用于导流杂交的模块式装置制造方法 [0002]杂交技术为现今生物科学中涉及核酸和蛋白的分子研宄中最常用的方法。分子探针如寡核苷酸、多肽、抗体或其他分子被固定在一个固体表面上，以捕捉样品液体中的目标分子，或与这些分子产生反应。通过设计与目标分子具有互补序列的探针及利用适当的检测系统，杂交技术在对核酸、蛋白质等分子进行鉴别和分析时，可提供方便、可靠的方法。该技术在操作上稳健、简单易行，并适用于多个范畴。例如，它大大简化了新基因或与某种代谢路径相关的突变基因的发现过程，亦可协助特定疾病底状况的遗传分析。临床上，杂交技术已广泛地应用于疾病诊断。 [0003]传统的杂交技术，例如传统DNA印迹杂交、RNA印迹杂交、斑点杂交、狭缝印迹杂交和反向斑点杂交，通常需要使用大量的试剂、探针和样品，而且需要长时间的孵育和繁琐的操作程序。此外，传统杂交技术的效果受限于用于固定分子探针的杂交载体的表面面积。当使用膜作为杂交载体时，此限制尤其明显。由于膜通常是多孔的(直径通常在0.1-0.45 μ m之间)，仅有一小部分的探针可以被固定到膜表面上，这些暴露出来的探针可捕捉目标分子或与之反应。相反，大多数的探针被固定并隐藏在膜的内部，因此只有少数可捕捉目标分子。 [0004]现今有不少方法和设备可用来改进传统杂交技术。其中，美国专利第5，741，647号(Tam)和美国专利第6，020，187号(Tam)描述了一种可快速进行核酸杂交的新技术，BP“导流杂交”。使用该技术的设备和方法已被开发，并获得了专利保护。简单来说，导流杂交技术利用直接导流机制，容许溶液由上而下穿过杂交载体(即进行杂交的位置)，从而尽可能使用杂交载体，该技术可以大大提升杂交过程的速度、敏感度和效率。 [0005]与传统杂交技术相比，导流杂交技术显着地将杂交时间从几小时减少到几分钟(取决于产生检测信号的方法，整个杂交分析可在5-30分钟内完成)，并且仅需要少量的试剂、探针和样品。配合适当的设计，导流杂交装置更精确和简单地调整杂交条件，而且造价较便宜。因此，导流杂交装置使分子分析和诊断更实惠、有效率和精确。 [0006]美国专利第5，741，647号(Tam)和美国专利第6，020, 187号(Tam)描述的导流杂交装置包括一个具有内部开口的杂交间，用来放置已固定上分子探针的膜。在适当的装置或系统(如真空泵)的吸力下，液体从杂交间上端流出，穿过膜，进入杂交间的内部开口，最后从杂交间的下端排出。整个杂交过程包括膜的预先封闭和平衡程序、在膜上固定探针、膜和样品之间的孵育、洗涤膜以去除未结合的分子或物质、检测信号等步骤。整个杂交过程最快可在一分钟内完成。 [0007]为了使分析更划算和实惠，杂交区域(如膜)可以分为多个杂交室，使得在一次杂交过程中可同时测试一个或多个样品。利用该方法，就可以同时检测和分析不同样品的某一状况、同一样品的不同状况，或者多个样品的不同状况。例如，杂交区域可以被划分成“4x1”的形式，以用于同时处理四个样品，或者被划分成“4x3”的形式，以用于同时处理十二个样品。
[0008]现有设计通常在膜的表面加上一个预制并具有间隔的外壳以细分杂交区域。通常通过热溶技术以组装膜和外壳，塑料(即膜和外壳)被施加高温和高压，膜和外壳的塑料分子会互相连接。当塑料冷却下来，塑料变得坚硬，从而完全地连接膜和外壳。取决于外壳的边框设计，具有一致性能的膜(例如已固定上相同类型分子探针的膜)可以被划分成更小的杂交室，用于测试个别的样品。由于外壳和膜不具弹性，通常会将半硬性材料例如乙烯/醋酸乙烯脂共聚物(EVA)泡塑放在外壳和膜之间，以密封外壳和膜之间的缝隙。
