专利名称：生理样品采集装置及其使用方法图1A，1B，1C和3所示，或者具有比色或光度(这里可互换地使用)结构，如图2A，2B和4A，4B所示。类似的，题述皮肤穿刺件可采用各种结构，其中在图1A，1B，1C和3中显示了第一代表性实施例，而在图2A，2B，4A和4B中显示了第二代表性实施例。在任一实施例中，题述测试带装置和生物传感器在许多种不同的分析物浓度测定中是有用的，其中代表性的分析物包括但不限于葡萄糖、胆固醇、乳酸和乙醇等。在许多实施例中，可采用题述测试带来确定生理样品如间质液、血液、血液成分、血液组成物等中的葡萄糖浓度。电化学测试带现在参考图1A，1B，1C和3，在图中相似的标号表示相似的元件，并分别显示了本发明的两个电化学测试带装置2和100。测试带2和100具有将在这里统一介绍的相同的电化学生物传感器结构，但它们各自的皮肤穿刺件或显微操作针6和102分别具有不同的结构。在各测试带装置2和100中，生物传感器由电化学电池形成，其通常具有两个间隔开的相对的电极3和5，在这里它们分别被称为底电极3和顶电极5。至少电极3和5上相面对的表面分别包括导电层8和16，例如金属。在题述电化学生物传感器的一些实施例中，电极通常构造成细长矩形条的形式，然而它也可以是任何适当的形状或结构。一般来说，电极的长度在约0.5到4.5厘米的范围内，通常在约1.0到2.8厘米的范围内。电极的宽度在约0.07到0.8厘米的范围内，通常在约0.20到0.60厘米的范围内，更普遍地在约0.1到0.3厘米的范围内。导电层及其相关的衬底的组合厚度一般在约100到500微米的范围内，通常在约125到250微米的范围内。整个电极可由金属制成，或者分别由衬底或支撑4和18制成，在其相对表面上分别设置了金属层8和16。在一个特定实施例中，衬底4和18由Mylar塑料薄膜制成。惰性支撑材料的厚度一般在约25到500微米的范围内，通常在50到400微米的范围内，而金属层的厚度一般在约10到100毫微米的范围内，通常在约10到50毫微米的范围内。如上所述，电极3和5通常相面对并只隔开一段很短的距离，使得电极之间的间距非常狭窄。此最小间距是由设置在或夹在电极3和5之间的间隔层12的存在所带来的。间隔层12的厚度可在10到750微米的范围内，通常小于或等于500微米，更普遍地在约25到175微米的范围内。间隔层12最好具有双面的粘性以将电极3和5粘合在一起。在一些实施例中，间隔层12构造成或切成可提供反应区或区域9，在许多实施例中反应区或区域9的容积一般在约0.01到10微升的范围内，通常在约0.1到1.0微升的范围内，更普遍地在约0.05到1.0微升的范围内。然而，反应区可包括测试带2和100的其它区域，或者是其它所有的地方，例如位于将在下述详细介绍的液体路径等中。间隔层12可形成任何适当形状的反应区9，例如圆形、方形、三角形、矩形或不规则形状的反应区，并还可包括侧面的进入和排出口或端口。与反应区9所处的位置无关，在许多实施例中，在反应区9内设有氧化还原反应剂系统或组合物14，其中反应剂系统14选择成可在样品化验过程中与液体样品中的目标成分相互作用。氧化还原反应剂系统14沉积在顶电极5的导电层16上，其中当处于完全装配好的形式(如图1C所示)时，氧化还原反应剂系统14处于反应区9内。在这种结构中，底电极3用作电化学电池的反电极/基准电极，而顶电极5用作电化学电池的工作电极。然而在其它实施例中，根据施加在电池上的电压序列，电极的角色可以颠倒过来，使得底电极3用作工作电极而顶电极5用作反电极/基准电极。在采用双脉冲电压波形时，在分析物浓度测定过程中，各电极均可用作反电极/基准电极和工作电极。
令人感兴趣的反应剂系统一般包括酶和氧化还原活性组分(介体)。如果存在的话，反应剂组合物的氧化还原组分由一种或多种氧化还原剂组成。在本领域中已知了多种不同的氧化还原剂即介体，其包括氰铁酸盐、乙基硫酸吩嗪(phenazine ethosulphate)、甲基硫酸吩嗪(phenazine methosulphate)、苯二胺(pheylenediamine)、1-甲氧基-甲基硫酸吩嗪、2，6-二甲基-1，4-苯醌、2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂铁衍生物、吡啶基锇复合物、钌复合物等。在许多实施例中，尤其令人感兴趣的氧化还原活性组分为氰铁酸盐等。酶的选择可根据所测量的分析物浓度而变化。例如，用于化验全血中的葡萄糖的合适的酶包括葡萄糖氧化酶或脱氢酶(基于NAD或PQQ)。用于化验全血中的胆固醇的合适的酶包括胆固醇氧化酶和酯酶。
其它可存在于反应区中的反应剂包括缓冲剂(例如柠康酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、磷酸盐，“Good”缓冲剂等)；二价阳离子(例如氯化钙和氯化镁)；表面活性剂(例如Triton、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl和Pluronic)；以及稳定剂(例如白蛋白、蔗糖、海藻糖、甘露醇和乳糖)。
适合于与本发明一起使用的电化学生物传感器的示例包括在共同未决的美国专利申请No.09/333793、No.09/497304、No.09/497269、No.09/736788和No.09/746116中所介绍的，这些公开文献通过引用结合于本文中。
比色/光度传感器现在参考图2A，2B，4A和4B，在图中相似的标号表示相似的元件，并分别显示了本发明的两个光度/比色测试带装置80和120。测试带80和120具有不同的光度/比色生物传感器结构，并且它们各自的皮肤穿刺件或显微操作针86和122分别具有不同的结构。更具体地说，测试带装置80的一部分由惰性材料制成，而测试带装置120的相应部分由金属材料制成。
