专利名称：一种治疗感冒风热挟湿证的中药组合物及其制法和应用的制作方法 感冒是呼吸道常见病、多发病，发病率占临床疾病的首位，现代医学称为急性上呼吸道感染，其病原学研究证实90％以上为病毒感染。目前国内治疗感冒的中成药多从以下几个方面进行研究，一是清热解毒、抗病毒的常用药物如清热解毒口服液、上感冲剂、抗病毒冲剂、抗病毒口服液、银黄口服液、小儿解表口服液、小儿感冒冲剂、板蓝根冲剂、蓝芩口服液、金莲清热冲剂；二是治疗风寒感冒的常用药物如风寒感冒冲剂、正柴胡冲剂、感冒苏风丸等；三是治疗风热感冒的常用药物如桑菊感冒冲剂、感冒清热冲剂、苦甘冲剂、双黄连口服液、风热清口服液等；四是治疗风热感冒挟湿滞的药物如小儿豉翘清热颗粒等；五是治疗暑湿感冒的常用药物如广藿香正气水(液、胶囊)等。综上，目前国内在治疗感冒发热方面的药物虽然很多，但以祖国医学辨证论治、针对性强，尤其是退热疗效显著的中成药研究且极为少见。根据感冒发热病急，转变快的特点，中药治疗往往存在取药、煎药费时和服药困难的情况，若不能及时用药，极易贻误病机。
本发明提供了一种治疗感冒风热挟湿证的中药组合物及其制法和应用，具有良好的解热，镇痛，消炎，抑菌及抗病毒作用，解决了现有技术中存在的问题。本发明采用的技术方案具体如下一种治疗感冒风热挟湿证的中药组合物，其特征是由下列重量份数的原料制成紫苏叶10-20、广藿香6-14、黄芩6-14、黄连6-14、石膏30-40、知母6-14、白芷7-10、柴胡6-14、金果榄6-14、苦杏仁7-10、甘草3-7。优选下列重量份数的原料制成紫苏叶13-17、广藿香8-12、黄芩8-12、黄连8-12、石膏33-37、知母8-12、白芷8-9、柴胡8-12、金果榄8-12、苦杏仁8-9、甘草4-6。最优选下列重量份数的原料制成紫苏叶15、广藿香10、黄芩10、黄连10、石膏35、知母10、白芷8.5、柴胡10、金果榄10、苦杏仁8.5、甘草5。本发明采用的苦杏仁经炒制。
一种治疗感冒风热挟湿证的中药组合物的制法，其特征是，包括下列步骤a.黄连、黄芩、石膏、金果榄4味加入6-10量的水，煎煮1-3小时，滤过，药渣加入4-8量的水，煎煮1-3次，每次为1-3小时，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度1.20～1.35/50℃～60℃的水煎膏，备用
b.紫苏叶、广藿香、白芷、柴胡4味加水蒸馏，提取挥发油，并用β-环糊精包结，制得挥发油的β-环糊精包结物，备用；c.提取挥发油后的水液另器收集；药渣与知母、苦杏仁、甘草合并，加水煎煮1-3次，滤过，合并水煎液并与提取挥发油后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.0～1.2/50℃～60℃的药液，加入95％乙醇至药液含醇量为55-70％，静置30-60小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.35/50℃～60℃的稠膏，与步骤a的水煎膏合并，加入适量β-环糊精，混匀，真空干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制得治疗感冒风热挟湿证的中药组合物。
挥发油的β-环糊精包结物的制法，包括下列步骤a.用等体积的95％乙醇将挥发油稀释，制得挥发油的乙醇液，备用；b.称取8倍重量挥发油的β-环糊精，按β-环糊精1g∶水＝1∶20ml的比例，加入蒸馏水，微热使溶解，在温度为35℃、搅拌条件下，缓缓滴入挥发油的乙醇液，加完后继续搅拌3小时，在温度为0℃～4℃下，静置12h，抽滤，滤饼在温度为40℃～45℃下干燥，研细，得挥发油的β-环糊精包结物。
本发明所述的加水蒸馏提取挥发油可以采用现有技术进行，例如采用《制药工艺学》(王效山、王健北京科学技术出版社ISBN 7-5304-2691-5R.628第215-217页)所说的水中蒸馏法、水上蒸馏法、水汽蒸馏法，优选的方法是将药材粉碎浸入水中，通入纯蒸汽，蒸馏制取挥发油。
一种治疗感冒风热挟湿证的中药组合物在制备治疗感冒风热挟湿症的药物的应用。
本发明的中药组合物可以通过常规的中药制剂方法制备任何一种药剂学上所说的剂型，所说的剂型可以按本身已知的方式，与一种或多种可药用载体或稀释剂一起进行配制，该制剂可以配制成口服，非肠道，直肠或其他途径给药的制剂。优选剂型是片剂、胶囊剂、缓释制剂、散剂、颗粒剂、糖衣丸、滴丸剂、微丸、注射剂、口服液、乳剂、混悬剂、油膏、乳膏、吸入剂、气雾剂、栓剂或靶向制剂；最优选的剂型是颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、注射剂、口服液。