[0009]然而，这些现有设计至少存在以下几个问题:i)由于每次仅能组装一种类型的膜(即固定上相同类型分子探针的膜)，每次杂交过程仅能进行一种类型的测试，因而限制了检测的灵活性；ii)EVA泡塑没有足够弹性完全密封缝隙，因此不能紧密和完全地连接膜和外壳。液体可能在不同杂交室之间渗漏(即交叉污染)，从而大大降低检测的精确性；iii)由于装置的长宽比较高，组装后的膜和外壳其两个末端在热溶后可能会变得扭曲或弯曲，因此削弱了真空吸气的效率，甚至影响杂交的表现。杂交室之间的渗漏亦可能发生。为了减低渗漏机会以及增加真空吸气的效率，有时会在外壳的顶部施加一个额外的负载(可以是杂交设备的一部分)，该负载会将外壳压下，以减少外壳和膜之间的缝隙。



[0010]为了解决上述现有设计中的问题，本发明提供了一个包含独立的模块杂交元件的杂交装置。此杂交装置容许更灵活的杂交实验设计，以及增加杂交分析的精确性和效率。
[0011]本发明提供了用以进行生物分子如核酸和蛋白的杂交的模块式装置，以及其制造方法。
[0012]在一个实施例中，本发明提供了一个用以进行导流杂交的模块式装置，以及其制造方法。
[0013]在一个实施例中，本发明提供的模块式装置包括一个外壳、一个底座以及一块膜。在另一个实施例中，本发明的模块式装置包括一个或多个杂交区域。
[0014]在一个实施例中，本发明的模块式装置在其外壳上还有扣合体和/或标记。
[0015]在一个实施例中，本发明的模块式装置在其外壳上还有一个或多个扣合体和/或不己O
[0016]在一个实施例中，本发明的模块式装置可以排列成不同形式的阵列来进行杂交。
[0017]在一个实施例中，本发明的模块式装置还包括一个模块架。
[0018]在一个实施例中，本发明的模块式装置可以与其他杂交装置或设备，例如传统杂交装置和导流杂交装置结合使用。在另一个实施例中，模块架可用来支撑杂交装置上个别的模块式装置。
[0019]为了解决上述现有设计中的问题，本发明提供了一个以模块形式运作和配有不同特征的改良装置，可以更灵活、精确和有效率地进行杂交(例如导流杂交)。
[0020]图1-11为本发明装置各个实施例的图示。需要注意的是，装置的不同特征，例如外壳和底座，可以根据杂交分析的需求以及与其結合使用的装置采取适当的形式或形状。
[0021]图1A-1C为包含一个外壳(10)、一个底座(20)和一个杂交区域(30)的模块式装置。如图1A所示，外壳(10)是一个具有中空开口的装置。膜(31)夹在外壳(10)底部和底座(20)之间。膜(31)和外壳(10)内壁构成杂交区域(30)。试剂和样品通过外壳(10)的上开口加入到杂交区域(30)中。用于杂交的分子探针被阵列在膜(31)上，杂交过程在膜(31)上发生。在一个实施例中，通过适当的技术，例如热溶、超音波熔接或使用黏合胶，以将膜贴在外壳(10)的底部。
[0022]图1B显示一个模块式装置的底部，底座(20)是一个平坦并有弹性的部件，底座(20)环绕在外壳(10)底部的边界以及环绕膜(31，图1B中未显示)底部的边界，从而增强外壳(10)和膜(31)之间的连接，达到密封的效果。如图1C所示的一个实施例中，外壳(10)的底部有一个外壳凹槽(11)，底座(20)可以放入其中并同时环绕外壳(10)和膜(31)。
[0023]外壳(10)可以由聚碳酸酯(PC)和聚丙烯(PP)等塑料或其他材料制成。底座(20)可以由塑料、硅橡胶或其他弹性材料制成。
