专利名称：提升树突棘密度的方法被称为DR6受体的TNFR家族成员(在文献中也被称为“TR9”;在文献中也被称为 TNF受体超家族成员21或TNFRSF21)已经被描述为具有四个胞外富含半胱氨酸基序和胞质死亡域结构的I类跨膜受体(Pan等，FEBS Lett. (FEBS通讯),431 =351-356(1998);同样参见美国专利6，358，508 ;6，667，390 ;6，919，078 ;6，949，358)。据报道DR6在特定转染细胞系中的过表达导致凋亡以及NF-kB和JNK两者的激活(Pan等，FEBS Letters (FEBS通讯),431 :351-356(1998)) ο在DR6缺陷型小鼠模型中，在JNK激活中T细胞基本被破坏，而当用蛋白抗原攻击 DR6 (-/-)小鼠时，发现它们的T细胞过量增殖并展示向Th2响应的深度极化(而Thl分化不受同样的影响)(Zhao等，J. Exp. Med.(实验医学杂志)，194 :1441-1448 (2001))。据进一步报道，DR6的定向破坏导致在体外的增强的T辅助细胞2(Th2)分化(Zhao等，见上)。 DR6激动剂或拮抗剂在调节B细胞介导的病症方面的多种用途在公布于2005年3月31日的US 2005/0069540中得到描述。DR6受体可以在调节OVA诱导小鼠哮喘模型中的气道炎症中起作用(Venkataraman 等，Immunol. Lett.(免疫学通讯)，106 :42-47 (2006))。使用实验性自身免疫脑脊髓炎的髓鞘少突胶质糖蛋白(M0G(35-55))诱导模型，发现与野生型(WT) 同窝相比，DR6-/-小鼠对CNS疾病的发作和进展两者都具有高度的耐受。因此，DR6可能与调节白细胞浸润有关并且在实验性自身免疫脑脊髓炎的诱导和进展中起作用(Schmidt 等，J. Immunol.(免疫学杂志)，175 :2286-2292 (2005))。虽然不同的TNF配体和受体家族成员已经被鉴定为具有不同的生物学活性和性质，但是几乎没有这种配体和受体被报道为涉及神经学相关功能。例如，于2004年8月26 日公布的W02004/071528描述了在鼠模型中抑制CD95 (Fas)配体/受体复合物以治疗脊髓损伤。目前，Nikolaev等显示APP的N端片段是DR6的配体(Nilolaev等(2009) Nature (自 M)457 =981-989)。神经细胞在突触处彼此通讯,其在树突上发生于“树突棘”处。树突棘是从树突伸出并(通常)与轴突的单个突触接触的树突的膜区域。在单个树突上可能由数千个棘。棘从轴突接收兴奋性和抑制性输入两者，然而，更通常的是兴奋性输入。接近树突棘尖端的是被称为突触后密度区(PSD)的电子密度区。在此区域内的是被称为PSD-95的结构蛋白， PSD-95是PSD的标志物。棘富含谷氨酸受体(例如，AMPA和NMDA受体)。据信其他受体诸如TrkB受体在棘存活中起一定作用。化学突触连接神经元以形成能够处理并储存信息的功能回路。据认为这些连接的合适功能或稳定性的丧失是许多精神疾病和神经退行性疾病的基础。发明概述本发明提供使患有认知或精神疾病的患者的树突棘密度增加的方法，所述方法包括将有效量的DR6抑制剂和/或P75抑制剂给药于患者。所述抑制剂可以是，例如，结合DR6 的表位并抑制DR6的功能的抗体，或者结合p75的表位并抑制p75的功能的抗体。抑制性抗DR6抗体的实例包括但不限于3F4. 4. 8、4B6. 9. 7、1E5. 5. 7和它们的抗原结合片段。同样地，所述抗体可以是嵌合抗体或人源化抗体，诸如，例如嵌合或人源化3F4. 4. 8、4B6. 9. 7或 1E5. 5. 7或与3F4. 4. 8、4Β6· 9. 7或1Ε5. 5. 7结合相同表位的抗体。DR6的抑制剂减少或防止神经兀中的DR6信号传导。本发明还提供在需要其的患者中治疗认知或精神疾病的方法，所述方法包括鉴别患有与树突棘减少相关的认知或精神疾病的患者并且将治疗有效量的DR6拮抗剂和/或 ρ75拮抗剂给药于患者。精神或认知疾病可以是,例如,雷特综合征(Rett Syndrome)、图雷特综合征(Tourette syndrome)、自闭症(autism)、精神分裂症(schizophrenia)或脆性X 精神发育迟缓(fragile-X mental retardation)。