在制备过程中使用可药用稀释剂，例如黏合剂(如预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素)，填料(例如乳糖、蔗糖、甘露醇等)，润滑剂(如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)，崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素钠)或者润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，片剂可以按照本行业已知的方法包衣。
本发明是在《太平惠民和剂局方》藿香正气散的基础上化裁而来。《局方》藿香正气散组方为大腹皮、白芷、紫苏、茯苓各一两，半夏曲、白术、陈皮、厚朴(去皮，姜汁炙)、桔梗各二两，广藿香三两，炙甘草二两半。为细末，每服二钱，加生姜片三片、大枣一枚，水煎服。功能解表和中，理气化湿。主治是针对外有风寒，内伤湿滞；对暑月感寒伤湿，脾胃失和者最宜。本发明在藿香正气散的原方中删去了厚朴，腹皮，白术，桔梗及二陈汤健脾化痰之属，加入了清热燥湿的药物，以达疏风解表，化湿清热之功，主治感冒风热挟湿(滞)证。
方中苏叶、藿香同入手足太阴，芳香化湿，疏风解表，理气和中为君。黄芩、黄连燥湿清热，石膏、知母清热泻火为臣。佐以白芷辛香止痛，善通鼻窍，助苏叶、藿香芳香化浊，和中发表；柴胡辛凉，和解退热，助苏叶、广藿香疏风解表，协黄连、黄芩化湿清热；金果榄清热解毒，利咽消肿；杏仁与化湿药同用治疗湿滞咳嗽，与清热药共施善于清热宣肺，利咽止咳。使以甘草性平和缓，调和诸药，助芳化、燥湿药醒脾正气；防清热药不致苦寒伤胃；与解表药相伍缓和发汗，免伤正气。组方配伍特点辛温与辛凉同用，发散表邪，寒热皆易；解表与清里共施，邪在内外，表里同治；芳香与燥湿配伍，化湿清热，醒脾和中。诸药合用，相辅相成，共凑疏风解表，化湿清热之功，使其湿化、热清、表解、里和，诸症则愈。
以下通过药理实验进一步阐述本发明所述药物的有益效果。
在药理实验中采用本发明药物的颗粒剂(试验时商品名为一服清颗粒)作为试验药品，对照药是常用药物复方大青叶和阿司匹林肠溶片。药理实验表明该中药组合物具有显著的解热，镇痛，消炎，抑菌及抗病毒的作用；急性及长期毒性实验证明无毒副作用。实验结果如下1.主要药效学试验研究试验观察了不同剂量颗粒剂灌胃给药对发热家兔和大鼠的解热作用，对小鼠和大鼠的消炎镇痛作用以及体内，外抑菌，抗病毒作用。
1.1对三联菌苗所致兔发热的影响试验选用新西兰兔，由耳静脉注射伤寒，副伤寒甲，乙三联菌苗形成发热模型。设受试动物大(5g/kg)，中(2.5g/kg)，小(1.25g/kg)剂量组，阳性对照复方大青叶合剂(5ml/kg)组及空白对照(蒸馏水)组，给药后每隔1小时测量1次体温，共测6次。
结果表明，大剂量在给药3小时后能明显降低三联菌苗所致的家兔发热(P＜0.05)其中大剂量有显著的解热作用(P＜0.01)。
1.2对啤酒酵母所致大鼠发热的影响试验选用Wistar大鼠，于大鼠背部皮下注射20％的鲜啤酒酵母形成发热模型，设受试动物大(8g/kg)，中(4g/kg)，小(2g/kg)剂量组，阳性对照复方大青叶合剂(5ml/kg)组及空白对照(蒸馏水)组，给药后每隔1小时测量1次体温，共测4次。
试验结果表明，受试动物大中剂量组在给药3小时后能明显降低啤酒酵母所致大鼠发热，有明显的退热作用(P＜0.01)。
1.3镇痛试验分别采用热板法和扭体法观察了一服清颗粒的镇痛作用，设受试动物大(16g/kg)，中(8g/kg)，小(4g/kg)剂量组，阳性对照阿斯匹林(200mg/kg)组及空白对照(蒸馏水)组。
热板法试验结果表明，受试动物16g/kg在给药后60分钟，90分钟及8g/kg在给药后60分钟可明显提高热板法所引起的疼痛阈值(P＜0.05)，其中16g/kg在给药后60分钟，具有明显的镇痛作用(P＜0.01)；扭体法试验结果表明，受试动物16g/kg对醋酸引起的小鼠扭体次数明显减少(P＜0.05)，8，4g/kg有镇痛趋势但无统计学意义。
