专利名称：掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法众所周知，大蒜素是大蒜中的主要活性成分，其化学结构为三硫二丙烯(DATS) ，具有广谱的抗菌、抗病毒、降血压、降血脂、预防和治疗中老年心血管疾病和冠心病的作用，并且还具有抗癌及减肥等多种功效，国内已可以人工合成生产。但大蒜素化学性质不稳定，遇热、遇碱易分解，且对人体胃肠道黏膜有刺激性，静脉注射不便，肌注疼痛，生物半衰期较短，患者每天须多次服药，而大蒜素特有的蒜臭，使患者不易接受。因此研制其缓释制剂，减轻药物对胃肠道的刺激，减少服用次数，掩蔽其特异性的臭味，是提高大蒜素疗效和患者用药依从性的有效途径。研究表明，采用微囊载体技术，可有效地提高药物稳定性、掩盖其气味、增加肠胃的耐受性、延长口服给药的释放时间以及实现控制释放功能等。近年来，无机黏土材料在医药领域的应用引起了人们的关注。其中，凹凸棒黏土 (下简称凹土)是一种层链状硅酸盐黏土，具有较大的比表面积、可观的孔隙结构和良好的热稳定性。由于其优良的吸附性、离子交换性、溶胀性，突出的黏附性、载药能力以及无毒无污染，已成为制剂、药理和临床等方面研究的热点。在国外，凹土口服制剂是很成熟的用于消化道疾病的OTC药物，对肠道内多种病毒、细菌和毒素有吸附和固定作用，并能修复和保护消化道粘膜屏障。
本发明的目的在于提供一种掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法，该制备方法将凹土进行有机改性以提高其对大蒜素的相容性和亲和力，并将负载有大蒜素的有机凹土与海藻酸钠进行复合，采用复凝聚法制备有机凹土 /海藻酸钠/壳聚糖复合微囊，发挥凹土与大蒜素对肠道内病菌清除和杀菌的协同作用，同时掩蔽臭味，保护消化道粘膜，提高微囊的载药与包封率，延缓药物释放。本发明的技术解决方案是首先将凹土进行有机改性，然后与大蒜素进行混合吸附，再与海藻酸钠复合，最后所得复合物采用复凝聚法制备海藻酸钠/壳聚糖微囊。本发明的掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法中，所述方法包括以下步骤首先， 将凹土用十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)进行有机改性，得有机凹土 ；然后，将大蒜素溶于无水乙醇中，加入有机凹土混勻、挥干，再加入海藻酸钠溶液，于室温高速分散得均勻的混悬液；最后，用恒流泵以2. 2 rpm流速将该混悬液通过锐孔滴至氯化钙溶液中，交联得凝胶微囊，抽滤，洗净凝胶微囊表面钙离子，转移至一定浓度的壳聚糖溶液中覆膜，过滤，洗涤， 得均勻光滑的球形微囊，真空干燥至恒重，得大蒜素复合微囊。本发明的掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法中，所述凹土的有机改性是以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为改性剂，其加入量与凹土的质量比为1:10。本发明的掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法中，所述凹土的有机改性是将凹土依质量体积比1 :100 3:100悬浮于0. 1% 1% (w/v) CTAB水溶液中，于60°C 80°C搅拌6 1Γ12 h后抽滤、洗涤，洗涤液中不得检出溴离子，于105°C烘干，研磨过200目筛。本发明的掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法中，所述大蒜素与无水乙醇的质量体积比为1:5 1:10，有机凹土与海藻酸钠的质量比为1:0. 5 1:4，大蒜素与有机凹土的质量比为1:广1:4，海藻酸钠浓度为2% (w/v)，氯化钙浓度为2% (w/v)。本发明的掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法中，所述凝胶微囊的交联时间为10 HiirTeo min，覆膜时间为1 h 3 h，所用壳聚糖分子量为50万 70万，浓度为0.(w/V)。本发明有如下优点1.以大蒜素/有机凹土复合物为囊心，利用凹土较大的比表面积，将其有机改性后增强对大蒜素的吸附力和亲和力，以掩蔽臭味，提高微囊的载药量和包封率，并利用有机凹土对大蒜素的滞留作用，提高微囊的缓释性能。2.由于凹土本身具有吸附和固定肠道内病毒、细菌和毒素的作用，并对消化道粘膜具有保护作用，将大蒜素吸附于凹土表面，既可发挥两者对肠道内病菌的协同作用，又可保护胃粘膜不受大蒜素的刺激。3.利用海藻酸钙凝胶的pH依赖性以及壳聚糖的缓释性能，将海藻酸钙微囊覆膜以进一步减缓药物的释放，使之成为肠溶性药物载体材料。将2 g凹土悬浮于100 mL 0.5 % (w/v) CTAB溶液中，于70°C搅拌8 h后抽滤、洗涤，洗涤液中不得检出溴离子，于105°C烘干，研磨过200目筛，得有机凹土；将1.0 g大蒜素溶于8 mL无水乙醇中，加入2. O g有机凹土于250 mL圆底烧瓶内混勻、挥干，加入2 % (w/v)的海藻酸钠溶液100 mL,于室温高速分散15 min得均勻的混悬液；用恒流泵以2. 2 rpm的流速将该混悬液滴至2 % (w/v)的氯化钙溶液中，交联30 min，得凝胶微囊，抽滤，洗净凝胶微囊表面钙离子，转移至1% (w/v)的分子量为60万的壳聚糖溶液中覆膜2 h，过滤，洗涤，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素复合微囊。实施例2 将1 g凹土悬浮于100 mL 0. 1 % (w/v) CTAB溶液中，于60°C搅拌12 h后抽滤、洗涤，洗涤液中不得检出溴离子，于105°C烘干，研磨过200目筛，得有机凹土；将1.0 g大蒜素溶于5 mL无水乙醇中，加入1.0 g有机凹土于IOOmL圆底烧瓶内混勻、挥干，加入w/ ν)的海藻酸钠溶液25 mL,于室温高速分散15 min得均勻混悬液；用恒流泵以2. 2 rpm的流速将该混悬液滴至2 % (w/v)的氯化钙溶液中，交联10 min，得凝胶微囊，抽滤，洗净凝胶微囊表面钙离子，转移至2 % (ν/ν)的分子量为50万的壳聚糖溶液中覆膜1 h，过滤，洗涤，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素复合微囊。实施例3 将6 g凹土悬浮于200 mL 1.0 %(w/v)CTAB溶液中，于80°C搅拌6 h后抽滤、洗涤，洗涤液中不得检出溴离子，于105°C烘干，研磨过200目筛，得有机凹土；将1.0 g大蒜素溶于10 mL无水乙醇中，加入4.0 g有机凹土于圆底烧瓶内混勻、挥干，加入2 % (w/v)的海藻酸钠溶液800 mL,于室温高速分散15 min得均勻混悬液；用恒流泵以2. 2 rpm的流速将该混悬液滴至2 %(w/v)的氯化钙溶液中，交联60 min，得凝胶微囊，抽滤，洗净凝胶微囊表面钙离子，转移至0.5% (ν/ν)的分子量为70万的壳聚糖溶液中覆膜3 h，过滤，洗涤，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素复合微囊。实施例4
将2 g凹土悬浮于100 mL 0.8 % (w/v) CTAB溶液中，于75°C搅拌10 h后抽滤、洗涤，洗涤液中不得检出溴离子，于105°C烘干，研磨过200目筛，得有机凹土；将1.0 g大蒜素溶于6 mL无水乙醇中，加入3.0 g有机凹土于1000 mL圆底烧瓶内混勻、挥干，加入洲 (w/v)的海藻酸钠溶液450 mL，于室温高速分散15 min得均勻混悬液；用恒流泵以2. 2 rpm 的流速将该混悬液滴至2 % (w/v)的氯化钙溶液中，交联50 min，得凝胶微囊，抽滤，洗净凝胶微囊表面钙离子，转移至1.5 % (ν/ν)的分子量为60万的壳聚糖溶液中覆膜1.5 h，过滤，洗涤，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素复合微囊。实施例5
将1.5 g凹土悬浮于100 mL 0.3 % (w/v) CTAB溶液中，于65°C搅拌9 h后抽滤、 洗涤，洗涤液中不得检出溴离子，于105°C烘干，研磨过200目筛，得有机凹土；将1.0 g大蒜素溶于7 mL无水乙醇中，加入2. 5 g有机凹土于500 mL圆底烧瓶内混勻、挥干，加入洲 (w/v)的海藻酸钠溶液300 mL，于室温高速分散15 min得均勻混悬液；用恒流泵以2. 2 rpm 的流速将该混悬液滴至2 % (w/v)的氯化钙溶液中，交联40 min，得凝胶微囊，抽滤，洗净凝胶微囊表面钙离子，转移至1 % (w/v)的分子量为70万的壳聚糖溶液中覆膜2. 5 h，过滤， 洗涤，得均勻光滑的球形微囊，40 °C真空干燥至恒重，得大蒜素复合微囊。将添加有机凹土的大蒜素复合微囊与海藻酸钠/壳聚糖微囊相比(反应条件和步骤同实施例1)，其包封率、载药量和在PH 6.8的磷酸缓冲液中的累积释放率如下表所示， 说明有机凹土的加入提高了复合微球对大蒜素的包封率和载药量，并延缓了大蒜素的释放速率。


本发明公开了一种掩味缓释大蒜素复合微囊的制备方法，以大蒜素/有机凹凸棒黏土复合物为囊心，与海藻酸钠复合，所得复合物采用复凝聚法制备海藻酸钠/壳聚糖微囊。本发明利用有机凹凸棒黏土对大蒜素的吸附力和亲和力，掩蔽臭味，提高微囊的载药量和包封率；利用海藻酸钙凝胶的pH依赖性及凹土的粘膜保护作用，保护胃粘膜不受大蒜素的刺激，同时发挥大蒜素和凹土对肠道内病菌的协同作用，使之成为肠溶性药物载体材料；另外，利用有机凹土对大蒜素的滞留作用，以及壳聚糖的缓释性能，减缓微囊中药物的释放，提高微囊的缓释性能；本发明的制备方法简单，无污染，可用于多种药物的缓释载体材料。