抑制剂可以是,例如，结合DR6的表位并抑制DR6的功能的抗体,和/或结合p75的表位并抑制p75的功能的抗体。所述抗体可以是，例如，3F4. 4. 8、4B6. 9. 7、1E5. 5. 7或它们的抗原结合片段。所述抗体可以是嵌合或人源化抗体，诸如，例如，嵌合或人源化3F4. 4. 8、4Β6· 9. 7或1Ε5. 5. 7，或与3F4. 4. 8、4Β6· 9. 7或 1Ε5. 5. 7结合相同表位的抗体。本发明还提供在衰老过程中保持受试者认知的方法，所述方法包括将对于提升受试者的树突棘密度有效的量的DR6和/或ρ75抑制剂给药于受试者，从而保持所述受试者的认知。抑制剂可以是，例如，结合DR6的表位并抑制DR6的功能的抗体，和/或结合ρ75的表位并抑制Ρ75的功能的抗体。所述抗体可以是，例如，3F4. 4. 8、4B6. 9. 7、1E5. 5. 7或它们的抗原结合片段。所述抗体可以是嵌合或人源化抗体，诸如，例如，嵌合或人源化3F4. 4. 8、 4Β6. 9. 7或1Ε5. 5. 7，或与3F4. 4. 8、4Β6· 9. 7或1Ε5. 5. 7结合相同表位的抗体。因此，本发明提供DR6拮抗剂和/或ρ75拮抗剂在制备用于增加树突棘密度以及治疗患有与下降的树突棘密度相关的认知或精神疾病的患者的药物的用途。附图简述图I显示通过子宫内电穿孔的皮层2/3兴奋性神经元的定向标记。图Α:将来自怀孕小鼠的Ε16胚胎暴露，并用 1μ I DNA注射到右侧脑室中并施加电势；图8 :可以通过组织学观察到层2/3兴奋性神经元细胞体和它们的过程。用DsRedExpress和PSD-95-paGFP 共标记神经元；图C :植入的颅窗；图D :通过颅窗的光子显微镜图像(第14天和第44天)。图2显示与对照动物相比，出生后60天的DR6+动物树突棘密度和宽度的增加 (图Α)。通过对同一组群内所有动物每个细胞的棘总数/树突长度进行平均来计算密度。 总计28个细胞/8只动物被注释为DR6-/-，相比26个细胞/7只动物被注释为DR6+/-而 26个细胞/6只动物被注释为DR6+/+(图B)。将棘宽度和长度绘制成按照每个基因型分析的棘的整个群体的累积图(图C)。图3 显示在用 O μ g/ml N-APP (对照)(图 A 和 B) ; I μ g/ml N-APP (图 C) ;3 μ g/ml N-APP (图 D) ； 10 μ g/ml N-APP (图 E);以及 30 μ g/ml N-APP (图 F)处理后培养中的 E16皮层神经元。图4显示作为用1、3、10和30 μ g/ml N-APP处理的结果(与对照相比)的PSD95 点(puncta)的减少。图5显示N-APP诱导的PSD95点密度的降低依赖于DR6功能。当加入O. 1,0. 3、I.O或3. Oug/ml N-APP (不带酸性尾部)或全长N-APP (N-APPFL)后在未处理的神经元中的对照的百分比(点/IOOum)。用30ug/ml抗DR6. I抗体对一个组进行额外处理(如图所示)O发明详述本文中描述或涉及的技术和方法通常能够被本领域技术人员很好的理解并且被本领域技术人员使用常规方法所采用，诸如，例如，在Sambrook等，Molecular Cloning A Laboratory Manual (分子克隆实验室手册)第二版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press (冷泉港实验室出版社)，Cold Spring Harbor, N. Y中所述的广泛使用的分子克隆方法。除非另外说明，当适当时，通常根据制造商规定的方案和/或参数来进行涉及使用市售试剂盒和试剂的步骤。在描述本方法和测定前，要理解本发明不限于所述的特定方法、方案、细胞系、动物种或属、构建体和试剂，因为这些当然可以不同。还要理解本文中所用的术语仅意在描述特定的实施方案，而不意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求限定。必须注意，当在本文中和所附权利要求中使用时，单数形式“一个(a)”、“一个 (an)”和“所述(the)”包括复数所指，除非文中另有清楚说明。