[0024]在一个实施例中，外壳(10)和膜(31)组装后，物料如硅橡胶被放置在膜(31)背向杂交区域(30)的一面。硅橡胶同时环绕外壳(10)和膜(31)，从而构成底座(20)，并将外壳(10)和膜(31)之间的缝隙密封起来。
[0025]在一个实施例中，通过压缩模塑法将外壳(10)、膜(31)和底座(20)组装起来。在另一个实施例中，可在外壳(10)底部，或外壳(10)底部的外壳凹槽(11)涂上黏合胶，以将底座(20)粘贴到膜(31)和外壳(10)上，进一步确保密封外壳(10)和膜(31)之间的缝隙。
[0026]本发明将杂交装置模块化以及在杂交装置上加上底座，与之前使用EVA泡塑的设计比较，具有以下优点:i)把杂交装置的杂交区域划分成多个小区，并在同一个杂交装置中结合不同类型的膜，以容许更灵活的杂交设计；ii)之前设计的装置尺寸较大，比较之下，本发明的模块式装置的长宽比较小，将热溶可能导致的膜或外壳扭曲的可能性降至最低；iii)硅橡胶比EVA泡塑更具弹性，可增强外壳和膜之间的密封效果；iv)杂交通常在一定压力的环境下进行，尤其是在使用真空吸气的时候，会形成高压力的环境。硅橡胶，以及可按需要使用的黏合胶，增强了膜和外壳之间的连接，使膜能承受较大的压力。除了增强外壳和膜之间的密封效果，本发明亦可增强模块式装置和与其配合使用的杂交装置之间的密封效果。由于密封效果增强，真空吸力的效率亦会提高，也可以减少各个杂交区域之间的渗液。同时它亦免却了在外壳上施加额外负载的麻烦。
[0027]配合外壳(10)的适当设计，杂交区域可以被区域化成多个杂交区域。图2A-B所示的模块式装置包含一个外壳(10)、一个底座(20)，三个杂交区域(30)和扣合体(40，40’)。根据个别杂交实验的设计，模块式装置可以被设计成不同形式，如1x1，2x1, 3x1, 2x2或2x3的形式。在一个实施例中，模块式装置有一个、两个、三个、四个或更多的杂交区域(30)。
[0028]嵌入到模块式装置中的膜(31)可以具有不同的特性或属于不同类型，如厚度、孔径大小、所固定的分子探针类型和数量，或其他特点。在一个实施例中，相同类型的膜嵌入到模块式装置中，从而构建多个杂交区域以进行同类型的分析。在另一个实施例中，模块式装置的每个杂交区域放置一特定类型的膜，从而构建多个杂交区域以进行多个不同类型的分析。在一个实施例中，两个或多个杂交区域放置相同类型的膜。在另一个实施例中，模块式装置为一个虚拟的模块式装置，其中的膜未有固定上任何分子探针。
[0029]根据个别杂交分析的需要，可使用任何能固定核酸或蛋白的膜。这些膜包括，但不限于，消化纤维、尼龙和Nytran?。可以在模块式装置组装前或后固定分子探针在膜上。
[0030]使用配置了相同类型膜的模块式装置，可以同时对多个样品进行相同类型的分析。另一方面，配置了不同类型的膜和/或探针的模块式装置，则可以同时进行多个杂交分析。这个设计有利于同时分析多个表型、基因型或多个样品。本发明的模块式装置可以用于任何生物样品。生物样品可以是来自同一个个体或不同个体的任何材料，如血液、血清、血浆、唾液、精液、淋巴液或其他体液。
[0031]本发明的的模块式装置可以根据不同的实验目添加额外的部件或特征。
[0032]本发明中的模块式装置还包含一个用来堆迭个别模块式装置的扣合系统。如图1和2中所示，扣合体(40或40’ )沿着外壳(10)的纵壁嵌入。
[0033]使用适当及互补的一对或多对扣合体(40，40’)，可以确保每个模块式装置以一特定的方向排列，从而规范了膜在杂交装置上的方位。这样可以确保以正确的方位查看杂交图谱，并确保杂交结果能被正确地诠释。
[0034]图3A-C显示多个配有互补扣合体(40，40’)的模块式装置，互补扣合体(40，40’)位于外壳(10)的外纵壁上。图4A-C则显示具有三个杂交区域(30)及在外壳(10)外纵壁上配有互补扣合体(40，40’ )的模块式装置。在另一个实施例中，扣合体(40)位于外壳(10)的外横壁上。在另一个实施例中，扣合体(40)同时位于外壳(10)的纵壁和横壁上。
[0035]扣合体(40，40’ )可以是任何能够堆迭或扣合模块式装置的类型和形状。在一个实施例中，模块式装置的扣合体(40，40’ )为“推挽式”(图3A，4A)、“滑入式”(图3B，4B)或“扣合式”扣合系统。在另一个实施例中，扣合体(40，40’)为圆形、椭圆形、矩形、六边形或星形。
[0036]在一个实施例中，一个或多个扣合体(40，40’ )沿着外壳(10)的外纵壁嵌入(图3A和4A)。在另一个实施例中，一个或多个扣合体(40,40’ )嵌入到外壳(10)外纵壁的远端或近端(图3B和4B) ο
[0037]图3A及3B所示的一个实施例中，相同类型或形状的扣合体(40)嵌入到外壳(10)的同一边纵壁，具有互补类型或形状的扣合体(40’ )嵌入到外壳(10)的另一边纵壁。在另一个实施例中，如图3C所示，不同类型或形状的扣合体(40)嵌入到外壳(10)的同一边的纵壁。
[0038]如图5A及所示，本发明的模块式装置其外壳(10)的内壁上还配有多个标记
(50)ο图5E为具有标记(50)的模块式装置的俯视图。在标记(50)的帮助下，本发明可确保使用人士迅速并简易地发现及办认杂交信号(例如斑点)的位置，从而帮助诠释杂交结果O
[0039]任何类型的标记(50)，如图形、线条、数字和字母等都可以使用于本发明的模块式装置。标记(50)可以是凸起、凹陷或着色的。标记(50)可以是如图5A-5D中所示的形状或其他任何形状。标记(50)的位置以及每个标记(50)的间距可以根据模块式装置和/或杂交装置的设计，或杂交分析的实际需要来进行调整。在一个实施例中，标记(50)位于外壳(10)内壁的同一边。在另一个实施例中，标记(50)位于外壳(10)内壁的两边或多边，其中标记(50)可以为相同的类型，或不同的类型。
[0040]在一个实施例中，标记(50)是一个具有渐变颜色的标识。在杂交过程中，可以比较膜上信号的颜色和标记(50)的渐变颜色，以监控信号的发展，并根据所需要达到的信号图谱来调整杂交程序。例如，如果信号已达到一个满意的强度或色度，就可以停止杂交分析，以节省时间和试剂。反之，如果信号太弱未能用于分析，就可以延长信号发展的步骤或加入更多用于产生信号的试剂到装置中。
[0041]如图所示的实施例中，本发明所使用的标记(50)还包括一套显示强度或色度的校准器(51)，校准器显示一特定样品(例如阳性样品或含有一定数量核酸的样品)的强度或色度。在一个实施例中，校准器(51)位于外壳(10)的上边缘。通过比较膜(31)上和校准器(51)上信号的色度或强度，可以快速地量化杂交信号或诠释杂交结果，有助随后分析试验的结果。
[0042]图6A为一个配置有扣合体(40，40’)和标记(50)的模块式装置。图6B显示四个以直线排列的模块式装置，其中模块式装置包括外壳(10)、底座(20)、扣合体(40，40’)和标记(50)的。图6C为模块式装置的拆分图，其中模块式装置包括外壳(10)、底座(20)
、扣合体(40，40’ )和标记(50)。
[0043]根据所要结合使用的杂交装置，沿着外壳(10)的纵轴还可包含两个连接埠(12)，用来将模块式装置组装到杂交装置上。图7A所示的模块式装置包含配有两个连接埠(12)的外壳(10)、底座(20)、膜(31)和标记(50)。图7B为另一个模块式装置，其中外壳(10)配有两个连接埠(12)并被划分成三个杂交区域。
[0044]图8显示一个由16个模块式装置组成并以4x4形式排列的装置，此装置可同时处理16个样品或进行16个分析。
[0045]根据所要结合的杂交装置，或个别杂交分析的需求，模块式装置可以排列为任何适当的阵列形式。例如，模块式装置可以排列为4x1，2x2, 3x2, 4x2, 4x4或任何其他形式。
[0046]此外，每个模块式装置都可以配置不同数量的杂交区域(30)，并配有相同或不同类型的膜(31)。如图8中所示，每个模块式装置包含一个杂交区域(30)，这些模块式装置可以配有相同类型或不同类型的膜(31)。如图9所示的另一个实施例，模块式装置包含一个或三个杂交区域，并组装成4x4的阵列形式。根据所要结合的杂交装置，模块式装置还可以配有连接埠(12)。
[0047]在一个实施例中，如上述就图1所讨论的，单个模块式装置由单个外壳(10)，膜
(31)和底座(20)组成。在另一个实施例中，如图8和9所示，可使用预制底板(21)以支撑和排列两个或更多的模块式装置。如图8所示的一个实施例，多个模块式装置预先排列成4x4阵列，随后与预制底板(21)组装。如图9所示的另一个实施例，单个模块式装置可以一个接一个地嵌入到预制底板(21)。
[0048]在另一个实施例中，根据所要结合的杂交装置和模块式装置的设计，在杂交装置上可以使用模块架(60)以确保一个或多个模块式装置以正确的次序和方向排列。如图1OA所示，模块架￠0)的两端配有适配器(61)，用来扣住模块架￠0)以及将模块架￠0)定位在杂交装置上。模块架￠0)底部还有一个或多个凹槽(62)，模块式装置的连接埠(11)可放入其中。
[0049]模块架￠0)可以预制成不同的形式，并可与多个具有不同杂交区域数量的模块式装置相结合。如图1OA所示的一个实施例，模块架(60)与多个具有一个杂交区域的模块式装置相结合。如图1OA所示的另一个实施例，模块架(60)与多个具有三个杂交区域的模块式装置相结合。模块架(60)和模块式装置不必具有相同的阵列形式。例如，一个具有3x1形式的模块式装置可以放入具有4x1阵列形式的模块架(60)。如图11所示，4x1阵列形式的模块架(60)可以与Ixl或3x1形式的模块式装置相结合。
[0050]在另一个实施例中，模块架为一对定位器(63)，用于支撑没有配置连接埠(12)的模块式装置。如图12所示，四个模块式装置被夹在一对定位器￠3)之间，从而将模块式装置固定放在杂交装置上。
[0051]图13A和13B分别为图12中的定位器(63)的顶视图和透视图。在一个实施例中，定位器￠3)还包括一个或多个垂直插槽(64)，所述插槽为凹陷标记，可帮助排列模块式装置。
[0052]本发明的模块式装置可以与美国专利第5，741，647号，美国专利第6，020，187号以及PCT申请W0/2011/139750中描述的方法、装置和设备结合使用，或与任何能进行杂交或导流杂交的方法、装置和设备结合使用。在一个实施例中，所述导流杂交装置为FT-PRO导流杂交系统(达雅高生物科技有限公司，DiagCor B1science Incorporat1nLimited)。
[0053]在适当的杂交装置设计配合下，可以在个别模块式装置中独立地控制其中的状况或条件如真空吸气、加热、时间或其他杂交分析中的限制条件。这可以根据个别样品或分析的实际需求，或根据信号的实时观察对杂交分析进行灵活的控制。
[0054]另一方面，独立操作模块式装置容许试剂同时地加到每个模块式装置中，而不是像大多数之前的设计般逐个加入杂交装置中。因此，每一个杂交步骤(例如上样品、洗涤、显色等)的时间在每个模块式装置都能保持一致，从而增加了分析的精确性。
[0055]本发明提供了一个用于进行杂交的模块式装置，包含以下部分:
[0056]i)具有一个或多个中空开口的外壳，每个开口对应为一个杂交区域，所述杂交区域用来盛载用于进行杂交的物质或液体；以及
[0057]ii)与外壳底部连接的膜，所述膜位于外壳和附加在外壳底部的底座之间。
[0058]在一个实施例中，本发明描述的外壳底部还有一个凹槽以放入底座。
[0059]在一个实施例中，本发明描述的外壳进一步包含下列一个或两个特征:
[0060]i)至少一边的外壳外壁配有一个或多个扣合体；以及
[0061]ii)至少一边的外壳内壁配有一个或多个标记。
[0062]在一个实施例中，外壳外壁的扣合体为相同类型或不同类型。
[0063]在一个实施例中，本发明描述的标记可以是图形、线条、数字或字母。在另一个实施例中，本发明描述的标记为凸起，凹陷或着色的。在一个实施例中，本发明描述的标记还包括一个显示渐变色或特定颜色的标识。
[0064]本发明提供了一个包括本发明的模块式装置的装置组，其中两个或多个模块式装置排列成一个阵列以进行杂交，其中模块式装置具有相同数量或不同数量的杂交区域，所述各个杂交区域中的膜被固定上同一类型或不同类型的探针以进行杂交。
[0065]在一个实施例中，上面描述的装置组还包含一个或多个定位器，用来定位模块式
目.0
[0066]在一个实施例中，本发明描述的模块式装置的外壳进一步包含下列一个或两个特征:
[0067]i)将模块式装置定位到杂交设备上的连接埠；以及
[0068]ii)至少一边的外壳内壁配有一个或多个标记。
[0069]在一个实施例中，上面提到的模块式装置的标记为图形、线条、数字或字母。在另一个实施例中，标记为凸起，凹陷或着色的。在一个实施例中，标记还包括一个可以显示渐变色或特定颜色的标识。
[0070]本发明还提供包含底板和本发明所描述的模块式装置的装置组，其中两个或多个模块式装置排列成一个阵列，并放在具有多个中空开口的底板上。
[0071]在一个实施例中，上面提及的模块式装置具有相同数量或不同数量的杂交区域，所述各个杂交区域中的膜被固定上同一类型或不同类型的探针以进行杂交。
[0072]在一个实施例中，本发明提供了一个包含模块架和模块式装置的杂交装置，所述模块架可以支撑两个或多个模块式装置。
[0073]在一个实施例中，所述杂交装置中的模块式装置具有相同数量或不同数量的杂交区域，所述各个杂交区域中的膜被固定上同一类型或不同类型的探针以进行杂交。
[0074]本发明描述的装置可以与杂交装置或其他任何能进行杂交的装置或设备結合使用。
[0075]通过引用以下的实验细节，可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员应理解所提供的实施例仅作为说明作用，而非限制本发明的范围。本发明的范围将由随后的权利要求所界定。
[0076]在本申请中的，引用了不同的参考文献或出版物。这些参考或出版物的全文和公开都结合到本申请中，从而更全面地描述本发明的情况。应当指出的是，过渡语“包含”与‘包括’、"#有’或‘以…为特征’是同义的，是包括性或开放式的，当中并不排除有另外未列举的元素或方法步骤。




