一种无水硫酸钠散剂及其制备方法[0002]肠道清洁是胃肠道手术、结肠镜检查、影像学检查(尿路、结肠造影、CT等)一项重要的准备工作。临床常用的肠道清洁方法有清洁灌肠法和口服药物导泻法。清洁灌肠法是传统的肠道清洁方法，因无须饮入液体，对疑有肠梗阻需行结肠检查或手术者仍然适用。清洁灌肠法分为肥皂水灌肠法、甘油灌肠法、结肠灌注机法三种，由于操作繁琐，临床使用量在逐渐减少。口服药物导泻法是服用渗透性、刺激性、容积性泻药达到清洁肠道的目的，是目前最常用的方法。[0003]目前口服药物导泻法有:口服甘露醇法——甘露醇是一种低聚糖，肠道不吸收，形成高渗环境，使肠腔内水分增加起到软化粪便，增加大肠内容物的容积，刺激肠壁，促进肠蠕动从而清洁肠道的作用。该法方便、经济，无须严格控制饮食，口感较好，多数患者易于接受，清肠效果可达98%。但因甘露醇在大肠内可被细菌分解产生可燃性气体(氢气、甲烷)，若应用于高频电治疗前的肠道清洁时有引起爆炸的危险；易引起结肠扩张、积液，甚至腹绞痛。口服硫酸镁法一硫酸镁口服后肠道不被吸收，高浓度使肠道内渗透压升高，阻止肠内水分的吸收，使肠道内保持多量水分，刺激肠壁使肠蠕动增加，起到导泻作用。此法简单易行、经济可靠，不损伤肠粘膜；作用强而迅速，达标率为90.0%。其缺点是该药口感较差，月艮药后需要大量饮水，以 增强泻下作用，从而易引起腹胀、腹痛、恶心、呕吐等不良反应；另外，少量吸收入血的硫酸镁对心血管以及眼内压有一定影响，这使部分老年患者，急性发作的青光眼患者难以接受，因此对肠道出血、肠梗阻、急腹症、孕妇以及心、肾功能不全、高血压患者禁忌使用。[0004]刺激性泻药有多种，包括番泻叶、比沙可啶(便塞停)、蓖麻油等。[0005]口服番泻叶法一番泻叶中含有蒽醌甙，在体内转化为大黄，进入肠腔后可刺激肠道蠕动从而引起腹泻。本法优点是简便易行，发挥作用快，清洁率较高，达标率为93%。但由于对肠壁刺激较大，尤其当服用剂量过大时易引起腹痛、恶心、脱水等，故身体虚弱者慎用。由于服药多需在夜间，易影响患者睡眠。残留粪水有时呈褐色，需要与陈旧性出血相鉴别。[0006]口服便塞停法——便塞停是一种刺激性泻药，直接作用于肠粘膜，刺激其感觉神经末梢，产生副交感反应，引起肠反射性蠕动增强，同时促进液体和离子在结肠内积聚，软化粪便促进排泄。该药价廉，服用安全方便，无异味，用后心、肺、肝、肾、造血及免疫系统均无不良反应，治疗前后血电解质水平也无异常变化，肠腔清洁效果满意，不良反应轻微。达标率为98.75%。[0007]口服蓖麻油法一蓖麻油为刺激性兼润滑性泻药，口服不吸收，也不被消化酶破坏，进入肠道与肠粘膜接触后能阻碍水分吸收，同时又促进体液中的水分向肠腔转移，有较好的润滑肠道、软化粪便及导泻功能。该方法价格低廉，全结肠清洁效果满意，护理简便，不良反应少，不产气，不易引起腹痛、腹胀等不适，达标率为75%。其不足之处为口感欠佳，易引起呕吐。[0008]容积性泻药是近年来开发的专用于肠道清洁的制剂，因不良反应少而渐被广泛采用。
[0009]口服复方聚乙二醇电解质散——此法是在传统标准电解质灌洗液中加入适量聚乙二醇4000改良而成。后者是一长键高分子聚合物，不被肠道吸收，其通过氢键结合点固定结肠腔内水分子，增加粪便含水量并迅速增加灌洗液的渗透压，保持肠腔内粪水呈近似等渗液而导泻。应用本法行肠道清洁，患者禁食时间短，不易发生腹胀、呕吐、脱水、体质量下降。在消化道内不影响脂溶性维生素吸收和电解质代谢，也不会引起水、电解质紊乱；不产生可爆炸气体，术中肠道清洁度满意。达标率98.5%。偶有患者镜下全结肠黏膜下血管扩张明显。
[0010]口服电解质液法:
[0011]①清肠剂:口服清肠剂清洁肠道的机制是短时间内大量电解质液进入肠道，超过了小肠的吸收能力，过多的液体滞留在肠管内，扩大容积、刺激肠壁蠕动增加，从而引起水泻，冲洗肠道。本方法简便易行，价格低廉，肠道清洁率较高，达标率为94%。缺点是饮水量大，易致腹胀、恶心，部分电解质吸收后易引起水、电解质紊乱，老年人及心、肾功能不全患者慎用。
[0012]②口服磷酸钠液法:主要药理作用是利用肠内短暂的高渗压，形成渗透性腹泻。磷酸钠口服液肠道清洁率较高，饮水量少，不易出现腹胀等不适，达标率为96%。但可出现一过性高血磷和低血钾；偶有恶心、呕吐反应。腹水、肾功能不全者慎用。
