专利名称：烟酸和米曲肼的治疗组合的制作方法NA是治疗血脂异常的重要药物，且是当前唯一可得的有利地影响血脂分析的所有成分的药物降低血液中总胆固醇、TG和LDL-C的浓度，且在多种脂质改变剂中具有最显著的提高 HDL-C 活性(Pieper JA, Am J Manag Care 2002 ；8(12Suppl) :S308_14)。早在1955 年(Altshul R, Hoffer A, Stephen JD, Arch Biochem Biophys 1955 ；54 :558-559)及 1959 年(Parsons Jr WB, Flinn JH, AMA Arch Intern Med 1959 ； 103 783-790)，已有人报道NA用于治疗血脂异常。因为NA 有效地提高 HDL-C 水平(McKenney J, Arch Intern Med 2004; 164 (7)697-705. Carlson LA, J Intern Med 2005 ；258 :94-114)，目前 NA 与其他脂质修饰剂结合，其大多对LDL-C水平起作用，为了增加HDL-C水平(Rosenson RS,Am J Med 2005 ；118(10)1067-77)。NA是有效的改变脂质剂，其通过提高HDL-C水平预防动脉粥样硬化进展和减少临床心血管事件(Savel’ ev AA, Shershevskii MG, Klin Med(Rus) 1996 ；74 :48-52. DrexelH,European Heart Journal Supplements 2006 ；Vol 8,Suppl F F23-F29. Brown BG,ZhaoXQ, Am J Cardiol 2008 ；101(8A) :58B_62B)。NA减少了具高血脂症患者的发病率和死亡率(Canner PL等人，J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55)。在治疗高脂血症的案例中，NA 是用于增加 HDL-C 最有效的药物(Ellingworth DR 等人，Arch Intern Med 1994 ；154 1586-95. Schectman G 等人，Am J Cardiol 1993;71:758-65)。NA 减弱血栓形成，降低血液黏度且具有心脏保护效果，其可限制局部缺血-再灌注的伤害(Lamping KA等人，PharmExp Ther 1984 ；231 (3) :532-538. Trueblood NA等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol2000 ;279(2)，H764-H771. Rosenson RS Atherosclerosis 2003 ；171(1) :87-96)。 因为低HDL-C是中风的危险因子(WannametheeSG, Shaper AG, Ebrahim S, Stroke2000 ；31 :1882. Sacco RL, Benson RT, Kargman DE JAMA 2001 ；285 :2729-2735. Rizos E,Mikhailidis DP, Cardiovasc Res 2001 ;52(2),199-207. Sanossian N, Tarlov NE, CurrTreatmt Opt Cardiov Med 2008 ; 10 (3)，195-206.)，NA 作为药物提高 HDL-C ((CarlsonLA，Curr Opin Cardiol 2006 ;21 (4) 336-344)，用于预防中风及中风后遗症状况是有用的(Koniukov SG, Liberzon SP, Klin Med (Mosk) 1975 ;53 (9) :38-41.)。已被确认的是,在急性缺血性中风时，HDL-C水平降低(Russman AN等人，J Neurol Sci 2009 ;279 (1-2) :53-56)。NA已显示其改善中风后功能恢复(Chen J等人，Ann Neurol 2007 ；62(1) :49-58)。HDL-C本身已被提议用于治疗中风及其他缺血性状况(Kapur NK等人，Vasc Health Risk Manag2008 ；4(1) :39-57. EP I 425 031)。NA可有3种制剂(立即释放、延长释放和长效作用)。立即释放型NA与不良潮红及血糖浓度升高有关。