[0077]图1A-1C是本发明其中一个的模块式装置。
[0078]图2A及2B是本发明中的另一个模块式装置。
[0079]图3A-3C显示外壁配有互补扣合体的模块式装置。
[0080]图4A-4C显示另一个其外壁配有互补扣合体的模块式装置。
[0081]图5A-?显示在外壳内壁配有标记的模块式装置。图5E显示配有标记的模块式装置的俯视图。
[0082]图6A-6C显示配有扣合体和标记的模块式装置。
[0083]图7A及7B展示包含连接埠的模块式装置。
[0084]图8展示一个由16个模块式装置组成的阵列。
[0085]图9展示另一个由16个模块式装置组成的阵列。
[0086]图1OA及1B展示包含模块架和模块式装置的装置组。
[0087]图11展示另一个包含模块架和模块式装置的装置组。
[0088]图12展示一个包含模块式装置和定位器的装置组。
[0089]图13A及13B为定位器的俯视图和透视图。


[0090]实施例1
[0091]模块式装置的制造方法
[0092]本实施例说明了本发明其中一个模块式装置的制造方法。组装前，分别准备外壳(10)、底座(20)和膜(31)。通过塑料注塑技术注入如聚丙烯的塑料，以制造符合所需尺寸和形状的外壳(10)。在一个实施例中，在外壳(10)底部做出一个外壳凹槽(11)。底座
(20)用硅橡胶制成，其中硅橡胶具有不同硬度等级(邵氏硬度)如1A至50A，或30A至50A。膜(31)被裁剪成与外壳(10)底部一致的适当大小。分子探针可以在模块式装置组装前或后固定到膜(31)上。
[0093]然后，通过热溶或超音波熔接将膜(31)连接到外壳(10)的底部，形成外壳(10)和膜(31)的预组件。此外，可以按需要使用黏合胶，直接将黏合胶涂在外壳(10)的外缘或外壳凹槽(11)上以连接膜。最后，将硅橡胶环绕在预组件的底部以形成底座，再用压制模具固定，从而密封外壳(10)和膜(31)之间的缝隙。
[0094]实施例2
[0095]模块式装置的渗漏和压力试验
[0096]本实施例说明本发明的模块式装置可以承受更高的压力。
[0097]由于膜如尼龙膜具有纤维性结构，一旦溶液接触到膜表面时，液体中的分子会快速地渗透到膜中。如果装置的各个隔室之间没有被完全密封，隔室之间就可能发生液体渗漏。可以利用热溶技术施加一定温度和压力以破坏膜的纤维结构，从而形成个别独立的杂交室，以避免交叉污染的发生。然而，在以前的设计中，装置的长宽比通常较高，热溶后膜和外壳的组装件的两端可能发生扭曲或弯曲。这种情况下，膜和外壳之间就不能紧密和完全地连接，膜的纤维结构也没有完全被破坏。因此，杂交室之间仍有可能发生渗漏和交叉污染。在一个实施例中，本发明的模块式装置的长宽比为2:1，大大低于之前设计的长宽比(如 8:1) ο
[0098]比较本发明和以前的设计，我们发现利用模块式设计和弹性底座，嵌入到本发明的模块式装置的膜能承受更大的压力。在一个实施例中，本发明的膜可以承受高达7psi，或约380-400mmHg的压力。通常，小的蠕动泵可以产生约为300mmHg的负压，小的隔膜泵则能产生400mmHg的负压。
[0099]本发明提供一个更稳健的设计，使杂交装置可以承受来自杂交装置或人工操作时产生的更大机械力。嵌入到模块式装置的膜破裂机会较少，因而把渗漏和交叉污染的风险降到最低。
[0100]可以利用下列方法测试嵌入到模块式装置的膜的强度:
[0101]1.准备一个拥有已知面积的夹具，该夹具可以被模块式装置的内部开口完全覆至