因此，例如，述及“遗传改变”包括多个这样的改变，而述及“探针”包括述及一个或多个探针及其为本领域技术人员所知的等同物，诸如此类。将在说明书和所附权利要求中例举的数字(例如氨基酸22-81、 1-354等)理解为被术语“约”修饰。本文中提及的所有出版物通过引用结合于此，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。本文中引用的出版物因其在本申请的提交日之前的公开内容而被引用。不将此处的任何内容看作是承认本发明人没有权利根据发明较早的优先权日或在先日而先于所述出版物。此外，实际公布日可以不同于显示的那些并且需要独立验证。术语“淀粉状前体蛋白”或“APP”包括由APP前mRNA (pre-mRNA)编码的不同的多肽同种型，例如分别显示在SEQ ID NO :3-5中的APP695、APP751和App770同种型(翻译自APP前mRNA的可变剪接转录产物的同种型)，以及APP同种型的翻译后加工部分。如在本领域中已知的，转录自APP基因的APP前mRNA经历可变外显子剪接以产生若干同种型(参见，例如 Sandbrink 等，Ann NY Acad. Sci.(纽约科学院学报)777 =281-287(1996)； 以及与PubMed NCBI蛋白位点登录号P05067相关的信息)。此可变外显子剪接产生三种主要的同种型695 (SEQ ID NO :3),751 (SEQ ID NO :4)和 770SEQ ID NO :5)氨基酸(参见，例如 Kang 等，Nature (自然)325 :733-736 (1987) ；Kitaguchi 等，Nature (自然)331 530-532(1988) ；Ponte 等，Nature (自然)331 :525-527(1988)；和 Tanzi 等，Nature (自然)331 :528-532(1988))。这些同种型中的两个(App751和APP7J包含与丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kunitz家族(KPI)高度同源并且被普遍表达的56个残基的插入。相反，作为缺乏 KPI基序的较短的同种型，APP695在神经系统中(例如在神经元和胶质细胞中)的表达是占优势的，并且因此其通常被称为“神经元APP”(参见，例如Tanzi等，Science (科学)235 880-884 (1988) ;Neve 等，Neuron (神经兀)I :669-677 (1988);和 Haas 等，J. Neurosci.(神经科学杂志)11 :3783-3793(1991))。包括695、751和770的APP同种型经历显著的翻译后加工事件(参见，例如 Esch 等 1990 Science (科学)248 :1122-1124 ;Sisodia 等 1990 Science (科学)248 :492-495)。例如，这些同种型中的每个被多种分泌酶和/或分泌酶复合物切割，该事件产生包括N端分泌多肽的APP片段，所述N端分泌多肽包含APP胞外域 (sAPPa和sAPPP)。通过a分泌酶或备选地通过β分泌酶的切割分别导致可溶N端APP 多肽(sAPP a和sAPP β )的产生和胞外释放，以及对应的膜定位C端片段(C83和C99)的保留。随后的通过Y分泌酶的对C83的加工产生Ρ3多肽。这是主要的分泌途径并且是不生成淀粉状蛋白的。备选地，早老蛋白/呆蛋白介导的Y-分泌酶对C99的加工释放淀粉状蛋白β多肽、淀粉状蛋白40 (Α β 40)和淀粉状蛋白-β 42 (Α β 42)(淀粉状蛋白斑的主要成分)以及细胞毒C端片段，y-CTF(50)、Y-CTF(57)和y_CTF(59)。证据表明各种切割事件的相对重要性取决于细胞类型。例如，非神经元细胞优先通过在Aβ序列内切割APP的a -分泌酶途径来加工APP，由此排除了 Αβ的形成(参见，例如Esch等1990 Science (科学)248 :1122-1124 ；Sisodia 等 1990 Science (科学)248 :492-495)。相反， 神经元细胞通过β -分泌酶途径来加工大得多的部分的APP695,并且通过至少两类酶的组合活性来产生完整的Αβ。