁场。如果此定向被固定，例如通过基质转变为固态，这导致一旦自外界作用的磁场被撤除，磁场持续存在。可以假设，粒子的定向和粒子内部基本磁性粒子的定向，两个效应重叠。可磁化粒子优选为磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿(Fe2O3)。磁铁矿和磁赤铁矿在毒理学上和在药理学上可被认为是安全的且尤其可用作食物或药物的无毒不溶性着色剂。本领域技术人员已知的其它可磁化粒子例如复合掺杂的无机组合物(例如NdFeB)可能的毒性，还可通过剂型中特定的配方例如通过在硅酸盐中玻璃固化而降低。如果需要的话，其它可磁定向的粒子如铁酸盐Mr^e2O4或MgFe2O4也可能是适宜的。出于可靠检测的目的，在剂型中例如在片剂中每个磁场或整体上应当不低于大约0.Olmg可磁化粒子。在极端的情况下，最高可能的含量可达到Ig量级或低于10g。得当地，每个磁场可包含0.05至100、优选0.1至50、尤其是0.2至20mg的可磁化粒子。可磁化粒子的平均粒度例如可以在Inm至1mm、优选IOOnm至100μm的范围内。在口服剂型相分别溶解之后最初含嵌入制剂辅助剂的可磁化粒子的基质，磁场消失或熄灭且可磁化粒子在肠道中获释。由于其同等小的尺寸和单个相当低的磁特性，因而它们将在肠道内自由地分布并将不聚集。因此将不会有任何与肠道表面上的可磁化粒子有关的问题或刺激。口服剂型的相应相溶解之后磁场的消失或熄灭将意味着实际上不存在超出环境噪声信号的剩下磁场(<或<<ιμτ)。磁场本发明意义上的磁场是使它们自身脱离环境噪声信号的磁场，尤其是通过特斯拉计量仪在1、优选2cm的距离处测得强度约为至少1、优选至少10μT量级的磁场。可磁定向或可磁化粒子的定向可通过施加外部磁场来产生。举例来说，永磁体、电磁体和可转换和空间可构建的(structurable)磁场适于产生外部磁场。所施加的外部磁场适宜地可具有例如0.01至0.9、尤其0.1至0.8Τ范围内的磁通量密度。外部磁场适宜地可在0.1至2cm的距离处施加。剂型中含的磁场可具有相同或不同的排列。不过两个或至少两个磁场优选具有不同的或相反的排列。两个磁场不同的或相反的排列应意味着磁场或多或少以相反方向朝向并因而可测量的整体产生的磁场强度是两个磁场强度的矢量差。不同或相反的方向应意味着各个定向，其中两个磁场强度的总和低于两者中较强磁场的磁场强度。优选地不同或相反的方向将意味着如下的定向其中两个磁场强度矢量的总和为两个磁场总和的不到50、不到60、不到70、不到80、不到90或100%。例如，在相同强度且以完全相反方向定向的两个磁场的情况下这两个磁场的总和为零。这低于两个磁场强度总和的100%因为磁场或磁场强度的矢量分别加起来为零或分别相互抵消。两个或至少两个具有不同排列的磁场存在的好处是其中一个磁场溶解后检测系统将检测由此产生的磁场或在整体磁场中各自方向的变化。这就导致口服剂型磁讯号更敏感和更清晰的检测。如果两个或所有磁场具有相同的排列，检测系统在口服剂型溶解的过程中只能检测到在一个方向上的整体磁场的减小，这就对人为的效果和解释问题产生更多的空间，哪些能影响讯号检测和讯号系统本身的准确性。用特斯拉计量仪在Icm的距离处测得的磁场的强度，可能在例如1至1000、优选2至500、特别优选5至250μT的范围内。当测量人体内的磁场时必须设想离皮肤表面5-20cm的距离。适宜的检测系统或传感器还必须能检测磁场，其强度因距离明显降低。以霍尔传感器为基准的传感器可用于该目的。特征性的强度特征谱磁场整合入剂型后磁场或磁场的重叠随时间产生剂型特征性的强度特征谱，该特征谱能运用检测系统和评价系统获得。排列下表应解释不同口服剂型的磁化相所可能的排列，而非将本发明限制于本文中提供的本发明的实施例。实施例1至3解释具有两个磁化相的口服剂型，它们在口服给药之后陆续在不同的时间在体内溶解。实施例4至9解释具有三个磁化相的口服剂型，它们在口服给药之后陆续在不同的时间在体内溶解。在各实施例的情况下相1首先溶解，然后相2溶解，在实施例4至9的情况下然后是相3溶解。向上的箭头(丨)应表示在某个相中的可磁化粒子以磁化状态存在并在一个排列或方向上(例如北/南)形成磁场。向下的箭头(丨)应表示在某个相中的可磁化粒子以磁化状态存在并以与向上的箭头(丨)指示的磁场相反的方向或在相反的排列(在此实例中南/北，与北/南成180°角)形成磁场。磁场的强度假设具有正的相对值一个向上的箭头(丨)或负的相对值一个向下的箭头(丨)。在摄取之后不会立刻有相溶解。在此时间点包含于口服剂型中的所有磁场强度加起来等于总和。在实施例1至3的情况下当相1溶解后剩余的磁场强度是相2磁场强度，或在实施例4至9的情况下剩余的磁场强度是相2和相3的磁场强度的总和。在实施例1至3的情况下当相2溶解后剩余的磁场强度是零，或在实施例4至9的情况下剩余磁场强度是剩余的相3的磁场强度。在实施例1、4和7中口服剂型的所有相具有相同排列的磁场。在这些情况下随着时间只能检测到下降的或只能检测到增加的磁矩。这就使鉴定某种口服剂型清晰的讯号特征谱变得困难。因此这些实施例非本发明的实施例。在所有其它实施例2、3、5至6以及8和9中，磁矩一上一下移动或一下一上移动，这使鉴定某口服剂型清晰的讯号特征谱容易得多。