[0013]以上各种清洁肠道的方法，均有其不足之处，迫切要求我们找到一种患者易于接受、价格相对低廉、肠道清洁效果好、不良反应轻微、对人体影响较小的清洁肠道的方法。有相关文献报道了芒硝在临床上用作清洁肠道，显示出独特的优势，值得临床推广使用。但芒硝也有其不足之处，需要我们通过研发新产品、新制剂加以克服。芒硝，化学名十水硫酸钠，分子式为Na2SO4.IOH2O0含硫酸钠44.1%，结晶水55.9%。单斜晶系，通常为棱柱状、长方形、不规则粒状及块状，也有的呈皮壳状或被膜状。无色透明或类白色半透明，杂质将其染成灰色、灰绿、淡黄、乳白、黑色等。玻璃光泽。条痕白色。质脆、易碎。硬度1.5~2.0。比重1.48。有微苦咸味。在100°C时失去结晶水。在干燥空气中逐渐失水而转变为白色粉末状无水芒硝，燃烧时火焰呈深黄色。溶于水和甘油而不溶于乙醇。
[0014]芒硝的功能与主治:2010版《中国药典》记载芒硝泻下通便，润燥软坚，清火消肿。用于实热积滞，腹满胀痛，大便燥结，肠痈肿痛；外治乳痈，痔疮肿痛。现代医学中，芒硝有着较广泛的应用。如:用于内窥镜诊疗、影像学检查、外科手术前清洁肠道；治疗单纯性、继发性急性便秘；用于PPH(美国强生微创痔疮手术，又称吻合器痔上黏膜环切术)术后肛门肿痛护理；痔疮、肛裂等引起的肛门肿痛；外敷还可以治疗或改善胰腺炎症状；治疗乳腺炎等。
[0015]芒硝用于清洁肠道或治疗便秘的机理是硫酸钠口服后，硫酸根离子不易被肠粘膜吸收，存留肠内可致肠腔内硫酸根浓度过高成为高渗溶液，进而吸取水分使肠道扩张，引起机械刺激肠道蠕动而起导泻、清洁肠道作用。虽然它化学刺激肠粘膜，但其效果是柔软、缓慢而持久的。由于芒硝无损伤性刺激肠粘膜，术后患者恶心、呕吐、腹痛、腹胀等不良反应的发生率降低。[0016]解放军白求恩国际和平医院的郭丽丽等人做了复方聚乙二醇电解质散与芒硝清洁肠道的效果比较研究。300名患者随机分为A、B两组。A组服用复方聚乙二醇电解质散，B组服用芒硝。结果:A组清洁肠道有效率84.67%，B组有效率82.66%。A、B两组肠道清洁有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。服药后A组发生虚脱I例，腹痛I例，不良反应发生率为1.34% ;B组发生恶心39例，呕吐10例，虚脱3例，腹痛2例，不良反应发生率为36.00%，两组不良反应发生率比较差异有统计学意义(x2=63.09，P〈0.01)。研究结果显示，复方聚乙二醇电解质散和芒硝用于结肠镜检查前的肠道准备，清洁肠道的效果均满意。但复方聚乙二醇电解质散不良反应少、口感好，患者易于接受。
[0017]宁俊容将2012年4月至9月期间住院接受肠镜诊疗的160例患者随机分为观察组和对照组，每组80例。观察组采用芒硝进行洗肠，对照组用甘露醇进行洗肠，比较两组患者洗肠效果、患者依从性、不良反应、患者术后排气时间、排便时间等。观察组的肠道清洁度有效率为96.3%，显著高于对照组的70.0% (P〈0.05)。观察组服药依从性为95.0%，低于对照组的100%，但无统计学意义(P>0.05)。观察组术后排气时间、排便时间及洗肠费用显著少于对照组(P〈0.05)。结果表明:芒硝在肠镜诊疗前的肠道准备效果较好，术后胃肠功能恢复较快，在卫生经济学上有较高的应用价值，值得临床推广。
[0018]另一份研究比较了芒硝(A组)、复方聚乙二醇电解质散(B组)、甘露醇(C组)、硫酸镁(D组)用于纤维结肠镜检查前肠道准备的效果，观察几种药物口服后的肠道清洁程度、月艮药过程中的舒适度。结果:A组、B组、C组、D组肠道清洁的优良率分别为89.91%，88.68%，90.44%, 88.29%,不良反应发生率分别为48.62%, 46.23%, 44.85%, 48.65，4组间比较均无显著性差异(P>0.05);服药过程中舒适度优良率分别为97.25%，96.23%，96.32%，84.68%，D组与A、B、C组比较有显著性差异(P〈0.01)。实验结果表明，芒硝、复方聚乙二醇电解质散、甘露醇、硫酸镁应用于纤维结肠镜检查前的肠道准备效果相当，硫酸镁的口服舒适度最差。