在图2A和2B所示的测试带装置80中，比色或光度(这里它们可互换地使用)生物传感器通常至少由下述部件组成由惰性材料制成的支撑件或衬底82；用于接受样品的基体区域84；处于基体区域84内的反应剂组合物(未作为结构件示出)，其通常包括分析物氧化信号产生系统中的一个或多个元件；排气口(未示出)；以及至少覆盖了基体区域84的透明顶层85。在另一些实施例中，顶层85可以是含有浸渍在其中的反应剂组合物的隔膜，而基体区域84可以含有或不含有反应剂组合物。
支撑衬底82的惰性材料提供了物理性结构，以使测试带80可插入测量仪中而不会有过度的弯曲或扭转。衬底82以及测试带80一般具有大致矩形或方形条的形式。一般来说，衬底82的长度在约1到1000毫米之间，通常在约10到100毫米之间，更普遍地在20到60毫米之间。一般来说，衬底82的宽度在约1到100毫米之间，通常在约1到10毫米之间，更普遍地在5到7毫米之间。一般来说，衬底82的高度或厚度在约0.01到1毫米之间，通常在约0.1到1毫米之间，更普遍地在0.1到0.2毫米之间。
基体区域84形成了位于衬底82表面内的惰性区域，其最好是一个下凹的区域，其中基体区域84的所有四条侧边均被衬底82所限制。基体区域84提供了一个区域，其用于沉积取样的生理性液体，并用于将在下文中介绍的信号产生系统的各个元件和由信号产生系统所产生的光吸收或生色产物即指示剂，基体区域84还提供了用于检测由信号产生系统的指示剂所产生的光吸收产物的位置。在这种实施例中，顶层85是透明的，因此可以测量由目标分析物和信号产生系统之间的反应所产生的生色产物的色彩强度。透明层85例如可由清晰的聚酯薄膜制成。这种反应剂装载在基体区域84中且生物传感器被透明膜85覆盖的方法在颜色生成系统中是有用的，此颜色生成系统采用了与氧化物无关的酶，例如基于NAD或PQQ的葡萄糖脱氢酶。
在另一实施例中，顶层85是可允许水流体流动并足够疏松、即提供了足够的空隙空间的层，以用于进行信号产生系统的化学反应。原则上，疏松隔膜85的性质对题述测试带来说是很关键的，它应当支持隔膜厚度的侧向和横向上的水流体流动。理想上说，隔膜孔结构不支持红血球流动到相关的隔膜表面，即隔膜的色彩强度是与分析物浓度有关的测量的一个对象。这样，测试带80的尺寸和疏松度可以极大地变化，其中基体区域84可以具有或者不具有孔和/或孔隙梯度，例如在靠近或位于样品施加区域处具有较大的孔，而在检测区域处具有较小的孔。用于制造基体隔膜85的材料可以变化，包括聚合物如聚砜、聚酰胺、纤维素或吸水纸等，在这里此材料可以具有或不具有与信号产生系统的各部件的共价或非共价连接。
虽然图4A和4B所示的测试带装置120具有尺寸和形状与衬底82相似的衬底140，具有结构与透明层85类似的隔膜142并采用了与图2A和2B所示的测试带装置相同的信号产生系统，然而在这两种测试带装置之间还是存在一定的显著差异。首先，衬底140是由金属材料而不是惰性材料制成。另外，基体148并不在衬底140内下凹，并且在衬底140的整个宽度上延伸。此外，测试带120具有位于衬底140和隔膜142之间的双面粘合层144。双面粘合层144具有切开部分150，其对应于被基体148所覆盖的区域并形成了与基体区域84有关的上述沉积区域。双面粘合层144将隔膜142连接到衬底140上。
已经开发了许多不同的基体以用于各种分析物的检测化验，其中基体的材料、尺寸等可以不同，可与本发明的光度/比色测试带装置一起使用的代表性基体包括但不限于在美国专利No.4734360、No.4900666、No.4935346、No.5059394、No.5304468、No.5306623、No.5418142、No.5426032、No.5515170、No.5526120、No.5563042、No.5620863、No.5753429、No.5573452、No.5780304、No.5789255、No.5843691、No.5846486、No.5968836和No.5972294中所公开的基体；这些专利通过引用结合于本文中。
信号产生系统的一个或多个元件可响应于分析物的存在而产生可检测的产物，可采用这种可检测的产物来得出化验样品中所存在的分析物的量。在题述测试带中，信号产生系统的所述一个或多个元件与基体的至少一部分(即检测区域)相连，例如共价地或非共价地连接，在许多实施例中它们与基体的基本上所有部分相连。信号产生系统为分析物氧化信号产生系统。分析物氧化信号产生系统是指在产生从中可得出样品中的分析物浓度的可检测信号时，分析物被一种适当的酶氧化，从而产生分析物的氧化形式以及对应的或成比例的量的过氧化氢。然后又利用过氧化氢，从一种或多种指示剂化合物中产生可检测的产物，随后将由信号测量系统所产生的可检测产物即信号的量与原始样品中的分析物的量相关联。这样，存在于题述测试带中的分析物氧化信号产生系统也可准确地表示为基于过氧化氢的信号产生系统。
如上所述，基于过氧化氢的信号产生系统包括可氧化分析物并产生相应量的过氧化氢的酶，在这里，相应量是指所产生的过氧化氢的量与存在于样品中的分析物的量成比例。这种第一酶的特定性质必须取决于所化验的分析物的性质，然而它一般为氧化酶或脱氢酶。因此，第一酶可以是葡萄糖氧化酶(分析物为葡萄糖)，或者采用NAD或PQQ作为辅助因子的葡萄糖脱氢酶；胆固醇氧化酶(分析物为胆固醇)；醇氧化酶(分析物为乙醇)；乳酸氧化酶(分析物为乳酸)，等等。本领域的技术人员已经知道可与这些及其它所关注的分析物一起使用的其它氧化酶，它们也可同样被采用。在反应剂测试带设计成用于测定葡萄糖浓度的那些优选实施例中，第一酶是葡萄糖氧化酶。葡萄糖氧化酶可从任何方便的来源中得到，例如自然存在的来源如黑曲霉或青霉素，或者重组式地产生。
这种信号产生系统的第二酶是可催化一种或多种指示剂化合物转化成以过氧化氢形式存在的可检测产物的酶，在这里由此反应产生的可检测产物的量与所存在的过氧化氢的量成比例。此第二酶一般为过氧化物酶，其中合适的过氧化物酶包括辣根过氧化物酶(HRP)、大豆过氧化物酶、重组产生的过氧化物酶和具有过氧化活性的合成的类似物等。例如见于Y.Ci.，F.Wang等人在Analytica ChimicaActa，233(1990)，299-302上的文章。
指示剂化合物如衬底是由以过氧化物酶形式存在的过氧化氢所形成或分解出的化合物，其可产生可吸收预定波长范围内的光的指示剂染料。指示剂染料最好可在与样品或检验反应剂可强烈吸收的波长不同的波长下强烈地吸收。指示剂的氧化形式可以是着色、微着色或无色的最终产物，其可显示出隔膜的检验侧的颜色变化。也就是说，检验反应剂可通过漂白的着色区域或通过可显色的无色区域而显示出样品中葡萄糖的存在。
可用于本发明的指示剂化合物包括单组分和双组分生色衬底。单组分系统包括芳香胺、芳族醇、吖嗪和联苯胺，例如四甲基联苯胺-HCl。合适的双组分系统包括其中一种组分是MBTH、MBTH衍生物(例如见美国专利申请No.08/302575所公开的，其通过引用结合于本文中)或4-氨基安替比林，另一组分是芳香胺、芳族醇、共轭胺、共轭醇，或芳族醛或脂族醛。代表性的双组分系统是3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙盐酸盐(MBTH)和3-二甲氨基苯甲酸(DMAB)的组合；MBTH与3，5-二氯-2-羟基苯磺酸(DCHBS)的组合；以及3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙N-氮磺酰基苯磺酸单钠(MBTHSB)与8-苯胺-1-萘磺酸铵(ANS)的组合。在一些实施例中优选染料偶联MBTHSB-ANS。
在比色测试带的其它一些实施例中，采用了可产生可检测的荧光产物(或例如在荧光背景中可检测的非荧光产物)的信号产生系统，例如在Kiyoshi Zaitsu，Yosuke Ohkura的“用于辣根过氧化物酶的新型荧光衬底用于过氧化氢和过氧化物酶的快速和灵敏检验”，Analytical Biochemistry(1980)109，109-113中所述的系统。适于与本发明一起使用的这种比色反应剂测试带的例子包括在美国专利No.5563042、No.5753452和No.5789255中所介绍的，这些专利通过引用结合于本文中。
皮肤穿刺件/显微操作针分别参考图1和2所示的测试带2和80，并分别参考图3和4所示的测试带100和120，下面将详细地讨论本发明的皮肤穿刺件/显微操作针的各种结构。如上所述，测试带装置100包括与图1中测试带2类似的电化学生物传感器结构，而测试带装置120包括与图2中测试带80类似的比色/光度生物传感器结构；然而，图3和4的测试带装置100和120分别与图1和2所示的不同之处在于，它们具有不同的显微操作针结构。在两种实施例中，显微操作针从各个测试带的衬底上延伸出。具体地说，在图1和3所示的电化学测试带装置的实施例中，显微操作针可从两个衬底中的任一个、即生物传感器的电极上延伸出，其中显微操作针和这种相关电极相互形成一体。
可采用任何适当形状的皮肤穿刺件与题述测试带装置一起使用，只要此形状允许能以对病人来说最小的疼痛而刺入皮肤。例如，皮肤穿刺件可具有基本上平坦的或平面的结构，或者是基本上为圆柱形、楔形、三角形如大致平坦三角形的结构，叶片形，或者具有任何其它适当的形状。皮肤穿刺件或皮肤穿刺件的至少刺入皮肤中的那部分的截面形状可以是任何适当的形状，包括但不限于大致的矩形、长方形、正方形、椭圆形、圆形、菱形、三角形、星形等。另外，皮肤穿刺件可为锥形的，或者以其它方式在其末端形成一个点或顶点。这种结构可采取在尖端为斜角的形式，或者是金字塔或三角形的形状等。
皮肤穿刺件的尺寸可根据各种因素而变化，例如待获取的生理样品的类型、所需的刺入深度和待检验的特定病人的皮肤层厚度。一般来说，皮肤穿刺件构造成可提供皮肤穿刺和液体抽取的功能，因此其应设计成足够坚固以承受插入到皮肤中和从皮肤中抽出。通常来说，为了实现这些目标，刺入长度(定义为皮肤穿刺件的基座和其尖端之间的距离)与直径(此直径在皮肤穿刺件的基座处测量)之比约为1∶1，通常为2∶1，更普遍地为5∶1或10∶1，最好为50∶1。
皮肤穿刺件的总长一般在约1到30000微米的范围内，通常在约100到10000微米的范围内，更普遍地在约1000到3000微米的范围内。皮肤穿刺件的刺入长度一般在约1到5000微米的范围内，通常在约100到3000微米的范围内，更普遍地在约1000到2000微米的范围内。皮肤穿刺件6和86的高度或厚度、至少是皮肤穿刺件的远端部分的厚度一般在约1到1000微米的范围内，通常在约10到500微米的范围内，更普遍地在约50到250微米的范围内。基座处的外径一般在约1到2000微米的范围内，通常在约300到1000微米的范围内，更普遍地在约500到1000微米的范围内。在许多实施例中，尖端的外径一般不超过约100微米，通常小于约20微米，更普遍地小于1微米。然而，本领域的技术人员可以理解，皮肤穿刺件的外径可沿其长度变化，或基本上保持稳定。
图1-4所示测试带装置的各皮肤穿刺件具有可形成空间的构造或结构，在插入到皮肤中时其在所刺入的组织内形成一个空间或容积。这个空间可用作容槽，其中体液在传送到题述测试带装置的生物传感器部分中之前就地聚集在此空间中。一般来说，本发明的可形成空间的结构产生或形成了处于所刺入的组织内的空间，其容积至少与生物传感器的反应区内的可得液体容积一样大。这种空间或容积在约10到1000毫微升的范围内，更普遍地在约50到250毫微升的范围内。此容积占据了由皮肤穿刺件结构所占据的整个体积的一大部分，通常为皮肤穿刺件所占据的整个体积的约50％到99％，更普遍地为约50％到75％。
图中显示了本发明的显微操作针的两个代表性结构；然而，这些例子并不起限制作用。如图1和2所示，显微操作针的可形成空间的结构为皮肤穿刺结构6和86的表面如顶面内的凹腔20或94。在许多实施例中，凹腔20和94具有下凹的结构，其中凹腔的深度在约1到1000微米的范围内，更普遍地在约50到250微米的范围内。显微操作针6和86的特征还在于它们分别具有位于显微操作针结构内的开口22和90，用于将由凹腔20和94所形成的聚集区域进一步暴露在外界环境中，从而增大体液的容积和体液到此聚集区域中的流量。