1.4对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响取雄性小鼠50只，随机分为受试动物大(16g/kg)，中(8g/kg)，小(4g/kg)剂量组，阳性对照阿斯匹林(200mg/kg)组及空白对照(蒸馏水)组。每日灌胃给药一次，连续3天，末次给药后1.0小时右耳廓涂二甲苯致炎，左耳廓作为对照。致炎后0.5小时将小鼠处死，用打孔器在相同的部位取下左，右耳片，称重，左，右耳片重量差为肿胀度。
试验结果表明，受试动物16g/kg及8g/kg对二甲苯所引起的小鼠耳廓肿胀具有明显的抑制作用(P＜0.05)，说明该药对急性炎症有明显的抗炎作用。
1.5对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响取健康雄性Wistar大鼠50只，随机分为受试动物大(8g/kg)，中(4g/kg)，小(2g/kg)剂量组，阳性对照阿斯匹林(200mg/kg)组及空白对照(蒸馏水)组。每日灌胃给药一次，连续7天，末次给药后0.5小时各组鼠右后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶0.1ml致炎，分别测定致炎前及致炎后不同时间的足容积，计算致炎前后足容积差值作为肿胀度。
试验结果表明，受试动物大(8g/kg)剂量组动物分别在致炎后1和2小时内对角叉菜胶引起的足肿胀有明显抑制作用(P＜0.05)。
1.6体外抑菌试验采用平皿二倍稀释法测定了受试动物对临床分离的152株细菌的体外抑菌试验。
试验结果表明，受试动物具有较好的抑菌或杀菌效果，对大多数试验菌种的MIC范围均在0.25-64mg/ml之间，MIC50大多为4-16mg/ml，说明受试动物对实验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，且抗菌谱较为广泛。
1.7体内抑菌试验采用感染致病菌的动物模型，将小鼠随机分为6组，受试动物大(8g/kg)，中(4g/kg)，小(2g/kg)剂量组；阳性药复方大青叶合剂组，青霉素(10万单位/kg)组；空白对照(蒸馏水)组。于感染后1，6，12，24，48，72，84，96，108小时灌胃给药，给药体积0.5ml/20g小鼠，青霉素腹腔注射给药0.5ml/20g小鼠，记录小鼠死亡数。
试验结果表明，受试动物大剂量组可明显降低金葡菌感染小鼠死亡率(P＜0.05)，对金黄色葡萄球菌，造成的小鼠体内感染有较好的保护作用，说明该药有较好的体内抗菌作用。
1.8抗病毒试验体内抗病毒试验结果显示，受试动物粒对呼吸道合胞病毒及腺病毒均有明显的抑制作用，而对流感病毒的抑制作用不明显。
2.急性毒性试验试验选用昆明种小鼠。观察了小鼠灌胃给予一服清颗粒154g生药/kg(当日上，下午各一次，每次0.5毫升)后连续14天的毒性反应，试验结果表明给予受试动物154g生药/kg后动物未出现明显毒性反应，小鼠体重增长良好，也无动物死亡。因此，一服清颗粒灌胃给药LD50＞5g/kg。
3.大鼠长期毒性试验试验选用120、60、30g/kg三个剂量组，每日灌胃给药1次，连续给药30天对Wistar大鼠产生的毒性作用。试验期间观察大鼠的一般状况，定期称量体重和进食量，于给药30天及停药15天进行血液学及血液生化学检测，并每组各处死1/2动物，主要脏器称重，计算系数，送病理检查。
实验结果表明，连续给药30天，大鼠进食，活动正常，各组动物体重与给药前比较均有增加，各给药组与对照组比较无明显差异(P＞0.05)。血液学检测，血液生化学检测等各项指标及脏器系数与对照组比较均无明显差异(P＞0.05)。病理组织学检查，各组动物心，肝，脾，肺，肾等脏器与对照组比较未见明显病理形态学改变。
综上试验表明，本发明的颗粒灌胃给药能有效的降低由三联菌苗和鲜啤酒酵母所致的动物升高的体温。提高热板引起的小鼠疼痛阈值及明显减少由冰醋酸诱发的小鼠扭体次数，能抑制实验性炎性小鼠耳廓肿胀和大鼠足跖肿胀，显示出良好的抗炎，镇痛作用。体外抗菌试验结果显示，本发明的颗粒对试验中的革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有较强的杀灭或抑制作用，抗菌谱较为广泛。体内抗菌试验结果显示，本发明的颗粒剂可明显降低金葡菌感染小鼠死亡率，对金黄色葡萄球菌，造成的小鼠体内感染有较好的保护作用，说明该药有较好的体内抗菌作用。体内抗病毒试验结果显示，本发明的颗粒剂对呼吸道合胞病毒及腺病毒均有明显的抑制作用。毒理试验说明该药毒性小，提示临床应用适当剂量安全有效。