因此这些实施例为本发明的实施例。表权利要求1.口服剂型，其包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子，其中该剂型具有至少两个相组合物，其中这些相在口服给药后由于其配方能在体内溶解且可磁化粒子结合在制剂辅助物质中并以磁化状态存在，其中磁化粒子存在于该剂型的至少两个相中并产生磁场，其中两个或至少两个磁场具有不同的排列，其中这些相口服给药后在不同的时间于体内溶解，且其中利用检测系统获得关于时间的磁场强度、在体内的位置和移动并能运用基于计算机的评价系统进行评价。2.权利要求1要求保护的剂型，其中磁场整合入剂型后随时间产生强度波谱，这是该剂型的特征并能利用检测系统和评价系统获得。3.权利要求1或2要求保护的剂型，其中该剂型具有至少三相的组合物，其中磁化粒子存在于该剂型的三个相中。4.权利要求1至3中一项或多项权利要求要求保护的剂型，其中该剂型具有至少三相的组合物，其中一个或至少一个相包含生物活性剂而无磁化粒子。5.权利要求1至4中一项或多项权利要求要求保护的剂型，其中存在至少一个包含磁化粒子的相，其被配制成即释相。6.权利要求1至5中一项或多项权利要求要求保护的剂型，其中用特斯拉计量仪在Icm的距离处测得的磁场强度在1至1000μT的范围内。7.权利要求1至6中一项或多项权利要求要求保护的剂型，其中磁场位于之中的剂型的那些部分是芯、聚合物膜包囊或半边胶囊、和这些部分的组合。8.权利要求1至7中一项或多项权利要求要求保护的剂型，其中可磁化粒子为磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿(Fe2O3)。9.权利要求1至8中一项或多项权利要求要求保护的剂型，其中该剂型具有经填料的胶囊、被封闭在另外的胶囊或囊化片内的经填料的胶囊的形式。10.权利要求1至9中一项或多项权利要求要求保护的方法，其中该剂型包含形成磁场的至少两个相，其中各相由与制剂辅助剂结合的可磁化粒子产生且可磁化粒子被自外界作用的磁场磁化并因此磁场在这些相中展开，其中可磁化粒子的磁化可在与该剂型结合之前或之后进行，且各相由于在剂型中的定位或由于相内所用的制剂辅助剂可在不同的时间溶解于体内。11.权利要求8要求保护的方法，其中这些包含磁场的相通过将可磁化粒子与制剂辅助剂结合而制备，所述制剂辅助剂在制备过程中从非固态转变为固态，其中在制剂辅助剂的非固态期间可磁化粒子借助自外界作用的磁场进行定向，且在制剂辅助剂的固化过程中定向被固定并因此形成建立磁场的相。12.权利要求10或11要求保护的方法，其中形成磁场的相彼此分开地制备并，可能与其它相结合在一起形成本发明的剂型。13.权利要求10至12中一项或多项权利要求要求保护的方法，其中成膜聚合物用作固定可磁定向的或可磁化的粒子的制剂辅助剂。14.权利要求11至13中一项或多项权利要求要求保护的方法，其中制剂的非固态为凝胶态或熔融态。15.权利要求10至14中一项或多项权利要求要求保护的方法，其中该剂型包含含活性成分的平片形式的片芯，其中片剂的两个平面侧各自被提供一个通过熔合法形成的磁化膜，这些磁化膜具有相反定向的磁场。16.权利要求10至15中一项或多项权利要求要求保护的方法，其中一个或多个磁场通过用一个或多个作为该剂型的一部分或多个部分的磁化半边胶囊而引入。17.权利要求16要求保护的方法，其中磁化半边胶囊通过由制剂制备半边胶囊来获得，所述制剂包含成膜聚合物、溶剂和可磁化粒子，运用浸涂法制备，施加磁场于非固态下的半边胶囊，结果可磁化粒子在组合物中使自身定向并在固化之后形成固定的磁场。18.权利要求10至17中一项或多项权利要求要求保护的方法，其中一个或多个磁场通过用一个或多个磁化、经挤出的片芯而引入，其中片芯作为该剂型的一部分或多个部分。19.权利要求18要求保护的方法，其中经挤出的片芯由成膜热塑性聚合物、可能含试剂和可磁化粒子的制剂通过带挤出技术，并随后将带捣碎成长形或平面相而制备，其中制剂带以熔融态通过自外界施加的磁场，结果组合物中可磁定向或可磁化粒子被定向且在其中形成的磁场在带冷却之后在长形或平面相中被固定。20.权利要求1至9中一项或多项权利要求要求保护的与检测系统和基于计算机的评价系统相结合的剂型的用途，其用于监测患者对该剂型的摄入。全文摘要本发明涉及一种口服剂型，其包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子，其中该剂型含至少两个相组合物，其中这些相在口服给药后由于其配方能溶解于体内且可磁化粒子结合在制剂辅助物质中并以磁化状态存在，其中磁化粒子存在于该剂型的至少两相中并产生磁场，其中这些相在口服给药后在不同的时间于体内溶解，且其中运用检测系统获得关于时间的磁场强度、在体内的位置和移动并能运用基于计算机的评价系统进行评价。文档编号A61K9/00GK102573612SQ201080039021公开日2012年7月11日申请日期2010年8月30日优先权日2009年9月3日发明者A·奥尔夫,A·格里柯兹克,B·哈特维希,C·枚尔,J·托米尔卡尔德,M·戈特沙尔克,M·莱夫克,M·达姆,N·温德哈布,R·利兹奥申请人:赢创罗姆有限公司