在其它一些实施例中，如图3和4所示，可形成空间的结构分别为开口104和124，其分别延伸穿过皮肤穿刺件102和122的尺寸如宽度或厚度。在具有更大环形截面的皮肤穿刺的实施例中，这种开口横穿过皮肤穿刺件的直径。在所示实施例中，开口104和124分别占据了它们各自的皮肤穿刺件102和122的宽度的一大部分，以及它们各自的测试带100和120的长度尺寸的一大部分。开口104和124分别形成了显微操作针100和120的侧壁112a和112b以及侧壁132a和132b，其厚度足以在承受正常作用力时维持显微操作针的结构。
凹腔20和94以及开口104和124均形成了一个空间或容积，其位于由皮肤穿刺件的各结构所占据的整体空间或容积内。这种空间或容积在刺入到皮肤中时在皮肤组织内形成了对应的空间或容积，其用作样品液体采集容槽，在刺入时释放出来的液体聚集在此空间内。这种结构较传统的皮肤穿刺针(即具有封闭的外表面以形成内部液体传送腔的中空针等)而言是有优势的，传统的皮肤穿刺针通常在刺入时会塞住或关闭大多数所刺入的毛细血管，使得在针仍插入在皮肤内时体液无法被抽出。另一方面，本发明的敞开空间的显微操作针构造或结构在皮肤内形成了一个自由的或敞开的容积，其暴露出由显微操作针的尖端所刺入的毛细血管的一段显著部分，尖端在图1到4中分别由标号24,92,106和126表示。这样，通过设置比传统显微操作针更小和/或更尖的尖端就可以获得更大体积的体液，从而减少了疼痛。体液的更大获得性还导致了取样的采集速度更快。
样品液体的抽取通道和子通道题述测试带装置还包括样品液体传送或抽取路径或通道，其在图1，2，3和4中分别由标号10,88,108和128表示，通道从各个显微操作针的敞开空间延伸到生物传感器内。路径近端的至少一部分处于测试带装置的生物传感器部分内。路径远端正好终止于显微操作针结构的附近(见图2A和2B)，或者路径具有处于皮肤穿刺结构内的一部分(见图1A，1C，3和4)。在后一种结构中，这种远端部分可暴露在外界环境中。
在图1所示的测试带装置中，底电极3和显微操作针6具有样品液体传送路径或通道10，其中路径10的近端10a处于底电极3内，具体地说是处于反应区9内，而路径10的远端10b的一部分处于皮肤穿刺件或结构6内。类似的，图2所示的比色测试带装置80、衬底82和皮肤穿刺件86具有液体传送路径或通道88，其中路径88的近端88a处于衬底82内，具体地说是处于基体区域84内。然而与路径10不同，路径88的远端终止于皮肤穿刺件86的附近。图3和4的测试带装置100和120分别具有液体路径108和128，在图中只能看见它们的远端108b和128b。远端108b和128b分别延伸到显微操作针102和122的一部分内，它们的远端开口110和130分别终止于相关的开口104和124处。
本发明的路径或通道的尺寸最好使得可对由显微操作针的敞开空间部分所形成的聚集区域内的液体施加毛细作用力，并将生理样品抽取或经毛细作用吸取到生物传感器的反应区或基体区域内。这样，一个液体通道或路径的直径或宽度不超过1000微米，并且其直径通常为约100到200微米。此直径在其长度上可以是稳定的或是变化的。在一些实施例中，液体路径还可包括一种或多种反应剂以促进样品采集。例如，可在液体路径中设置一种或多种亲水性反应剂，这种反应剂包括但不限于表面改性剂或表面活性剂，例如MESA、Triton、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl和Pluronic。
如图1和2中的装置所示，通道10和88分别还包括一个或多个子分支或侧分支或子通道15和96，其从各通道的近端部分上侧向延伸到一部分或整个反应区9或基体区域94内。这种子通道15和96由在各个衬底4和82和/或金属层3中形成隆起或肋而产生，金属层3形成了电化学测试带2的底电极3。这些隆起可在显微操作针的微制造工艺中形成。在测试带2中，电极5可用作隆起上的盖子以形成子通道15。类似的，在测试带80中，基体隔膜或清晰薄膜(未示出)用作隆起上的盖子以形成子通道96。子通道15和96均具有足以对通道10和88内的液体分别提供毛细作用力的直径。这样，子通道促进了采样液体在反应区9和基体区域84内的填充。子通道15和96的截面直径在约1到200微米的范围内，更普遍地在20到50微米的范围内。在所示实施例中，毛细分支15和96分别从通道10和88上垂直地延伸出；然而，它们也可从它们各自的通道上成角度地延伸出。系统如上所述，题述装置可用于题述系统的范围中，题述系统通常包括可得到生理样品和测定样品性质的系统，其中测定所感兴趣的性质可通过自动装置如测量仪来自动地完成。在这里，题述系统在分析物浓度测定的范围中进行了具体的介绍。因此，如图5所示，本发明的分析物浓度测定系统包括至少一个测试带装置60(具有如上所述的电化学或比色结构)和测量仪40，其中此测试带装置具有至少一个相连的题述皮肤穿刺件64。无论是电化学的或是比色的，题述测试带装置均构造成并适于插入到测量仪40中。更具体地说，如图5所示，测试带装置60具有第一端62和第二端66，其中皮肤穿刺件64连接在第一端62上，至少第二端66构造成可插入到测量仪40中。