经临床观察表明该中药组合物制备的颗粒治疗感冒发热中医辨证属于风热挟湿(滞)证型的患者，只要咳嗽症状不明显时，无论是病毒感染，细菌感染及混合感染同样都具有显著的退热作用，在退热的同时其它症状也随之消失，既没有体温回升现象，又未见任何不良反应。
本发明所采用的中药材的拉丁名如下紫苏叶(Folium Perillae)，广藿香(Herba Pogostemonis)，黄芩(Radix Scutellariae)，黄连(Rhizoma Coptidis)，·石膏(Gypsum Fibrosum)，知母(Rhizoma Anemarrhenae)白芷(Radix Angelicae Dahuricae)，柴胡(Radix Bupleuri)，金果榄(Radix Tinosporae)，苦杏仁，(Semen Armeniacae Amarum)，甘草(Radix Glycyrrhizae)。
具体实施实例实施例1本发明组合物用于制备颗粒剂1)按照下述重量配比称取各原料药紫苏叶10g、广藿香6g、黄芩6g、黄连6g、石膏30g、知母6g、白芷7g、柴胡6g、金果榄6g、苦杏仁7g、甘草3g。
2)黄连、黄芩、石膏、金果榄4味加入288ml水(6倍重量)，煎煮1小时，滤过，药渣加入192ml水(4倍重量)，煎煮1次，每次为3小时，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度1.30/50℃的稠膏，备用；
紫苏叶、广藿香、白芷、柴胡4味加入12倍重量的水，浸泡1小时，用水蒸汽蒸馏法蒸馏，得挥发油0.116ml，用等体积的95％乙醇将挥发油稀释，制得挥发油的乙醇液；称取0.933g的β-环糊精(按β-环糊精1g∶水＝1∶20ml的比例)，加入蒸馏水，微热使溶解，加热到35℃，在搅拌下，缓缓滴入挥发油的乙醇液，加完后继续搅拌3小时，在温度为0℃下，静置12h，抽滤，滤饼在温度为40℃下干燥，研细，得挥发油的β-环糊精包结物，备用；提取挥发油后的水液另器收集；药渣与知母、苦杏仁、甘草合并，加水煎煮1次，滤过，合并水煎液并与提取挥发油后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.08/50℃～60℃药液，加入1.375倍体积95％乙醇至药液含醇量为55％，静置30小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30/50℃的稠膏，与水煎膏合并，加入17.61g糊精，混匀，真空干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制得中药组合物。
3)按照现有技术，处方量的中药组合物中加入适量调味剂，混匀，制粒，干燥，整粒，分装，制得治疗感冒风热挟湿证的中药组合物的颗粒剂，在做药理、临床试验时商品名为一服清颗粒。
实施例2本发明组合物用于制备胶囊剂1)按照下述重量配比称取各原料药紫苏叶13g、广藿香8g、黄芩8g、黄连8g、石膏33g、知母8g、白芷8g、柴胡8g、金果榄8g、苦杏仁8g、甘草4g。
2)黄连、黄芩、石膏、金果榄4味加入570ml水(10倍重量)，煎煮1小时，滤过，药渣加入456ml水(8倍重量)，煎煮3次，每次为1小时，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度1.35/55℃的稠膏，备用；紫苏叶、广藿香、白芷、柴胡4味加入12倍重量的水，浸泡1小时，用水蒸汽蒸馏法蒸馏，得挥发油0.148ml，用等体积的95％乙醇将挥发油稀释，制得挥发油的乙醇液；称取1.184g的β-环糊精(按β-环糊精1g∶水＝1∶20ml的比例)，加入蒸馏水，微热使溶解，加热到35℃，在搅拌下，缓缓滴入挥发油的乙醇液，加完后继续搅拌3小时，在温度为2℃下，静置12h，抽滤，滤饼在温度为42℃下干燥，研细，得挥发油的β-环糊精包结物，备用；提取挥发油后的水液另器收集；药渣与知母、苦杏仁、甘草合并，加水煎煮3次，滤过，合并水煎液并与提取挥发油后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.06/50℃～60℃药液，加入2倍体积95％乙醇至药液含醇量为63.3％，静置60小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35/55℃的稠膏，与水煎膏合并，加入21.59g糊精，混匀，真空干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制得中药组合物。