[0019]专利申请号:20111006676.9，发明名称:一种复方聚乙二醇电解质散剂及其制备方法，本发明涉及一种复方聚乙二醇电解质散剂及其制备方法，所述复方聚乙二醇电解质散剂含有以下组分:聚乙二醇(4000)1份、氯化钠0.01~0.06份、无水硫酸钠0.05~0.12份、氯化钾0.007~0.04份、碳酸氢钠0.009~0.046份。所述复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法为:将聚乙二醇4000、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾、碳酸氢钠分别粉碎、筛分、干燥；再称取处方量的聚乙二醇4000、氯化钠、无水硫酸钠、氯化钾和碳酸氢钠，备用；将上述备用物料置入混合机里混合，取样检测中间体含量；按中间含量计算装量后，分装，密封后即得。申请号:201210295717，发明名称:一种复方聚乙二醇电解质组合物，本发明涉及一种复方聚乙二醇电解质组合物。具体地，本发明涉及一种包含聚乙二醇和电解质的组合物，该组合物中包含以下组份:聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、无水硫酸钠。该组合物，以每6000重量份的聚乙二醇计,其中:氯化钠的量为118-178份；氯化钾的量为60-90份；碳酸氢钠的量为137-205份；无水硫酸钠的量为461-692份。本发明组合物具有良好的药学特征。申请号:20121029572.2，发明名称:复方聚乙二醇电解质散及其制备方法，本发明涉及复方聚乙二醇电解质散及其制备方法。具体地，本发明涉及一种包含聚乙二醇和电解质的粉末组合物，该粉末状的组合物中包含以下组份:聚乙二醇、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、无水硫酸钠、粉末香精、阿司帕坦。该粉末组合物，以每6000重量份的聚乙二醇计，其中:氯化钠的量为118 — 178份；氯化钾的量为60 — 90份；碳酸氢钠的量为137 — 205份；无水硫酸钠的量为461 — 692份；粉末香精的量为19 一 29份；和/或阿司帕坦的量为5 — 7.6份。本发明组合物具有良好的粉体学特征和口感。目前报道的专利主要是以聚乙二醇为主药，加入其它辅料的报道。
[0020]以上研究结果均显示，芒硝是在清洁肠道方面，效果较好，无手术方面的禁忌，值得临床上推广和使用。但芒硝溶液具有较强的咸涩味，患者口服后感到咸涩味较浓，难以下咽，使患者的顺应性大为降低。此外，口服芒硝溶液，能够使体内离子部分丢失，造成电解质平衡紊乱。本发明对芒硝做技术上的改进，保留其清洁肠道的功效外，最大限度的减少咸涩的感觉、减少对人体电解质平衡的影响。
[0021]无水硫酸钠也称无水硝、无水芒硝、元明粉、玄明粉；白色细粒结晶或粉末，易溶于水，有吸湿性，无臭，无毒。它具有与芒硝同样的药理作用。由于无水硫酸钠不含结晶水，硫酸钠含量在99%以上，因而与芒硝(十水硫酸钠)相比，更易制成复方制剂或制成现代中药中的各种剂型。
[0022]散剂(Powders)也称粉剂，系药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合而制成的干燥粉末状制剂，是古老的剂型之一。散剂粉碎程度大，比表面积较大，因而易于分散，利于吸收，起效快；散剂制备方法简便，剂量容易控制；适于小儿服用；运输携带比较方便。


[0023]本发明的技术方案是提供了一种新的无水硫酸钠散剂。本发明的另一技术方案是提供了该散剂的制备方法。
[0024]本发明提供一种无水硫酸钠散剂，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0025]主药:无水硫酸钠100份；
[0026]矫味剂:糖精钠0.02~0.5份、阿司帕坦0.1~0.6份、山梨醇1.5~15份、木糖醇1.5~15份、糖精0.02~0.5份中的一种或几种组成；