长效作用型NA与减少潮红有关，但亦有肝毒性影响的危险。延长释放型与较少的潮红及低肝毒性危险有关(Pieper JA,Am J Health Syst Pharm 2003 ；60(13Suppl 2) S9-14. McKenney J, Arch Intern Med 2004; 164 (7) :697-705. Knopp RH,Am J Cardiol 2008 ;86 (Suppl) ;51L_56L)。NA的钠盐、钾盐和镁盐的使用亦被描述。NA的主要缺点是，必须给与大剂量以实质改变血脂浓度。几乎100%的用NA治疗的对象都会经历不舒服的潮红副作用，其在多种情况下阻碍了用NA治疗。经皮释放的前列腺素D2被确定为由NA诱发的潮红的直接原因(Morrow JD等人，J Invest Dermatol1992 ；98 :812-5)。由于NA有关的潮红是前列腺素活性的结果，乙酰水杨酸，其作为公认的前列腺素合成的抑制剂，被提出来，并用于控制潮红。除了乙酰水杨酸，其他NSAIDS也是有效的(Oberwittler H, Baccara-Dinet M, Int J Clin Pract 2006 ；60 (6) :707-715)。然而NSAIDS本身并非完全没有副作用，且会导致胃肠刺激和溃疡。最近,有人提出前列腺素D2受体亚型I的特异性拮抗剂拉罗匹仑(Iaropiprant)(Parhofer KG, Vascular Health and Risk Management 2009 ;5 :901-908),作为用于降低由 NA 诱发的潮红的药物(Lai E 等人，Clin Pharm Ther 2007 ；81 :849-857. DavidsonΜΗ, Am J Cardiol 2008 ;101 (suppl) :14B_19B)。虽然添加拉罗匹仑将降低潮红的频率，其并不完全消除此副作用。拉罗匹仑并不改变烟酸对脂质的影响或其它的烟酸的副作用。因此，烟酸与拉罗匹仑的组合可使烟酸的较高的剂量使用，并因此开发了此药物的全部潜能(Parhofer KG, Vascular Health and Risk Management 2009 ；5 :901-908, Olsson AG,Expert Opinion on Pharmacotherapy 2010 ；11 (10) :1715-1726)。2型糖尿病患者常具有血脂异常改变，其特征在于，TG水平的升高以及HDL-C水平的降低。考虑到NA对脂质代谢的药理作用，NA应抵消2型糖尿病患者中的血脂异常改变。然而，数个报道出，NA增加了胰岛素抗性(Garg A7Grundy SM, JAMA 1990;264:723-6.Kahn SE 等人，Diabetes 1989;38:562-8)并提高葡萄糖水平((Elam，MB 等人，JAMA 2000 ；284(10) :1263-1270)。因此，对糖尿病患者推荐只给予有限的NA剂量(<2g/天)(Sh印herJ, Betteridge J，Van Gaal L，Curr Med Res Op 2005 ；21(5) :665-682)。明显的是，需要有能改善使用NA的糖尿病患者的血糖控制的新的药物。临床上，有发现米曲肼的降低血糖能力(Statsenko ME等人，Klin Med (Rus) 2007 ;85 (7) :39-42)，因此期待该药物可以结合NA作为另外的临床优势。冠心病期间，血小板在动脉粥样硬化和致命的血栓形成的发展中，扮演了关键性 的角色。抗血小板药物已成为预防及管理多种涉及心血管、脑血管、和周围动脉系统相关的疾病的首选(Meadows TA等人，Circ Res 2007 ；100(9) =1261-75) NA是有效的改变脂质剂，其预防动脉粥样硬化并减少心血管事件。NA具有多种的脂蛋白和抗动脉粥样血栓形成效果，其改善内皮功能，减少炎症，增加血小板稳定性，并降低血栓形成(Rosenson RS,Atherosclerosis 2003 ； 171 :87-96)。NA抑制了血小板聚集(Lakin KM,Farmakol Toksikol, 1980 ；43 (5) :581-5)。嫩在体外通过温和地抑制血小板聚集影响血小板的活性，并刺激显著的前列腺素释放，其中大部分完整的主要血小板受体表达。NA的效力是独特的，不同于其他已知的抗血小板药物，且暗不了治疗组合的潜在机会(Serebruany VL等人,Thrombosis and Haemostasis, 2010 (在印刷中)。