ΠΠ O
[0102]2.将模块式装置放在夹具的顶部，膜朝上摆放。将整个设置放在电子天平上。
[0103]3.将模块式装置向下拉，直到膜破裂。
[0104]4.量度引起膜破裂所需的力度，从而计算膜可以承受的压力。
[0105]实施例3
[0106]模块式装置
[0107]图1A为本发明的其中一个模块式装置，所述模块式装置包含具有一个杂交区域(30)的外壳(10)、一个底座(20)和一块膜(31)的。图1B为图1A所示的模块式装置的底视图，其中装置没有包含膜。图1C为另一个模块式装置，其中外壳(10)具有一个外壳凹槽(11)。
[0108]图2A为本发明的另一个模块式装置，其中外壳(10)具有三个杂交区域(30)。
[0109]图2B为图2A所示的模块式装置的底视图，其中装置没有包含膜
[0110]图3A-C显示的模块式装置，其外壁配有不同类型的互补扣合体(40，40’)。图3A中的互补扣合体(40，40’ )沿着模块式装置的外壁分佈。图3B中的互补扣合体(40，40’ )位于模块式装置外壁的两端。图3C所示的模块式装置的外壁具有不同类型的互补扣合体(40，40，) ο
[0111]图4A-C为另一个其外壁配有互补扣合体(40，40’)的模块式装置，其中装置包含三个杂交区域。图4A中的互补扣合体(40，40’ )沿着模块式装置的外壁分佈。图4B中的互补扣合体(40，40’)位于模块式装置外壁的两端。图4C所示的模块式装置的外壁具有不同类型的互补扣合体(40，40，)。
[0112]图5A-E为一个在外壳(10)内壁配有多个标记(50)的模块式装置。图5A及5B展示两个不同形状的标记(50)。图5C所示的标记(50)跨越外壳(10)的整个竪壁。图为另一个配有标记(50)的模块式装置，外壳(10)的上边缘还包含多个着色标记或校准器
(51)。图5E为本发明其中一个模块式装置的俯视图，其中外壳(10)内壁配有标记(50)。
[0113]图6A-C为配有扣合体(40，40’)和标记(50)的模块式装置。图6A的模块式装置配有扣合体(40，40’)和标记(50)。图6B展示一个由四个模块式装置组成的阵列，每个模块式装置都配有扣合体(40，40’ )和标记(50)。图6C为图6B中模块式装置的分拆图。
[0114]图7A展示一个模块式装置，所述装置包含连接埠(12)和一个杂交区域。图7B展示另一个具有连接埠(12)的模块式装置，所述装置包含三个杂交区域。
[0115]图8展示一个由16个模块式装置组成并以4x4形式排列的阵列，其中每个模块式装置具有一个杂交区域。该阵列包含一个底板(21)，用于放置独立的模块式装置
[0116]图9展示另一个由16个模块式装置组成并以4x4形式排列的阵列。该阵列包含一个底板(21)，用于放置具有一个或三个杂交区域的独立模块式装置。
[0117]图1OA为一个包含模块架(60)和以4x1形式排列的模块式装置的装置组，其中每个模块式装置具有一个杂交区域。图1OB为一个包含模块架￠0)和以4x3形式排列的模块式装置的装置组，其中每个模块式装置具有三个杂交区域。图11展示另一个装置组，该装置组包含模块架￠0)和以4x1形式排列的模块式装置，其中每个模块式装置具有一个或三个杂交区域。
[0118]图12展示一个包含模块式装置和定位器￠3)的装置组。图12展示在杂交装置上，四个模块式装置被夹在一对定位器￠3)的中间。图13A为定位器￠3)的俯视图，定位器(63)配有插槽(64)。图13B为具有插槽(64)的定位器(63)的透视图。