专利名称：治疗消化性溃疡的中药散剂的制备工艺的制作方法消化性溃疡是一种慢性反复发作的常见病、多发病，在中医内科学中属“胃脘痛”、 “嘈杂”及“吞酸”等范畴。中医认为脾胃虚弱是该病的基础，气滞血瘀是共同的病机，胃络损伤为基础病变。现代医学认为，本病的发生与高胃酸状态、粘膜屏障作用减弱及攻击因子与保护因子失衡有关。另外，病变区域微循环障碍、幽门螺旋菌(HP)感染及过多的自由基对胃、肠粘膜损伤等被视为新的学说。目前治疗本病的主要措施是针对胃酸、提高胃粘膜防御能力以及杀灭HP等使溃疡得以愈合。但因为抗酸药、胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂等均是单纯针对某一个病因，且副作用多。而平溃散是集多种功效于一体的治疗消化性溃疡的药物，具有止酸、保护胃粘膜并增强粘膜屏障、消除自由基和幽门螺旋杆菌、改善病灶区域粘膜微循环等功效。沙棘是平溃散主要成份之一。沙棘中含有多种维生素、黄酮类化合物、酚类、蛋白质、多种氨基酸、大量微量元素、不饱和脂肪酸、糖类等，这些组分的存在，使得沙棘具有保护生物膜、能抗自由基和抗脂质过氧化作用，清除人体内细胞膜上自由基，提高免疫功能， 同时又能增强非特异性免疫、体液免疫和细胞免疫功能，保护神经系统，是有效的免疫调节剂，有利于提高人体抗病能力；具有抑制血小板凝集、抗溃疡、抗炎及增强免疫力的药理功效。对沙棘只进行水提取，不能完全提取出沙棘中的有效成分，从而不能是沙棘充分发挥在平溃散中的作用。平溃散的作用之一是保护胃粘膜，其所含海螵蛸等成份在胃中中和胃酸，同时在胃粘膜表面形成一层保护膜，以抵御外来侵害因素。所以海螵蛸、厚朴及最终成品的细度对药品疗效就起关键作用。鉴于以上，需要对平溃散的工艺从粉碎细度及提取工艺方面进行优化。—般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，主要指发生于胃和十二指肠球部的慢性溃疡，有时简称为溃疡。原本消化食物的胃酸(盐酸)和胃蛋白酶(酶的一种)却消化了自身的胃壁和十二指肠壁，从而损伤黏膜组织，这是引发消化性溃疡的主要原因。近年来的实验与临床研究表明，胃酸分泌过多、幽门螺杆菌感染和胃粘膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节。胃排空延缓和胆汁反流、胃肠肽的作用、遗传因素、药物因素、环境因素和精神因素等，都和消化性溃疡的发生有关。根据溃疡的部位、大小、胃酸分泌量的高低，在病人全身情况好、溃疡较小、无恶性证据者，可行药物治疗。目前所采用的治疗消化性溃疡的中药组合物在制备工艺上都存在用药量过大，杂质含量过高的问题；产品贮运期间容易吸潮，从而不能保证药品的质量及安全；提取的细粉过细，造成原材料的浪费，提取的细粉过粗，影响药品疗效。
本发明的目的提供一种治疗消化性溃疡的中药散剂的制备工艺，它能充分提取其有效成分及有效部位，剔除多余无效杂质；解决了用药量过大，杂质含量过高的问题，又消除了产品贮运期间吸潮的后顾之忧，从而保证了本品的安全有效，质量可控，避免了原材料的浪费。本发明的技术方案是提供一种治疗消化性溃疡的中药散剂的制备工艺，其特征在于该制备工艺具体步骤如下1)按下述称取重量份的原料白术667份、甘草500份、海螵蛸278份、绞股蓝总皂苷6. 7份、黄柏167份、厚朴500份、沙棘222份；2)将上述重量份的海螵蛸、厚朴分别粉碎成过200目筛的细粉，备用；3)取上述重量份的沙棘，提取其脂溶性成分；将提取液减压浓缩得相对密度为1.35 1. 38 (60°C )的稠膏，分别加入上述一半量的海螵蛸与厚朴细粉，混合均勻，80°C干燥后，再将干膏粉碎成过150目细粉，备用；4)分别取上述重量份的甘草、白术、黄柏三味及提取过脂溶性成分后的沙棘药渣加水煎煮三次，第一次加入12倍量水，浸泡30分钟，煎煮2小时；第二次加入10倍量水，煎煮 1. 5小时；第三次加入8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 35 1. 38 (600C )的稠膏，加入上述另一半量的海螵蛸与厚朴细粉，混合均勻，80°C 干燥后，再将干膏粉碎成过150目细粉，备用；5)将绞股蓝总皂苷粉与上述步骤3)和步骤4)的细粉配研，过150目筛，混勻，得成品。 所述的沙棘提取其脂溶性成分，方法为第一次加10倍量浓度为80%的乙醇，浸泡30
分钟，回流提取1小时；第二次加10倍量浓度为70%的乙醇，回流提取1小时；第三次加10 倍量浓度为60%的乙醇，回流提取1小时；第四次加10倍量浓度为50%的乙醇，回流提取1 小时；合并提取液，回收乙醇，减压浓缩得相对密度为1. 35 1. 38 (600C )的稠膏。采用所述制备工艺制成的该中药散剂的检测方法是
1)取本品，研细，置显微镜下观察多数为不规则透明薄片，有的具细条纹；另有不规则碎块，表面显网状或点状纹理；纤维甚多，木化，壁甚厚，有的呈波浪形或一边呈锯齿状； 石细胞类方形、椭圆形、卵圆形或不规则分枝状；油细胞椭圆形或类圆形，直径50 85 μ m, 含黄棕色油状物；
2)取本品6g，研细，加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加水饱和的正丁醇30ml，超声处理20分钟，滤过，滤液加等量的浓氨试液，摇勻，静置，分取上层正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇Iml使溶解，作为供试品溶液；另取绞股蓝总皂苷对照品，加甲醇制成每Iml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水13 :7:2在10°C以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 10%硫酸乙醇溶液，在105°C加热至斑点显色清晰，置日光及紫外光灯365nm下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点或荧光斑点；
3)取本品5g，加甲醇30ml，密塞，振摇30分种，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水4 1 5的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
4)取本品5g，加甲醇10ml，密塞，振摇30分钟，滤过，滤液挥至5ml，作为供试品溶液。 另取厚朴酚对照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚60 90°C -乙酸乙酯-甲醇25:5 :1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%香草醛硫酸溶液，在100°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 所述的照薄层色谱法为中国药典2010年版一部附录VI B。采用所述制备工艺制成的该中药散剂的每袋含甘草以甘草酸C42H62O16计，不少于 20.Omg0采用所述制备工艺制成的该中药散剂在制备治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、复合型溃疡及食道溃疡的药物中的应用。本发明的制备工艺的中药原料是经过筛选得到的，能将杂质降到最低，以下为筛选过程白术，除去泥沙，烘干或晒干，再除去须根；甘草，除去须根，晒干；海螵蛸，收集乌贼鱼的骨状内壳，洗净，干燥；绞股蓝总皂苷是从全草中提取得到的总皂苷经精制而成；黄柏，剥取树皮后，除去粗皮，晒干；厚朴，根皮及枝皮直接阴干，干皮置沸水中微煮后，堆置阴湿处，“发汗”至内表面变紫褐色或棕褐色时，蒸软，取出，卷成筒状，干燥；沙棘，除去杂质、 干燥或蒸后干燥。本发明的有益效果本发明的中药散剂在处方药材的组成中，海螵蛸主含无机盐类化学成分，具收敛止血，制酸，敛疮等功效。厚朴主含挥发油类有效化学成分，具下气除满，燥湿消痰之功效。由于以上两味中的化学成分特殊，纤维性少，且难以用水提取，因此二味均选择打粉入药的工艺。绞股蓝总皂苷由于是提取出的总皂苷，纯度高，可直接入药。沙棘中含有维生素、黄酮类化合物、脂肪酸类、多糖、微量元素和蛋白质、氨基酸等多种有效成分，为保证能够充分提取其有效成分，故采取不同浓度乙醇梯度提取，再将药渣水提取的工艺。其余甘草、白术、黄柏三味在本品中的主要有效成分多以水溶性的为主，因此，选择以水为提取介质，充分提取其有效成分及有效部位，剔除多余无效杂质。采用上述制备工艺，解决了用药量过大，杂质含量过高的问题，又消除了产品贮运期间吸潮的后顾之忧，从而保证了本品的安全有效，质量可控；同时通过对制备过程中的细粉要求，避免了原材料的浪费， 也保证了药品的品质和治疗效果。

治疗消化性溃疡的中药散剂，其特征是在于该中药散剂的制备工艺步骤如下
1)按下述称取重量份的原料白术667份、甘草500份、海螵蛸278份、绞股蓝总皂苷6. 7份、黄柏167份、厚朴500份、沙棘222份；
2)将上述重量份的海螵蛸、厚朴分别粉碎成过200目筛的细粉，备用；
3)取上述重量份的沙棘，提取其脂溶性成分；将提取液减压浓缩得相对密度为1.35 1. 38 (60°C )的稠膏，分别加入上述一半量的海螵蛸与厚朴细粉，混合均勻，80°C干燥后，再将干膏粉碎成过150目细粉，备用；
4)分别取上述重量份的甘草、白术、黄柏三味及提取过脂溶性成分后的沙棘药渣加水煎煮三次，第一次加入12倍量水，浸泡30分钟，煎煮2小时；第二次加入10倍量水，煎煮 1. 5小时；第三次加入8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 35 1. 38 (600C )的稠膏，加入上述另一半量的海螵蛸与厚朴细粉，混合均勻，80°C 干燥后，再将干膏粉碎成过150目细粉，备用；
5)将绞股蓝总皂苷粉与上述步骤3)和步骤4)的细粉配研，过150目筛，混勻，得成品。
实施例2
治疗消化性溃疡的中药散剂，其特征是在于该中药散剂的制备工艺步骤如下
1)按下述称取重量份的原料白术667份、甘草500份、海螵蛸278份、绞股蓝总皂苷6. 7份、黄柏167份、厚朴500份、沙棘222份；
2)将上述重量份的海螵蛸、厚朴分别粉碎成过200目筛的细粉，备用；
3)取上述重量份的沙棘，提取其脂溶性成分，方法为第一次加10倍量浓度为80%的乙醇，浸泡30分钟，回流提取1小时；第二次加10倍量浓度为70%的乙醇，回流提取1小时； 第三次加10倍量浓度为60%的乙醇，回流提取1小时；第四次加10倍量浓度为50%的乙醇， 回流提取1小时。合并提取液，回收乙醇，减压浓缩得相对密度为1.35 1.38(60°C)的稠膏，加入上述一半量的海螵蛸与厚朴细粉，混合均勻，80°C干燥后，再将干膏粉碎成过150 目细粉，备用；