测量仪40最好具有人机工效学设计的外壳42，其尺寸允许可用一只手舒适地握住并操纵测量仪。外壳42可由金属、塑料或其它适当的材料制成，最好是轻质的但足够耐用的材料。外壳42的远端部分56设有开口68，测试带装置60可通过此开口而从测量仪40内的收回位置移动到伸出位置，在伸出位置中测试带的显微操作针的至少一部分从开口68中延伸出一段距离。远端部分56还形成了一个腔，测试带装置60在此腔中容纳于测量仪40的测试带容纳机构70内。通过将外壳远端部分56从外壳42上取下来并将测试带装置60插入到测试带容纳机构70中，就可将测试带装置60插入到测量仪40中。或者，测试带装置60可通过开口68插入到测量仪40中并容纳在机构70中。外壳远端部分56最好是透明的或半透明的，以允许使用者在进行分析物浓度化验之前在视觉上确认测试带装置60和容纳区域70之间的正确接合，以及可观察到检验部位并在化验过程中在视觉上确认测试带60被填充了体液。在测试带装置60正确地安放在容纳机构70中时，测试带装置60内的生物传感器与测量仪的检验部件可操作地相接合。换句话说，在电化学测试带的实施例中，生物传感器的电极与测量仪的电子部分可操作地相接合；在比色测试带的实施例中，具有信号产生系统的基体区域与测量仪的光学部件可操作地对准。在检测到测试带装置60内的反应区或基体区域分别被采样液体所填充时，测量仪的电子或光学部件为测试带的生物传感器提供输入信号，并接收来自生物传感器的输出信号，其表示了所测量的样品液体的特性。
在开口68的周围设有压环58，在检验过程中压环的末端表面施加在皮肤上并包围着皮肤内的穿刺部位。由压环58施加在皮肤上的压力促进了从周围的组织中抽取体液以及将这种液体传送到测试带装置60中。
外壳远端部分56自身可与测量仪40可动地接合，其中外壳远端部分56可沿测量仪40的纵向轴线稍稍移动或压缩。在外壳远端部分56和外壳42的近端部分之间设有压力传感器54，当将压环58压在皮肤上时，压力传感器54可检测和测量施加在外壳远端部分56上的压力的量。压力传感器54是电类型的传感器，它可以是电子领域内所公知的那种类型。设置了与压力传感器54电连通的压力传感器指示器72，用于指示施加在外壳远端部分56上的压力水平，这样，在必要时使用者可调节所施加的压力的量，从而施加最佳的压力。
在许多实施例中，测量仪40具有显示屏44如LCD显示屏，用于显示数据如输入参数和测试结果。另外，测量仪40具有多种控制和按钮，用于对测量仪的处理部件输入数据并控制测试带装置60的穿刺操作。例如，可采用杠杆46来使测试带装置60退回到测量仪40内的装载位置并因此预加载弹簧机构(未示出)，以便日后在需要时通过压下按钮48来使测试带装置60从开口68中伸出或推出。在外壳远端部分56正确地定位于皮肤上时，测试带装置60的这种推出使得显微操作针64可同时刺入皮肤以获取皮肤中的体液。按钮50和52在被按下时可对测量仪的处理部件输入信号，其表示所进行的测量分别是用于检验/信息目的(以及用于从测量仪电子部分内的存储装置中恢复测试结果)，还是用于校准目的。
作为选择，测量仪40还构造成可容纳和夹持可更换的盒体，其含有多个题述测试带装置。在使用了一个测试带装置后，测量仪40可从中推出用过的测试带，或者将它们存储起来以便日后一起丢弃。这种结构消除了操作测试带的需要，从而减少了损坏测试带以及无意中伤害病人的可能性。此外，由于消除了测试带的手动操作，因此测试带可制成更小，从而减少了所需的材料量，节约了成本。
在与本申请同日提交的代理人档案号为No.LIFE-054的题为“最少操作过程的分析物测试系统”的美国专利申请中所公开的测量仪与此尤其相关，并适用于与本发明一起使用。另外，在美国专利No.6193873、共同未决且共同拥有的美国专利申请No.09/497304、No.09/497269、No.09/736788、No.09/746116和No.09/923093中公开了适于与题述系统一起使用的测量仪的一些功能性方面。当然，在使用比色化验系统的那些实施例中，可以采用分光光度计或光学测量仪，适于使用的这种测量仪的一些功能性方面例如在美国专利No.4734360、No.4900666、No.4935346、No.5059394、No.5304468、No.5306623、No.5418142、No.5426032、No.5515170、No.5526120、No.5563042、No.5620863、No.5753429、No.5573452、No.5780304、No.5789255、No.5843691、No.5846486、No.5968836和No.5972294中有所介绍，这些专利均通过引用结合于本文中。方法如上所概述，本发明提供了用于测定样品特性如样品中的分析物浓度的方法。题述方法可应用于多种不同的分析物浓度测定中，其中代表性的分析物包括葡萄糖、胆固醇、乳酸和乙醇等。在许多实施例中，可采用题述方法来确定生理样品中的葡萄糖浓度。
虽然原则上题述方法可用于测定多种不同的生理样品如尿液、眼泪和唾液等中的分析物浓度，然而题述方法尤其适用于测定血液或血液成分、更具体地说为全血或间质液中的分析物的浓度。
下面将参考附图来详细地介绍题述方法。在实施题述方法时，提供了至少一个如上所述的题述测试带装置，并将它的题述显微操作针6插入到皮肤的目标区域中。一般来说，皮肤穿刺件插入到手指或前臂的皮肤中约1到60秒，通常为1到15秒，更普遍地为约1到5秒。根据待获取的生理样品的类型，题述皮肤穿刺件6可刺入到各种皮肤层中，包括真皮、表皮、角质层，然而在许多实施例中它们刺入到不超过皮肤的皮下层。
虽然可操纵题述测试带并将其人工地插入到皮肤中，然而题述测试带最好可与图5所示的手持测量仪40一起使用。这样，一个测试带装置60可在开始时通过开口68插入到测试带容纳机构70中，或者通过暂时性地取出外壳42的远端部分56并将测试带放入测量仪40的容纳机构70内而插入到测试带容纳机构70中。或者，测试带装置60可通过预装载在容纳机构70中来提供。另外，如上所述，测试带装置60可在测试带盒体(未示出)中统一地预装载多个类似的测试带。在这种实施例中，盒体可与测量仪40可拆卸地接合。可自动地丢弃用过的测试带，例如将其从测量仪中推出或堆积到盒体内的一个单独的隔腔中，而未用过的测试带可自动地从盒体中取出并插入到测量仪40的容纳区域70内。