3)按照现有技术，处方量的中药组合物中添加适量填充剂，混匀，制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，装胶囊，即得治疗感冒风热挟湿证中药组合物的胶囊剂。
实施例3本发明组合物用于制备片剂1)按照下述重量配比称取各原料药紫苏叶15g、广藿香10g、黄芩10g、黄连10g、石膏35g、知母10g、白芷8.5g、柴胡10g、金果榄10g、苦杏仁8.5g、甘草5g。
2)黄连、黄芩、石膏、金果榄4味加入650ml水(10倍重量)，煎煮1小时，滤过，药渣加入520ml水(8倍重量)，煎煮3次，每次为1小时，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度1.35/60℃的稠膏，备用；紫苏叶、广藿香、白芷、柴胡4味加入12倍重量的水，浸泡1小时，用水蒸汽蒸馏法蒸馏，得挥发油0.175ml，用等体积的95％乙醇将挥发油稀释，制得挥发油的乙醇液；称取1.400g的β-环糊精(按β-环糊精1g∶水＝1∶20ml的比例)，加入蒸馏水，微热使溶解，加热到35℃，在搅拌下，缓缓滴入挥发油的乙醇液，加完后继续搅拌3小时，在温度为2℃下，静置12h，抽滤，滤饼在温度为42℃下干燥，研细，得挥发油的β-环糊精包结物，备用；提取挥发油后的水液另器收集；药渣与知母、苦杏仁、甘草合并，加水煎煮3次，滤过，合并水煎液并与提取挥发油后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.06/50℃药液，加入2.8备体积95％乙醇至药液含醇量为70％，静置60小时，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.35/60℃的稠膏，与水煎膏合并，加入25.00g糊精，混匀，真空干燥，粉碎后与挥发油的β-环糊精包结物混匀，制得中药组合物。
3)按照现有技术，处方量的中药组合物中添加适量辅料，混匀，制粒，干燥，整粒，压片，包装，即得治疗感冒风热挟湿证中药组合物的片剂。
实施例4本发明组合物用于制备滴丸剂1)按照下述重量配比称取各原料药紫苏叶17g、广藿香12g、黄芩12g、黄连12g、石膏37g、知母12g、白芷9g、柴胡12g、金果榄12g、苦杏仁9g、甘草6g。
2)制法同实施例1，只是加水量和加β-环糊精的量做适应性调整。
3)制得组合物经过溶解、搅拌混匀、移液、滴加等现有工序制成滴丸剂。
实施例5本发明的组合物用于制备口服液1)按照下述重量配比称取各原料药紫苏叶20g、广藿香14g、黄芩14g、黄连14g、石膏40g、知母14g、白芷10g、柴胡14g、金果榄14g、苦杏仁10g、甘草7g。
2)制法同实施例1，只是加水量和加β-环糊精的量做适应性调整。
3)按照现有技术，将本发明的组合物制成无菌或者半无菌的口服液。
实施例6本发明组合物用于制备注射剂1)按照下述重量配比称取各原料药紫苏叶15g、广藿香10g、黄芩8g、黄连9g、石膏35g、知母6g、白芷16g、柴胡10g、金果榄12g、苦杏仁7g、甘草5g。
2)制法同实施例1，只是加水量和加β-环糊精的量做适应性调整。
3)按照现有技术，上述组合物经过原辅料准备、配制、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤制成注射剂。


一种治疗感冒风热挟湿证的中药组合物及其制法和应用，属中药技术领域，其特征是由下列重量份数的原料制成紫苏叶10－20、广藿香6－14、黄芩6－14、黄连6－14、石膏30－40、知母6－14、白芷7－10、柴胡6－14、金果榄6－14、苦杏仁7－10、甘草3－7。本发明将处方11味药物分为直接水煎提取、提取挥发油和水煎煮醇沉淀三部分分别提取各有效组分，并对各部分药物提取的最佳工艺条件进行了优选，从而确定了科学合理的提取制备工艺。本发明的治疗感冒风热挟湿证的中药组合物应用于制备治疗感冒风热挟湿症的药物，经药理试验证明具有良好的解热，镇痛，消炎，抑菌及抗病毒作用，解决了现有技术中存在的问题。