4)分别取上述重量份的甘草、白术、黄柏三味及提取过脂溶性成分后的沙棘药渣加水煎煮三次，第一次加入12倍量水，浸泡30分钟，煎煮2小时；第二次加入10倍量水，煎煮 1. 5小时；第三次加入8倍量水，煎煮1小时，合并三次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1. 35 1. 38 (600C )的稠膏，加入上述另一半量的海螵蛸与厚朴细粉，混合均勻，80°C 干燥后，再将干膏粉碎成过150目细粉，备用；
5)将绞股蓝总皂苷粉与上述步骤3)和步骤4)的细粉配研，过150目筛，混勻，得成品。
该中药散剂检测方法是
(1)取本品，研细，置显微镜下观察多数为不规则透明薄片，有的具细条纹；另有不规则碎块，表面显网状或点状纹理；纤维甚多，木化，壁甚厚，有的呈波浪形或一边呈锯齿状；石细胞类方形、椭圆形、卵圆形或不规则分枝状；油细胞椭圆形或类圆形，直径50 85 μ m，含黄棕色油状物；
(2)取本品6g，研细，加三氯甲烷20ml，加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加水饱和的正丁醇30ml，超声处理20分钟，滤过，滤液加等量的浓氨试液，摇勻，静置，分取上层正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇Iml 使溶解，作为供试品溶液；另取绞股蓝总皂苷对照品，加甲醇制成每Iml含5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上， 以三氯甲烷-甲醇-水13 :7:2在10°C以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105°C加热至斑点显色清晰，置日光及紫外光灯365nm下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，分别显相同颜色的斑点或荧光斑点；
(3)取本品5g，加甲醇30ml，密塞，振摇30分种，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水4:1 5的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(4)取本品5g，加甲醇IOml，密塞，振摇30分钟，滤过，滤液挥至5ml，作为供试品溶液。 另取厚朴酚对照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验， 吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚60 90°C -乙酸乙酯-甲醇25:5 1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%香草醛硫酸溶液，在100°C加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 所述的照薄层色谱法为中国药典2010年版一部附录VI B。检查应符合散剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版一部附录IB)。含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0. 5% 醋酸铵溶液-冰醋酸(65:35:0.5)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按甘草酸单铵盐峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备取甘草酸单铵盐对照品适量，精密称定，加流动相制成每 Iml含60 μ g的溶液，即得(甘草酸=甘草酸单铵盐/1. 0207)。供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，研细，取约0. 7g，精密称定，置50ml 量瓶中，加50%乙醇45ml，超声处理(功率250w，频率20kHz) 30分钟，取出，放冷，加50%乙醇至刻度，摇勻，离心，取上清液，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μ1，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每袋含甘草以甘草酸(C42H62016)计，不得少于20. Omgo用法用量口服。一次6g，一日3次；或遵医嘱。注意忌食生、冷、酸、辣等刺激性食物。规格每袋装6g。工艺选择与试验结果 1、粉碎工艺
(1)指标及方法的确定采用分别粉碎与混合粉碎两种方式进行比较选择。考核指标以粉碎后的细粉收得量(即出粉率)的多少来考查其优劣。(2)试验结果称取海螵蛸278g、厚朴500g各6份，按分别粉碎及混合粉碎两种不同方式进行粉碎，过200目筛，其各自粉碎后细粉的收得量，及各自出粉率，进行比较。结果见表1。表1不同方式粉碎试验及结果


本发明公开了一种治疗消化性溃疡的中药散剂的制备工艺，其特征是1、对海螵蛸、厚朴及成品的细度进行了进一步的工艺优化，使其达到极细粉的程度，即150目以上。2、对沙棘的提取工艺进行了研究改进，先进行脂溶性成分的单独提取，然后将药渣与含有水溶性有效成分的甘草、白术、黄柏进行再次的水溶性有效成分的提取，使沙棘中的有效成分得以全部保留。采用本发明的工艺能充分提取其有效成分及有效部位，剔除多余无效杂质；解决了用药量过大，杂质含量过高的问题，又消除了产品贮运期间吸潮的后顾之忧，从而保证了本品的安全有效，质量可控，避免了原材料的浪费。