一旦测试带装置60正确地容纳在机构70中，机构70就被弹性加载或通过测量仪40的杠杆46而准备击发。这样，机构70以及测试带装置60处于收回位置。然后将测量仪40放置成与目标皮肤表面基本上垂直，其中外壳远端部分56、更具体地说是压环58与目标皮肤区域接触。可对目标皮肤区域人工地施加一定的压力，即通过将测量仪40的远端压在目标皮肤区域上，以保证皮肤穿刺件64正确地插入到皮肤中。通过施加这种压力，反作用力使得外壳远端部分56向回压在测量仪40的压力传感器54上。然后测量反压力的相对量(即高、正常和低)，并由压力传感器指示器72来显示。所施加的压力的量最好应在“正常”范围内。指示器72通知使用者关于何时施加了过高或过低的压力。当指示器72显示出所施加的压力为“正常”时，使用者可压下弹簧释放按钮48。由于弹力的释放，容纳/携带机构70和测试带装置60被向前推动，从而使皮肤穿刺件64从开口68中延伸出并刺入目标皮肤区域。
无论通过人工方式还是使用测量仪40，皮肤穿刺件64刺入皮肤均在皮肤穿刺件64内形成了位于上述液体路径附近的液体样品聚集区域(由皮肤穿刺件内的凹腔或开口形成)。样品液体通过皮肤穿刺件64内的敞开空间结构如凹腔或开口而从皮肤穿刺件64的相反侧进入到聚集区域中。然后，所聚集的样品液体通过施加在聚集液体上的毛细作用力并经液体路径而传送到测试带装置60的生物传感器内的反应区或基体内。如上所述，可通过用压环58在刺入部位周围施加物理正压力，或者通过液体通道施加负压源以便真空吸取暴露在通道远端的体液，从而进一步促进液体的传送。进入液体路径的液体首先进入到路径的远端部分，然后通过毛细作用力(或通过所施加的真空压力)前进到处于反应区或基体区域内的路径的近端部分中。液体然后分别经子通道15或96侧向地流经反应区或基体区域，其中反应区或基体区域内的全部可得容积可被样品液体所填充。
一旦测量仪40检测到反应区或基体区域完全填充了体液样品，那么测量仪的电子部件或光学部件就被激活以进行所抽取样品的分析。在此时，病人可将测量仪从刺入部位处移开，或者将其保持在皮肤表面上直到在显示屏上显示了测试结果。作为替代或附加，测量仪40包括这样的装置，一旦反应单元填充了体液样品，此装置就可自动地将显微操作针及测试带从皮肤中抽回。
在生物传感器反应区或基体区域完全填充了样品液体时，就测定采样液体中所关心的分析物的浓度。在基于电化学的分析物浓度测定化验中，采用反电极/基准电极和工作电极来进行电化学测量。所进行的电化学测量可根据化验的具体性质和采用了电化学测试带的测量仪而变化，例如根据化验是电量测量、电流测量或电位测量而变化。一般来说，电化学测量将测量电荷(电量测量)、电流(电流测量)或电位(电位测量)，并通常在样品被引入反应区中一段给定时间之后进行测量。用于进行上述电化学测量的方法在美国专利No.4224125、No.4545382和No.5266179以及国际专利出版物WO97/18645和WO99/49307中有进一步的介绍，这些公开文献通过引用结合于本文中。在检测到如上所述地产生于反应区中的电化学测量或信号之后，就通过将电化学信号与样品中分析物的量相关联来确定引入反应区的样品中的分析物的存在和/或浓度。
为了进行比色或光度的分析物浓度测定化验，施加在题述测试带、更具体地说是测试带的反应区上的样品可与存在于反应区内的信号产生系统的元件发生反应，从而产生可检测到的产物，其代表了与存在于样品中的分析物初始量成比例的量的所关心的分析物。然后确定可检测产物、即信号产生系统所产生的信号的量并将其与原始样品中的分析物的量相关联。在这种比色化验中，采用光学型测量仪来进行上述检测和关联步骤。上述反应、检测和关联步骤以及用于进行这些步骤的仪器在美国专利No.4734360、No.4900666、No.4935346、No.5059394、No.5304468、No.5306623、No.5418142、No.5426032、No.5515170、No.5526120、No.5563042、No.5620863、No.5753429、No.5573452、No.5780304、No.5789255、No.5843691、No.5846486、No.5968836和No.5972294中有进一步的介绍；这些专利通过引用结合于本文中。适于与本发明一起使用的这种比色或光度反应剂测试带的例子包括在美国专利No.5563042、No.5753452和No.5789255中所介绍的，这些专利通过引用结合于本文中。
测试带装置的制造方法如上所述，本发明的皮肤穿刺件最好用相应的衬底(用于比色实施例)或衬底/电极组合物(用于电化学实施例)制造成单独的整体构件或结构，并用相同的材料制成。或者，皮肤穿刺件可制成单独的部件或构件，然后通过任何适当的方式固定或连接到相应的衬底或衬底/导电层组合物上，这些方式例如为本领域普遍使用的粘合剂。
可根据本发明采用任何方便的技术来制造测试带装置，这些技术包括但不限于微复制技术，其包括注射模制、光化学蚀刻(PCE)、微冲压、模压加工和铸造工艺。
由于本发明的测试带装置是平面的，因此装置可从适当材料的一个或多个网状物、薄膜或薄片中制造出并在其上进行处理。题述测试带装置的这种基于网的制造较传统方法而言提供了显著的成本优势，在传统方法中一次只生产一条测试带等。图6A-C和图7A-C分别显示了具有电化学和光度/比色结构的制造出的测试带装置的这种网状物。
虽然题述制造方法的下述讨论属于基于网的制造的范围内，然而所讨论的技术也可用于制造一条测试带装置。或者，虽然只强调了一些制造技术，然而本领域的技术人员可以理解，当希望形成具有复杂结构、例如上述显微操作针和题述测试带装置的反应区内的样品液体通道及子通道的微小结构时，也可使用其它已知的能实现较低制造成本的制造技术。
电化学测试带装置的制造图6A-C的电化学测试带装置的网带200包括多个单条测试带装置201(在图6C中显示了完全装配好的状态)，其沿网带长度以并排的排列而制出。各测试带装置201包括两个间隔开的电极，即底电极202和顶电极204，以及位于它们之间的绝缘间隔层206。间隔层206具有切开部分208，其形成了电化学生物传感器的含有氧化还原反应剂系统的反应区。显示为具有与图4A和4B的显微操作针122类似结构的显微操作针212从底电极202上延伸出并与之共面。通道214形成于底电极202的一部分和显微操作针212的近端部分内，用于传送聚集在显微操作针212的开口内的液体。从通道214的两侧横向地延伸出多个子通道216，用于促进样品液体到电化学生物传感器的反应区内的传送和分配。
电极202和204以及相关的显微操作针可由金属整体地制成，或者由被金属层覆盖的惰性衬底或支撑结构制成。在电极主要由金属制成的情况下，光化学蚀刻(PCE)(也称为光化学铣削、化学铣削和光蚀刻)或微冲压技术是适当的制造技术。
在光化学蚀刻中，合适的金属包括但不限于铝、铜、金、铂、钯、铱、银、钛、钨、碳和不锈钢。制造可在金属的薄片或连续卷上进行。这种薄片为蚀刻工艺提供了薄的金属基体，其厚度一般在约10到1000微米的范围内，更普遍地在约50到150微米的范围内。然后根据需要在金属基体的一侧或两侧上涂覆光敏抗蚀层。接着采用光刻技术来精确地形成几何形状，其将部分地蚀刻在如液体通道214和子通道216中，或者通过显微操作针的开口完全地蚀刻在金属基体中。具体而言，选择性地掩蔽金属基体，保护不应被蚀刻的金属区域并暴露出将要被蚀刻的金属区域。
蚀刻可通过电化学溶解工艺来实现，其中在基体金属的表面上施加酸性物质并在金属中加上电流。然后未被掩蔽的金属表面区域被酸性物质溶解。在蚀刻工序之后，从金属部分的表面上剥落光敏抗蚀层，如图8所示，薄片300保持具有一系列完整制出的显微操作针302和相关的可形成空间的结构312、液体传送通道304和子通道306。底衬底上将被切去的部分308保持为金属的连续区域，而薄片300的区域310已经被完全地蚀刻掉。
另一种适于制造全金属电极或由非常坚固的塑料制成的电极的技术为微冲压，其涉及采用例如由电火花加工(EDM)精密加工出的冲模。例如为在PCE加工中普遍采用的那些金属的衬底金属的长薄片或网带连续地或半连续地输送到冲压机的模具之间，以选择性地打孔(即冲出孔)、压纹(即使金属的一侧变形)和/或使金属衬底从两侧变形。此冲压工艺可以每分钟1200次行程的速率进行，并且可在一次行程中生产多个电极。
在电极202和204包括惰性衬底材料的情况下，热模压印和注射模制技术适用于制造题述装置，在衬底材料为塑料时尤其如此。衬底材料足够刚硬，从而可为电极和电化学测试带整体上提供结构支撑。这种适当的材料包括聚合物(塑料)和无机材料，例如硅、陶瓷、玻璃等。适当的聚合物例如包括聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)，聚酰亚胺如聚醚酰亚胺，聚碳酸酯，赛璐玢(再生纤维素)，氟化聚合物如聚氟乙烯、全氟烷氧基乙烯丙烯共聚物和氟化乙烯丙烯共聚物，离聚物，聚酰胺如尼龙6、尼龙6，6、尼龙11和尼龙12；聚乙烯及其共聚物，聚苯乙烯及其共聚物，聚丙烯及其共聚物，聚甲基戊烯，聚氯乙烯及其共聚物，聚砜，聚偏二氯乙烯及其共聚物，以及用矿物或毫微米级颗粒增强的聚合物合成物。衬底的优选材料为Mylar塑料薄膜。
在热模压印中，将厚度在约25到650微米的范围内、通常在约50到625微米的范围内、更普遍地在75到600微米的范围内的母材如适当的热塑性母材置于压印装置中，其中这种装置包括模具，模具具有皮肤穿刺件的形状特征，通常为形状特征的负像。然后在加热和适当的压力下通过模具来压缩母材。通常来说，所用的温度在约20℃到1500℃的范围内，通常在约100℃到1000℃的范围内，更普遍地在约200℃到500℃的范围内。施加热量的时间在约0.1到1000秒的范围内，通常在约0.1到100秒的范围内，更普遍地在约0.1到10秒的范围内。所施加的压力一般在约1到50兆帕的范围内，通常在约10到40兆帕的范围内，更普遍地在约20到30兆帕的范围内。施加压力的时间在约0.1到100秒的范围内，通常在约0.1到10秒的范围内，更普遍地在约0.1到1秒的范围内。热量和压力可施加相同或不同的次数。在材料冷却后将其从装置中取出，然后进行后续处理。
接着，通过在这种衬底上进行真空溅射或丝网印刷金属导电层来使底衬底的上侧和顶衬底的下侧金属化。导电层可延伸并覆盖显微操作针212，这样，显微操作针就可用作相关电极的一部分。更具体地说，在一些电化学生物传感器的实施例中，沉积在惰性衬底上以形成电极的导电材料也沉积在样品液体路径或通道上，这些路径或通道包括相关皮肤穿刺件上的液体路径所延伸到的部分中。导电层的适当金属包括钯、金、铂、银、铱和不锈钢等，或者金属氧化物如掺杂铟的氧化锡，或者碳如导电碳墨。在一个优选实施例中，电极202的金属层为金，电极204的金属层为钯。可在此导电层的上方印刷附加的绝缘层，其暴露出电极的精确成形的图案。
通过任一种上述制造技术，底电极202用作电化学电池的反电极/基准电极，而顶电极204用作电化学电池的工作电极。在制造了电极后，选择氧化还原反应剂系统并将其沉积在底电极202的反应区210中。这种沉积可通过本领域内众所周知的开槽涂覆、针式涂覆或喷墨印刷技术来实现。还可在样品抽取通道内沉积氧化还原反应剂系统。作为选择，之后可用亲水性反应剂来对电极202的导电表面进行处理，以促进液体样品通过样品抽取通道传送到反应区210中。适当的亲水性反应剂例如包括商标名为PluorinicTMF68的氧化乙烯-氧化丙烯的嵌段共聚物；商标名为AerosolTMOT 100％的二辛基磺化琥珀酸钠；商标名为TRITONTMX-100的辛基苯氧基聚乙氧基(9-10)乙醇；商标名为TWEENNTM20的聚氧化乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；商标名为TWEENNTM80的聚氧化乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；以及2-球基乙烷磺酸钠(MESA)。在另一实施例中，可用相同的沉积技术将氧化还原反应剂系统沉积在顶电极上，即与底层202的反应区210相对应的层204的区域上。在另一实施例中，可将氧化还原系统沉积在两个对准的电极、即层202和204上，使得化学涂覆的反应剂相互面对。
如上所述，电极202和204(及它们各自的网状物)被间隔层206或这种间隔层的网状物分隔开，间隔层206处于或夹在电极202和204之间或它们的网结构之间。间隔层206可由任何方便的材料制成，其中代表性的适当材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚酰亚胺、聚碳酸酯等。间隔层206的两个表面均具有粘合剂，允许将其粘结在各自的电极上。通过在基于网的制造中已知的工艺，所有三层以堆叠的关系对准，并层合在一起以形成装配网200，然后它被切成单个的测试带装置201。
光度/比色测试带装置的制造用于制造本发明的电化学测试带装置的上述许多相同的技术和工艺也可用于制造本发明的光度/比色测试带装置。
现在将参考图7A-C来介绍本发明的光度/比色测试带装置的制造。网带220(在图7C中显示了装配好的状态)包括多个单条测试带装置221，其沿网带220的长度以并排的排列而制出。这种测试带装置221具有如上述图4A和4B所述的金属衬底结构。然而，题述制造技术也可用于具有如上述图2A和2B所述的惰性材料衬底的光度测试带装置。
网带220由至少三层薄片形成，即金属衬底片222和隔膜片224，以及位于它们之间的双面粘合层226。双面粘合层226具有切开部分228，其与光度生物传感器的含有信号产生系统的基体区域230对准。显示为具有与图4A和4B的显微操作针122类似结构的多个显微操作针232从衬底片222上延伸出并与之共面。通道238形成于各衬底222的一部分和显微操作针232的近端部分内，用于传送聚集在各显微操作针232的开口234内的液体。从各通道238的两侧横向地延伸出多个子通道230，用于促进样品液体到光度生物传感器的基体236内的传送和分配。
如上所述，衬底片222及相关的显微操作针232由金属制成，但也可由惰性材料制成。在衬底由金属制成的情况下，光化学蚀刻(PCE)和微冲压是适当的制造技术。与电化学测试带装置一样，用于衬底的适当金属包括但不限于铝、铜、金、铂、钯、铱、银、钛、钨、碳和不锈钢。金属片为蚀刻工艺提供了薄的金属基体，其厚度一般在约10到1000微米的范围内，更普遍地在约50到150微米的范围内。然后根据需要在金属基体的一侧或两侧上涂覆光敏抗蚀层。接着采用光刻技术来精确地形成几何形状，其将部分地蚀刻在如液体通道238和子通道230中，或者通过显微操作针232的开口234完全地蚀刻在金属基体中。具体而言，选择性地掩蔽基体金属，保护不应被蚀刻的金属区域并暴露出将要被蚀刻的金属区域。薄片222的电化学溶解工艺是如图6A-6C的电化学测试带装置所述的上述工艺，其生产出具有图8所示薄片300的结构的薄片。
在衬底片222由惰性衬底材料制成的情况下，可以采用如上述电化学测试带装置的制造所述的热模压印和注射模制技术来制造题述光度测试带装置。衬底材料足够刚硬，从而可为电极和电化学测试带整体上提供结构支撑。这种用于制造支撑衬底片222的适当惰性材料包括但不限于聚烯烃，例如聚乙烯或聚丙烯、聚苯乙烯或聚酯。
在制造了衬底222后，选择如上所述的信号产生系统并将其沉积在基体230中。这种沉积可通过本领域内众所周知的开槽涂覆、针式涂覆或喷墨印刷技术来实现。还可在样品抽取通道238内沉积信号产生系统。作为选择，之后可用具有表面活性剂的亲水性反应剂来对基体230和通道238的表面进行处理，以促进液体样品通过样品抽取通道238传送到基体230中。
如上所述，衬底片222和隔膜片224被双面粘合层226分隔开。双面粘合层226可由任何方便的材料制成，其中代表性的适当材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、聚酰亚胺、聚碳酸酯等。间隔层226的两个表面均具有粘合剂，允许将其粘结在衬底222和隔膜片224上。在衬底片222由惰性材料制成的实施例中，未使用间隔层。相反，在隔膜片224的与衬底片222相接触的侧面上设有粘合剂涂覆物，从而允许将其粘结在衬底片222上。通过在基于网的制造中已知的工艺，所有层即根据情况而定的两层、三层或更多层以堆叠的关系对准，并层合在一起以形成装配网230，然后它被切成单个的测试带装置221。成套器具本发明还提供了用于实施题述方法的成套器具。本发明的成套器具包括至少一个题述测试带装置，通常是多个测试带装置，其中所述至少一个测试带装置包括至少一个皮肤穿刺件。成套器具还可包括可再使用的或一次性的测量仪，其可与一次性的测试带装置一起使用。在设置了多个测试带装置的情况下，它们可统一地包装在一个盒体内，此盒体可以是可再使用的或一次性的。一些成套器具包括各种类型的测试带装置，例如电化学和/或比色测试带装置。这些各种测试带装置可含有相同或不同的反应剂。最后，成套器具还可包括用于在测定生理样品中的分析物浓度中使用题述测试带装置和测量仪的使用说明。这些使用说明可存在于一个或多个、包装、标签插入物、成套器具的容器等上。
从上述介绍和讨论中可知，上述发明提供了获得生理样品并测定其中的分析物浓度的简单、快捷和方便的方式。上述发明提供了许多优点，包括易于使用、减少检验时间、效率高且疼痛最小。因此，本发明代表了对本技术领域的重大贡献。
所有在此说明书中引述的文献和专利通过引用结合于本文中，就如各单个文献或专利通过引用而具体地和单独地结合于此。任何出版物的引用只是因为其先于本发明的提交日，但不应被解释为，由于存在这些现有发明，本发明不能先于这些出版物而被授权。
虽然上述发明为理解清楚的目的而通过图示和示例的方式来进行详细的介绍，然而对于本领域的普通技术人员而言很明显，根据本发明所讲述的内容，可在不脱离所附权利要求的实质和范围的前提下对其进行一定的变化和修改。

1.一种测试带装置，包括用于测定生理性液体的特性的生物传感器；至少一个与所述生物传感器形成一体并从中延伸出的显微操作针，所述显微操作针包括占据了所述显微操作针的宽度、直径或长度尺寸的一大部分的开口；和从所述生物传感器延伸到所述显微操作针的液体路径，其中所述液体路径与所