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治疗实体瘤的方法

专利名称

治疗实体瘤的方法
发明者

B·兰努蒂, J·B·埃瓦茨, K·D·普里, N·A·吉斯
公开日

2012年5月16日
申请日期

2010年4月20日
优先权日

2009年4月20日
申请人

吉联亚·卡利斯托加有限责任公司
文档编号

A61P37/00GK102458410SQ201080028435
关键字

实体治疗
权利要求

1.一种式I的旋光性化合物2.一种式I的旋光性化合物3.权利要求2的化合物，其中实体瘤选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈部癌、黑素瘤、神经内分泌癌、 CNS癌、脑肿瘤、骨癌和软组织肉瘤4.权利要求2的化合物，其中实体瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌5.权利要求2的化合物，其中S-对映体相对于R对映体占主导，比率为至少约9 16.权利要求2的化合物，其中S-对映体相对于R对映体占主导，比率为至少约19 17.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将化合物口服给予受试者8.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将化合物以固体形式给予受试者9.权利要求8的化合物，其中固体形式包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的式I旋光性化合物10.权利要求9的化合物，其中实体瘤是卵巢癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌或前列腺癌11.权利要求2-6中任一项的化合物，其中受试者对化疗治疗无反应，或者在用化疗治疗后复发12.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将式I化合物以20-500mg/天的剂量给药13.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将式I化合物以50-250mg/天的剂量给药14.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将式I化合物以50-150mg的剂量每天2次给药15.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将式I化合物每天至少2次给药16.权利要求2-6中任一项的化合物，其进一步包含减小所述受试者的PUKδ活性水平17.权利要求2-6中任一项的化合物，其中受试者是人受试者18.权利要求17的化合物，其中从给药时间经过12小时时间化合物在血中的浓度为 40-3000ng/mLo19.17的化合物，其中在受治疗受试者中化合物在血中的浓度为约100nM-2000nM20.权利要求2-6中任一项的化合物，其中将药剂口服、静脉内或通过吸入给予受试者ο21.权利要求2-6中任一项的化合物，除了式I化合物以外，进一步包含给予所述受试者治疗有效量的至少一种经选择用于治疗所述患者的所述癌的治疗剂和/或治疗程序22.权利要求21的化合物，其中所述治疗剂选自多西泰索、米托蒽醌、泼尼松、雌莫司汀、蒽环类、(多柔比星(阿霉素)、表柔比星(Ellence)和脂质体多柔比星(Doxil))、紫杉烷类(多西泰索(泰索帝)、紫杉醇(Taxol)和蛋白质结合的紫杉醇(Abraxane))、环磷酰胺(Cytoxan)、卡培他滨(Xeloda)和5氟尿嘧啶(5FU)、吉西他滨(Gemzar)、甲氨蝶呤、长春瑞滨(NaVelbine)、EGFR抑制剂比如厄洛替尼、曲妥单抗、赫赛汀、阿瓦斯汀、钼类(顺钼、卡钼)、替莫唑胺、干扰素α和IL-223.权利要求21的化合物，其中所述治疗剂选自EGFR抑制剂、mTOR抑制剂、钼类和紫杉烷24.权利要求21的化合物，其中所述治疗程序选自外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、干细胞输注、干细胞支持的骨髓清除、体外治疗的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、免疫组织化学染色化合物、药理学研究、低-LET钴-60 γ射线疗法、博来霉素、常规手术、放射疗法、高剂量化疗和非清髓性异基因造血干细胞移植25.权利要求2-6中任一项的化合物，进一步包含从所述受试者获得生物样品；和用分析程序分析所述生物样品，所述分析程序选自血液化学分析、染色体易位分析、针吸活检、荧光原位杂交、实验室生物标记分析、免疫组织化学染色化合物、流式细胞计数或其组合26.权利要求25的化合物，其中将化合物每天2次给予所述受试者约观天，然后中断至少7天
技术领域

本发明属于治疗和医药化学领域特别地，本发明涉及治疗某些实体瘤的方法，包括给予某些喹唑啉酮衍生物
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：治疗实体瘤的方法经过3’ -磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉于多种细胞过程，如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇 3-激酶(PI 3-激酶；PI3K)，最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶关联的活性，在肌醇环的3’ -羟基使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化。PI 3-激酶活化，据信涉及一系列细胞响应，包括细胞生长、分化和凋亡。图1显示一些细胞途径，PI3K(由pllO和ρ85表示)由此参与实体瘤活化。ΡΙ3-激酶的初始纯化和分子克隆显示它是由ρ85和pllO亚基(subunit)组成的异质二聚体。已鉴定4种不同的I类(Class I) PI3K J^SSPIIa、β、δ和γ，各自由不同的PllO催化亚基和调节亚基组成。更具体来讲，3种催化亚基，即ρΙΙΟα、ρ110β和 PllO δ，各自与相同的调节亚基ρ85相互作用；但pllO γ与不同的调节亚基PlOl相互作用。这些PII各自在人细胞和组织中的表达方式也不同。PI 3-激酶的 pllO δ 同种型的鉴定描沭于 Chantry 等，T. Biol. Chem. , 272 19236-41(1997)。发现人ρΙΙΟδ同种型以组织限制性方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平表达，提示蛋白质可能在免疫系统中ΡΙ3-激酶-介导的信号传导中发挥作用。PII的ρΙΙΟβ同种型可能在某些癌中在ΡΙ3Κ-介导的信号传导中也发挥作用。图2 说明PllO的这些同种型在多种不同癌细胞系中的相对量。一些实体瘤呈现很少或不呈现 PllOa，许多具有低ρΙΙΟδ水平，但所有被测试的都显示显著的ρΙΙΟβ水平。需要治疗与癌、炎性疾病和自身免疫性疾病有关的ΡΙ3Κ-介导的病症。喹唑啉酮化合物已被描述为一般可用于主要治疗表达相对高PllO δ水平的血液癌，因为喹唑啉酮作为PllO δ抑制剂较具有活性。正在开发其它ΡΙ3Κ抑制剂用于治疗实体瘤，但它们似乎是几种PllO同种型的非选择性抑制剂，或者主要是pllO α的抑制剂。例如，根据Exelixis， XL-147以类似的IC-50，s抑制ρΙΙΟα和ρΙΙΟδ和pllO γ，对pllO β具有低到10Χ的活性；ΒΕΖ235被描述为也作用于mTOR的全-PII抑制剂；和⑶C-0941被描述为pllO α抑制齐U。具有较低选择性或具有较高PllO α活性水平的抑制剂，可预期具有脱靶(off-target) 活性；例如，ρΙΙΟα涉及葡萄糖和胰岛素水平的调节。本发明提供特别可用于治疗实体瘤的一种喹唑啉酮化合物的特异性异构体。虽然它对pllO δ比PUK的其它同种型活性更大，这种化合物治疗实体瘤的能力据信是因为它作为ρΙΙΟβ抑制剂的相对高活性与高口服生物利用度水平的组合，并且它呈现相对低的针对PllO α的功能活性水平。MM本发明提供使用式(I)化合物治疗某些实体瘤的新方法。在一方面，本发明提供治疗受试者的癌的方法，包含给予所述受试者式I的旋光性化合物本发明提供涉及用于治疗血液恶性肿瘤和炎性疾病的新治疗策略的方法。特别地，所述方法包含给予式I化合物，或其药学上可接受的盐，或者包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的此类化合物的药用组合物。

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