专利名称：一种三七总皂苷肠溶微囊剂的制作方法三七，又名“金不换”、“田七”、“山膝”等，为五加科植物三七 Panaxnotoginseng(BurL)F. H. Chen的干燥根及根茎。秋季花开前采挖，洗净，分开主根、支根及根茎，干燥。主要分布于广西南部、云南东南部，一般为栽培；江西、湖北及其它省份近年也有栽培。三七总皂苷是三七中的主要活性成分，具有明显的抗心脑缺血、抗心律失常、 舒张血管、改善血液流变学和微循环的作用，能抑制血小板聚集和血栓形成，有较好的降血脂和抗动脉粥样硬化作用。目前市场上以三七总皂苷为有效成分的药品有“血塞通片”、“血塞通胶囊”、“血塞通颗粒”、“血塞通软胶囊”、“血塞通注射液”、“血栓通胶囊”、“血栓通注射液”、“注射用血栓通(冻干)”等。血塞通和血栓通制剂虽然均以三七总皂苷为有效成分，但其来源不同。血塞通中的三七总皂苷由三七芦头提取而来，而血栓通中的三七总皂苷由三七主根提取而来， 因此各自三七总皂苷中所含单体成分的含量是不相同的，根据中药“多个靶点发挥作用”的特点，血塞通和血栓通是不能简单的相互替代的。三七总皂苷水溶性较好，但皂苷分子量相对偏大(如人参皂苷分子量为801， 人参皂苷Rb1分子量为1109.幻，在胃肠道黏膜的透过性差，同时在胃肠道内不稳定，在胃酸及酶的作用下被破坏，口服吸收差，是导致目前口服制剂生物利用度低的主要原因。研究发现，三七总皂苷主要活性成分三七皂苷队、人参皂苷Rb1和人参皂苷的口服绝对生物利用度仅分别为1.32^^1.02%和1.80%。另一方面，注射剂虽然起效快，但有报道部分患者出现过敏反应，存在安全性问题，且注射给药患者的顺应性差，不利于药物的长期应用。因此研制开发生物利用度较高的三七总皂苷口服制剂显得尤为重要。肠溶给药系统是通过药物传递技术，使药物在小肠、大肠定位释放，使药物在人体肠道发挥局部或全身治疗作用。与普通口服制剂相比，肠部定位给药可避免药物口服后对胃的刺激或在胃内降解，从而提高药物的疗效。
本发明要解决的技术问题是提供一种生物利用度高、药物刺激性和毒性小的三七总皂苷肠溶微囊剂。本发明所述的三七总皂苷肠溶微囊剂，其中的三七总皂苷肠溶微囊是由下述重量配比的原料制成三七总皂苷1、肠溶材料0. 5 10、抗粘剂0. 03 1、吸收促进剂0. 1 5。各原料的重量配比优选为三七总皂苷1、肠溶材料0. 5 2、抗粘剂0. 05 0. 08、吸收促进剂0. 1 0. 5。上述技术方案中，所述的肠溶材料选自聚丙烯酸树脂类、羟丙甲纤维素酞酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯酞酸酯、虫胶、苯二甲酸醛酸纤维素、海藻胶和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种。所述的抗粘剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇中的一种。所述的吸收促进剂选自环糊精、壳聚糖、胆盐、脂肪酸、甘油酯、氨基酸衍生物、酰基肉碱类、冰片、吐温、司盘、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和卡波姆中的一种或两种以上的混合物。所述的三七总皂苷肠溶微囊可通过常规的方法如凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法、喷雾干燥法、喷雾凝结法、流化床包衣法、多孔离心法、超临界流体法、 界面缩聚法或辐射交联法制备。制得的肠溶微囊粒径在1 500 μ m的范围内。上述肠溶微囊剂的剂型可以是片剂、丸剂、散剂或胶囊剂。将制得的三七总皂苷肠溶微囊加入辅料根据剂型按常规工艺制备即可。与现有技术相比，本发明三七总皂苷肠溶微囊剂在制备微囊的原料中加入肠溶材料通过肠道给药，防止了三七总皂苷有效成分在胃酸及酶的作用下被破坏，使药物在肠溶液中崩解、吸收、发挥疗效，并加入了吸收促进剂增加药物在肠道中的吸收，解决了现有三七总皂苷口服制剂存在的生物利用度差，最佳功效未得到充分发挥等不足，增强三七总皂苷对心脑血管疾病的疗效，提高患者用药的顺应性。根据中华人民共和国药典2010版第二部，对三七总皂苷肠溶微囊的质量进行检查。结果表明，本发明的三七总皂苷肠溶微囊粒径形态均一，包封率高，渗漏率低，符合药典要求。图1为实验例2中Beagle犬口服市售血栓通胶囊和本发明实施例4制得的PNS 肠溶微囊胶囊后R1的血药浓度-时间曲线；其中，^ ^表示市售血栓通胶囊，「表示 PNS肠溶微囊胶囊；图2为实验例2中Beagle犬口服市售血栓通胶囊和本发明实施例4制得的PNS 肠溶微囊胶囊后Rb1的血药浓度-时间曲线；其中，~ "表示市售血栓通胶囊，~^表示 PNS肠溶微囊胶囊；图3为实验例2中Beagle犬口服市售血栓通胶囊和本发明实施例4制得的PNS 肠溶微囊胶囊后Rg1的血药浓度-时间曲线；其中，^ "表示市售血栓通胶囊，表示 PNS肠溶微囊胶囊。粒径测定三七总皂苷肠溶微囊用光学显微镜法测定其粒径大小。形态观察取适量三七总皂苷肠溶微囊于光学显微镜下观察其形态和分布。三七总皂苷肠溶微囊为圆形或椭圆形，外形圆整光滑，形态分布均一，平均粒径为 1 500 μ m0(2)包封率和载药量测定取制得的三七总皂苷肠溶微囊适量，采用溶剂提取法，选用水为溶剂，超声提取， 过滤，离心，取上清液20 μ L，RP-HPLC法测定微囊中所含的三七皂苷R1、人参皂苷和人参皂苷Rb1，按下式计算包封率和载药量。


本发明公开了一种三七总皂苷肠溶微囊剂，其中的三七总皂苷肠溶微囊是由下述重量配比的原料制成三七总皂苷1、肠溶材料0.5～10、抗粘剂0.03～1、吸收促进剂0.1～5。与现有技术相比，本发明三七总皂苷肠溶微囊剂在制备微囊的原料中加入肠溶材料通过肠道给药，防止了三七总皂苷有效成分在胃酸及酶的作用下被破坏，使药物在肠溶液中崩解、吸收、发挥疗效，并加入了吸收促进剂增加药物在肠道中的吸收，解决了现有三七总皂苷口服制剂存在的生物利用度差，最佳功效未得到充分发挥等不足，增强三七总皂苷对心脑血管疾病的疗效，提高患者用药的顺应性。