在神经元细胞中，β-分泌酶在Aβ结构域的氨基端切割APP695, 释放不同的N端片段(sAPPii)。此外，Y-分泌酶在羧基端的备选位点切割APP，产生40 个(Αβ 40)或42个氨基酸长(Αβ 42)的Αβ种类(参见,例如Seubert等1993 Nature (自然)361 :260-263 ；Suzuki 等 1994 Science (科学)264 :1336-1340 ；以及 Turner 等 1996 J. Biol. Chem.(生物化学杂志)271 =8966-8970)。据信营养剥夺引发BACE切割APP从而产生 IOOkDa的sAPPii，其经历额外的一次或多次切割以产生 55kDa的羧基端片段(通过抗sAPP β抗体检测)以及氨基端 35kDa片段(通过抗N-APP (多克隆抗体)检测)，我们将其称为“N-APP”。额外切割的位点是未知的，但是基于片段大小，预期是在APP “酸性”和 “E2”结构域之间的接合处(氨基酸286)附近；实际上，重组APP[1-286]位于 35kDa处， 并且与N-APP类似可以用抗N-APP (多)检测。当在本文中使用时，术语“APP”、“APP蛋白”和“APP多肽”包括天然APP序列和APP 变体及其经加工的片段。这些术语包括表达在多种哺乳动物(包括人)中的APP。APP可以如在多种人体组织谱系中自然发生的那样被内源性表达，或者可以通过重组或合成方法表达。“天然序列APP”包括具有与来源于自然的APP相同的氨基酸序列的多肽(例如695、 751和770同种型或它们经加工的部分)。因此，天然序列APP可以具有天然存在的来源于任何哺乳动物(包括人)的APP的氨基酸序列。这种天然序列APP可以分离自自然或者可以通过重组或合成方法制备。具体地，术语“天然序列APP”包括天然存在的经加工和/或分泌形式(例如，包含例如胞外结构域序列的可溶形式)，天然存在的变体形式(例如，可变剪接和/或经蛋白水解加工的形式)以及天然存在的等位变体。APP变体可以包括天然序列APP的片段或缺失突变体。在本发明的实施方案中有用的APP多肽包括以上以及以下非限制性实施例所述的那些。可以选择示例性的形式以用于本发明的不同实施方案。在本发明的一些实施方案中，APP多肽包括全长APP同种型诸如分别显示在SEQ ID NO :3_5中的APP695和/或APP751和/或APP77tl同种型。在本发明其他的实施方案中，APP多肽包括经翻译后加工的APP的同种型，例如经历分泌酶诸如α -分泌酶、β -分泌酶或Y -分泌酶切割的APP多肽(例如可溶N端片段，诸如sAPPa或sAPPii)。在本发明的相关实施方案中，可以选择APP多肽以包括一个或多个特异性结构域诸如N端胞外域(参见，例如Quast等，FASEB J. 2003 ； 17 (12) :1739-41)、肝素结合结构域(参见,例如Ross john等,Nat. Struct. Biol.(自然-结构生物学)1999Apr ;6(4) :327-31)、铜 II 型(参见，例如 Hesse 等，FEBS Letters (FEBS 通讯)349 (I) :109-116 (1994))或Kunitz蛋白酶抑制剂结构域(参见，例如Ponte等， Nature (自然)；331 (6156) :525-7 (1988))。在本发明的一些实施方案中，APP多肽包括被观察到包含由本文中公开的DR6拮抗剂(诸如抗体或DR6免疫粘附素)识别的表位的序列，例如APP695的氨基酸22-81 ;包含被单克隆抗体22C11结合的表位的序列(参见，例如 Hilbich 等，J. Biol. Chem.(生物化学杂志)268 (35) :26571-26577 (1993))。在本发明的某些实施方案中，APP多肽不包含一个或多个特异性结构域或序列， 例如，不包含Kunitz蛋白酶抑制剂结构域的APP多肽(例如APP695)，或不包含阿尔茨海默氏β淀粉状蛋白(Α β )序列的APP多肽(例如sAPP β，其是不包含A β 40和/或A β 42序列的多肽)(参见，例如Bond等，J. Struct Biol.(结构生物学杂志)2003 Feb ；141(2) 156-70)。在本发明的其他实施方案中，用于本发明的实施方案的APP多肽包含一个或多个结构域或序列而不包含其他结构域或序列，例如这样的APP多肽，其包含N端胞外域(或者其一部分，观察到该部分被DR6拮抗剂诸如单克隆抗体22C11结合)但是不包含C端至一个或多个分泌酶切割位点的结构域或序列(诸如β淀粉状蛋白(Αβ)序列(例如sAPPa 或 sAPP β))。术语“胞外结构域”、“胞外域”或“ECD”是指APP的形式，其基本没有跨膜和胞质结构域。通常，可溶E⑶将具有低于I %的这种跨膜和胞质结构域，并且优选地将具有低于 O. 5%的这种结构域。要理解本发明的多肽的任何经鉴别的跨膜结构域是根据本领域中通常采用的用于鉴别所述类型的疏水结构域的标准来鉴别的。跨膜结构域的精确边界可以变化，但是多半不超过在最初鉴别的结构域的任一端的大约5个氨基酸。在优选的实施方案中，ECD将由多肽的可溶、胞外结构域序列组成，其不含跨膜和胞质或胞内结构域(并且不与膜结合)。术语“ΑΡΡ变体”是指如以下限定的APP多肽，其与具有显示在SEQ ID NO :3、4或 5中的氨基酸序列的人APP或其可溶片段或其可溶胞外结构域具有至少大约80 %，优选地至少大约 85%、86%、87%、88%、89%，更优选地至少大约 90%、91 %、92%、93%、94%，最优选地至少大约95 %、96 %、97 %、98 %或99 %氨基酸序列同一性。这种变体包括，例如，其中向APP的全长或成熟序列的N末端或C末端添加了一个或多个氨基酸残基或从APP的全长或成熟序列的N末端或C末端缺失了一个或多个氨基酸残基的APP多肽，或者其中向多肽的内部序列或结构域插入一个或多个氨基酸残基或从多肽的内部序列或结构域缺失了一个或多个氨基酸残基的APP多肽，包括来自其他物种的变体，但是排除天然-序列APP多肽。“DR6”或“DR6受体”包括在本领域中已知其多核苷酸和多肽序列的受体。Pan等已经描述了被称为“DR6”或“TR9”的TNF受体家族成员的多核苷酸和多肽序列(Pan等， FEBS Lett. (FEBS 通讯)，431 :351-356 (1998);同样参见美国专利 6，358，508 ;6，667，390 ;6，919，078 ;6，949，358)。人DR6受体是655个氨基酸的蛋白(SEQ ID NO : I)，其具有推定的信号序列(氨基酸1-41)、胞外结构域(氨基酸42-349)、跨膜结构域(氨基酸350-369)， 之后是胞质结构域(氨基酸370-655)。DR6的cDNA序列被以SEQ ID NO 2提供。当在本文中使用时，术语“DR6受体”包括天然序列受体和受体变体。这些术语包括表达在多种哺乳动物(包括人)中的DR6受体。DR6受体可以如在多种人体组织谱系中自然发生的那样被内源性表达，或者可以通过重组或合成方法表达。“天然序列DR6受体”包括具有与来源于自然的DR6受体相同的氨基酸序列的多肽。因此，天然序列DR6受体可以具有天然存在的来源于任何哺乳动物(包括人)的DR6受体的氨基酸序列。这种天然序列DR6受体可以分离自自然或者可以通过重组或合成方法制备。具体地，术语“天然序列DR6受体”包括受体的天然存在的截短或分泌形式(例如，包含例如胞外结构域序列的可溶形式)，天然存在的变体形式(例如，可变剪接形式)和天然存在的等位变体。受体变体可以包括天然序列 DR6受体的片段或缺失突变体。术语“胞外结构域”或“ECD”是指DR6受体的形式，其基本没有跨膜和胞质结构域。 通常，可溶E⑶将具有低于I %的这种跨膜和胞质结构域，并且优选地将具有低于O. 5%的这种结构域。要理解本发明的多肽的任何经鉴别的跨膜结构域是根据本领域中通常采用的用于鉴别所述类型的疏水结构域的标准来鉴别的。跨膜结构域的精确边界可以变化，但是多半不超过在最初鉴别的结构域的任一端的大约5个氨基酸。在优选的实施方案中，ECD 将由多肽的可溶、胞外结构域序列组成，其不含跨膜和胞质或胞内结构域(并且不与膜结合)。术语“DR6变体”是指如以下限定的DR6多肽，其与具有显示在SEQ ID NO :1中的推断的氨基酸序列的人DR6或其可溶片段或其可溶胞外结构域具有至少大约80%，优选地至少大约 85%、86%、87%、88%、89%，更优选地至少大约 90%、91 %、92%、93%、94%，最优选地至少大约95 %、96 %、97 %、98 %或99 %氨基酸序列同一性。