[0027]电解质:氯化钾0.5~1份、氯化钠2~3份；
[0028]pH调节剂:柠檬酸钠0.5~1份。
[0029]进一步地，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0030]无水硫酸钠100.0份、糖精钠0.2份、山梨醇5份、氯化钾0.5份、氯化钠2.5份、
柠檬酸钠0.8份。
[0031]进一步地，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0032]无水硫酸钠100份、阿司帕坦0.5份、氯化钾0.9份、氯化钠2份、柠檬酸钠0.7份。
[0033]进一步地，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0034]无水硫酸钠100份、糖精钠0.08份、木糖醇10份、氯化钾1.0份、氯化钠2.2份、柠檬酸钠1.0份。
[0035]进一步地，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0036]无水硫酸钠100份、糖精0.3份、木糖醇2份、氯化钾0.8份、氯化钠2.6份、柠檬酸钠0.6份。
[0037]进一步地，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0038]无水硫酸钠100份、糖精0.1份、山梨醇8份、氯化钾0.6份、氯化钠2.4份、柠檬酸钠0.6份。[0039]进一步地，它是由下述重量百分配比的原辅料制备而成:
[0040]无水硫酸钠100份、山梨醇10份、氯化钾1.0份、氯化钠2.0份、柠檬酸钠0.7份。
[0041]本发明还提供了一种制备所述的无水硫酸钠散剂的制备方法，它包括如下步骤:
[0042]a、称取各重量百分含量的原辅料；
[0043]b、经搅拌机充分搅拌0.5-1小时，再经粉碎机粉碎0.5-1小时，过100目筛，分装。
[0044]其中，无水硫酸钠溶液口感咸涩，部分患者服用困难，导致服药依从性降低。使用适当数量及配比的上述一种或几种矫味剂，可以有效掩盖无水硫酸钠咸涩的口感，增加病人服药舒适度，提高患者依从性。清洁肠道过程中，无水硫酸钠分子中的硫酸根离子不易被肠粘膜所吸收，致肠内呈现高渗状态，进而吸取水分使肠道扩张，引起机械刺激肠道蠕动而起导泻、清洁肠道作用。在此过程中，人体的钠离子、钾离子、氯离子等离子部分流失，导致人体电解质平衡紊乱。通过补充氯化钠和氯化钾，及时补充人体流失的离子，维持电解质平衡状态。人体肠道PH值偏碱性，肠道pH值从上至下依次增高。正常的pH值对于肠道保持其功能、肠道内菌群平衡有着重要作用。无水硫酸钠散剂中加入弱碱性的柠檬酸钠可以有效的维持肠道内酸碱平衡，减少人体不适反应的发生。
[0045]本发明将无水硫酸钠与适当的矫味剂、电解质、pH调节剂等物质混合、粉碎、过筛，制成散剂。经准确分剂量后，包装成不同规格的产品，满足患者不同剂量需求，便于临床使用。使其在最大限度保持清洁肠道效果的同时，克服其咸涩难服、电解质紊乱、肠道菌群失调等缺点和不足。使无水 硫酸钠更易被患者接受，临床应用更安全。该散剂适用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道，其肠道清洁效果好，不良反应发生率低，同时可有效解决无水硫酸钠溶液口感咸涩和清洁肠道过程中电解质流失，导致电解质平衡紊乱的问题。该散剂适用于各年龄段人群。

[0046]下面对本发明的工艺作进一步详述。
[0047]实施例1本发明散剂的制备
[0048]一种用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道的无水硫酸钠散剂，由下列药物按配比制成:无水硫酸钠100.0g、糖精钠0.2g (0.2%)、山梨醇5g (5%)、氯化钾0.5g (0.5%)、氯化钠2.5g (2.5%)、柠檬酸钠0.8g (0.8%)。将上述6种药物装入搅拌机充分搅拌0.5小时，再经粉碎机粉碎0.5小时，过100目筛，所得药粉密封包装成5g/袋，即成无水硫酸钠散剂。每袋散剂含无水硫酸钠4.6g。