NA几乎完全预防由促凝血酶原激酶和垂体激素诱导的血管内血凝固，显示了其具有溶解血栓的效果(Baluda VP, Kardiologija 1974 ；14(11) 105-7 (Rus)0 数名作者说明了 NA 的抗血栓的性质(Shestakov VA, Probl Gematol Pereliv Krovi, 1977 ；22 (8) :29-35.Chekalina SI, Sov Med 1982(5) :105-8)。烟酸减少了减少了血凝块的风险(Chesney CM等人，Am Heart J，2000 ；140 :631-36)。MD是具有某些对心脏和血管有益影响的药物。某些期望的MD活性已在动脉粥样硬化的动物模型中发现(Veveris M, Smilsaraja B, Baltic J Lab Anim Sci 2000 ； 10,194-199. Veveris M 等人，Baltic J Lab Anim Sci 2002 ；12 :116-122. Okunevich IV,Ryzhenkov VE,Patol Fiziol Eksp Ter 2002 ； (2) :24_7),以及在临床上被观察到(KarpovRS等人，TerArkh 1991 ；63(4) 90-3)，因此期待此药物可结合NA作为另外的临床优势。也已被注意的是，MD抑制血小板聚集(TsirkinVI, Ros Kardiol Zh 2002 ；1 45-52)。在试验的动脉血栓形成后经口给与于兔与狗两周的MD治疗使用，显示了溶解血栓的效果(Logunova L 等人，Experim Clin Pharmacoter 1991 ； 19 :91_98(Rus)。MD 在控制或预防血栓形成的预防效果方面并无已知的数据。现有技术发展组合药品以治疗代谢相关的病症的当前趋势可以改善临床照料的效率(Black DM,Curr Ther Rep 2003 ;5 :39-32)。因为贝特类、NA和他汀类各可依不同机制调节血清脂质，组合疗法比起单一疗法对患者可提供特別期望的益处。因为发展用于降低LDL-C水平的新的药物的进展已逐渐缓慢，研究已转向发展提高HDL-C浓度的更好药物。愈來愈多使用包含NA、贝特类、他汀类和胆汁酸螯合剂的组合疗法来治疗代谢相关病症，因为组合产物的附加情形(additive profiles) (Miller M, Mayo Clin Proc 2003 ；78 (6) :735-42.Backes JM 等人，Vasc Health Risk Manag 2005 ；1 (4) :317-331. Belsey L 等人，Curr MedRes Opin 2008 ;24 (9), 2703-9. Rosenson RS, Pitt B, Nat Clin Pract Cardiovasc Med2009 ；6(2) :98-100)。愈來愈多使用包含NA和其他药物如乙酰水杨酸和作为血小板抑制剂的其他NSAIDs的组合疗法(USP 5，981，555)。然而这些组合并没有增加NA的活性，即，没有协同作用被报道。因此任何可增强NA在代谢相关疾病中的疗效、而不增加NA的不良副作用的药物，将具有有益的临床上效用。发明的目的 本发明的目的是提供用于预防和/或治疗代谢相关病症的组合药品，和预防和/或治疗需要其的对象中的代谢相关病症的方法，通过使用NA结合MD，其具有缓和NA不良的副作用的进一步有利的影响。本发明的组合药品预期具有在代谢相关疾病的治疗和/或预防方法中协同效果，代谢相关疾病包括血脂异常，高脂血，动脉粥样硬化，选自心绞痛和心肌梗死的冠心病，包括脑血管意外和中风的暂时性和永久性的脑缺血发作以及周围动脉闭塞性疾病,预防血小板聚集和血栓形成。根据本发明，组合药品如果效果治疗上优于NA或MD的分开的效果，被定义为具有协同效果。应当理解的是，如本文使用的组合药品意指，同时、顺序或分开地给与该组合的药物。本发明另外的目的是提供包括NA和MD两者用于前述目的的药物组合物。本发明的进一步目的在下文中更为明显，且其他的目的对于本领域技术人员将是显而易见的。本发明包括烟酸和米曲肼的协同组合，其特征在于增加治疗病症的效率，所述病症包括血小板聚集，血脂异常，高脂血和动脉粥样硬化，选自心绞痛和心肌梗死的冠心病，包括脑血管意外和中风的暂时性和永久性的脑缺血发作，以及周围动脉闭塞性疾病，以及其特征在于降低的潮红效应和/或血糖水平的增加，所述组合包括对于所述目的有效的、作为活性成分烟酸或其药学上可接受的盐以及米曲肼或其药学上可接受的盐。