这种变体包括，例如，其中向SEQ ID NO :1的全长或成熟序列的N末端或C末端添加了一个或多个氨基酸残基或从 SEQ ID NO 1的全长或成熟序列的N末端或C末端缺失了一个或多个氨基酸残基的DR6多肽，或者其中向多肽的内部序列或结构域插入一个或多个氨基酸残基或从多肽的内部序列或结构域缺失了一个或多个氨基酸残基的DR6多肽，包括来自其他物种的变体，但是排除天然-序列DR6多肽多肽。通常，DR6变体包括包含SEQ ID NO :I的氨基酸1-349或42-349 并具有达到10个保守氨基酸置换的可溶形式的DR6受体。优选地，这种变体充当如以下所限定的DR6拮抗剂。术语“DR6拮抗剂”以最广义使用，并且包括在体外、原位、体内或先体外后体内(ex vivo)，部分或完全阻断、抑制或中和DR6受体与其同源配体(优选地，其同源配体APP)结合或在神经元细胞或组织中激活一种或多种胞内信号或胞内信号传导途径的能力的任何分子。例如，DR6拮抗剂可以部分或完全阻断、抑制或中和DR6受体在神经元细胞或组织中激活导致神经元细胞或组织中的凋亡或细胞死亡的一种或多种胞内信号或胞内信号传导途径的能力。DR6拮抗剂可以通过多种机制来起部分或完全阻断、抑制或中和DR6的作用，包括但不限于，通过阻断、抑制或中和同源配体与DR6的结合，DR6和其同源配体(例如 APP)之间的复合物的形成，DR6受体的寡聚，DR6受体与异源共同受体之间的复合物的形成，同源配体与DR6受体/异源共同受体复合物的结合，或DR6受体、异源共同受体和其同源配体之间的复合物的形成。DR6拮抗剂可以以直接或间接方式发挥功能。本发明预期的 DR6拮抗剂包括但不限于APP抗体、DR6抗体、免疫粘附素、DR6免疫粘附素、DR6融合蛋白、 共价修饰形式的DR6、DR6变体及其融合蛋白，或DR6的更高级的寡聚体形式(二体、聚集体)或DR6的同源或异源聚合物形式，小分子诸如JNK信号级联放大的药理学抑制剂(包括Jun N端激酶JNK活性的小分子和肽抑制剂)，在信号转导途径中在JNK的上游发挥功能的蛋白激酶MLK和MKK活性的药理学抑制剂，JNK与支架蛋白JIP-I结合的药理学抑制剂， JNK与其底物诸如c-Jun或AP-I转录因子复合物结合的药理学抑制剂，JNK介导的其底物 (诸如JNK结合结构域(JBD)肽)的磷酸化的药理学抑制剂和/或JNK的底物结合结构域的磷酸化的药理学抑制剂和/或包括JNK底物磷酸化位点的肽抑制剂，阻断ATP与JNK结合的小分子，和阻断底物与JNK结合的小分子。为确定DR6拮抗剂是否部分或完全阻断、抑制或中和DR6受体在神经元细胞或组织中激活一种或多种胞内信号或胞内信号传导途径的能力，可以进行测定以评估DR6拮抗剂对例如多种神经元细胞或组织以及在体内模型中的作用。可以以已知的体外或体内测定形式来进行多种测定，诸如以下描述的或本领域中已知的以及在文献中所述的。确定DR6 拮抗剂是否部分或完全阻断、抑制或中和DR6受体在神经元细胞或组织中激活一种或多种胞内信号或胞内信号传导途径的能力的测定的一个实施方案包括在存在或不存在DR6拮抗剂或潜在的DR6拮抗剂(即目的分子)的情况下使DR6与APP结合；然后检测在存在此 DR6拮抗剂或潜在的DR6拮抗剂的情况下对DR6与APP结合的抑制。通过“核酸”是意在包括任何DNA或RNA。例如，存在于组织样品中的染色体核酸、 线粒体核酸、病毒核酸和/或细菌核酸。术语“核酸”包括双链核酸分子中的一条或两条链并且包括完整核酸分子的任何片段或部分。“基因”是指在编码或转录蛋白或调节其他基因表达中具有功能作用的任何核酸序列或其部分。基因可以由负责编码功能蛋白的所有核酸或仅由负责编码或表达蛋白的核酸的一部分组成。核酸序列在外显子、内含子、起始或终止区、启动子序列、其他调节序列或基因的唯一相邻区内可以包含遗传异常。术语“氨基酸(amino acid) ”和“氨基酸(amino acids) ”是指所有天然存在的 L-α-氨基酸。此定义意在包括正亮氨酸、鸟氨酸和高半胱氨酸。氨基酸通过单个字母或三个字母的名称来得以识别本发明涉及增加树突棘密度的方法，将其作为保持或改善认知以及治疗与减少的树突棘形态学相关的疾病以及精神疾病诸如成瘾和精神分裂症或与受损的认知相关的疾病诸如自闭症、雷特综合征、图雷特综合征和脆性X综合征的方法。