[0049]实施例2:本发明散剂的制备
[0050]一种用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道的无水硫酸钠散剂，由下列药物按配比制成:无水硫酸钠1500.0g、阿司帕坦7.5g (0.5%)、氯化钾13.5g (0.9%)、氯化钠30.0g(2%)、柠檬酸钠10.5g (0.7%)。将上述5种药物装入搅拌机充分搅拌40分钟小时，再经粉碎机粉碎40分钟，过100目筛，所得药粉密封包装成IOg/袋，即成无水硫酸钠散剂。每袋散剂含无水硫酸钠9.6g。
[0051]实施例3:本发明散剂的制备
[0052]一种用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道的无水硫酸钠散剂，由下列药物按配比制成:无水硫酸钠5000.0g、糖精钠4.0g (0.08%)、木糖醇500.0g (10%)、氯化钾50.0g(1.0%)、氯化钠110.0g (2.2%)、柠檬酸钠50.0g (1.0%)。将上述6种药物装入搅拌机充分搅拌45分钟，再经粉碎机粉碎I小时，过100目筛，所得药粉密封包装成20g/袋，即成无水硫酸钠散剂。每袋散剂含无水硫酸钠17.5g。
[0053]实施例4:本发明散剂的制备
[0054]一种用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道的无水硫酸钠散剂，由下列药物按配比制成:无水硫酸钠9000.0g、糖精27.0g (0.3%)、木糖醇180.0g(2%)、氯化钾72.0g (0.8%)、氯化钠234.0g (2.6%)、柠檬酸钠54.0g (0.6%)。将上述6种药物装入搅拌机充分搅拌50分钟，再经粉碎机粉碎I小时，过100目筛，所得药粉密封包装成30g/袋，即成无水硫酸钠散剂。每袋散剂含无水硫酸钠28.2g。
[0055]实施例5:本发明散剂的制备
[0056]一种用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道的无水硫酸钠散剂，由下列药物按配比制成:无水硫酸钠20.0kg、糖精20.0g(0.1%)、山梨醇1600.0g(8%)、氯化钾120.0g(0.6%)、氯化钠480.0g (2.4%)、柠檬酸钠120.0g (0.6%)。将上述6种药物装入搅拌机充分搅拌I小时，再经粉碎机粉碎I小时，过100目筛，所得药粉密封包装成40g/袋，即成无水硫酸钠散剂。每袋散剂含无水硫酸钠35.8g。
[0057]实施例6:本发明散剂的制备
[0058]一种用于临床手术或肠镜检查前清洁肠道的无水硫酸钠散剂，由下列药物按配比制成:无水硫酸钠10.0kg、山梨醇1000.0g (10%)、氯化钾100.0g (1.0%)、氯化钠200.0g(2.0%)、柠檬酸钠70.0g (0.7%)。将上述5种药物装入搅拌机充分搅拌50分钟，再经粉碎机粉碎I小时，过100目筛，所得药粉密封包装成30g/袋，即成无水硫酸钠散剂。每袋散剂含无水硫酸钠26.4g。
[0059]实施例7本发明药物矫味剂选择试验
[0060]无水硫酸钠散剂处方矫味剂筛选实验(主药无水硫酸钠均为IOg)
[0061 ] 无水硫酸钠、氯化钾、氯化钠为无机盐，柠檬酸钠为有机盐，味道均是咸味，无水硫酸钠还略带涩味。考虑到四种盐味道上的相似性及氯化钾、氯化钠、柠檬酸钠添加的数量较少。为了提高效率，我们在处方筛选时，不添加氯化钾、氯化钠、柠檬酸钠，只用改变无水硫酸钠和矫味剂的添加比例，通过口感，决定其矫味剂的用量。
[0062]山梨醇甜度低于蔗糖，木糖醇甜度与蔗糖相当。因此，山梨醇与木糖醇的添加量在较大范围内波动，对于口感影响不大，只会使散剂的口感显得更为柔和。糖精和糖精钠甜度约是蔗糖的500~700倍，阿司帕坦甜度约为蔗糖的200倍，这三种物质的添加量将直接决定无水硫酸钠的口感。添加得少，无法掩盖无机盐的苦涩味道，添加太多，会显得太甜，令人无法接受。糖精和糖精钠添加过多，还会带有苦味。所以我们设计了如下实验来确定糖精、糖精钠、阿司帕坦的添加比例。
[0063] 具体实验方法如下: