一种调制超声波装置及其经皮给药的促渗透方法[0002]经皮给药(也称为透皮给药)是药物通过皮肤吸收的一种给药方式，药物作用于皮肤，穿过角质层，通过皮肤扩散，由毛细血管吸收进入人体循环。与传统给药方式相比，具有避免肝脏首过效应及肠胃灭活、维持恒定的血药浓度或药理效应、提高生物利用度、降低药物的不良反应、尽可能地保持药物的持续释放、患者可以自主用药等特点。但是，由于皮肤角质层的屏障作用，大多数药物的透皮性能很差，经皮给药达不到药物的有效治疗血药浓度要求，以至不能实现临床应用。所以使用辅助方法提高药物透过皮肤的量，就成了经皮给药的关键。超声波照射皮肤能够明显促进药物的经皮吸收，这种物理方法称之为超声波促渗透，其使用相对安全，皮肤屏障能够很快恢复，药物不会被降解破坏，具有很好的发展前景。现有的超声波促渗透技术对药物的经皮吸收的促渗透作用较为有限，以致大多数透皮性能差的药物还无法实现临床应用。本发明公开了调制超声波对经皮给药促渗透效应具有协同作用，为医药行业提供了一种高效促渗透经皮给药方法。
[0003]本发明公开了一种调制超声波装置及其经皮给药的促渗透方法。[0004]1.一种调制超声波装置，本发明所采用的技术方案是: 本发明的调制超声波装置`包括产生调制超声波激励电信号的调制超声波发生器和发射调制超声波的超声波换能器，所述的超声波换能器为单通道多频率超声波换能器。[0005]所述的调制超声波发生器包括中央控制器，与中央控制器连接的开关电路控制单元、参数设定单元、显示单元以及功率放大控制单元，与开关电路控制单元连接的调制器，与开关电路控制单元和中央控制器连接的高频分量单元、中频分量单元以及低频分量单元，还包括与功率放大控制单元连接的高频分量功率放大器、中频分量功率放大器以及低频分量功率放大器；高频分量单元与高频分量功率放大器连接，中频分量单元与中频分量功率放大器连接，低频分量单元与低频分量功率放大器连接，调制器又分别与高频分量功率放大器、中频分量功率放大器和低频分量功率放大器连接。[0006]其中，高频分量单元、中频分量单元以及低频分量单元内部分别设置有连续波发生器和脉冲波发生器。高频分量频率范围为I~5MHz，中频分量频率范围为200~1000KHz，低频分量频率范围为20~200KHz。
[0007]本发明调制超声波装置既含有调频调制成分也包含调幅调制成分，是对三个频率不同和振幅不同电信号加以合成，生成具有一定的关联性调制超声波。
[0008]所述的单通道多频率超声波换能器采用圆柱形单通道多频率超声波换能器或圆柱梯形单通道多频率超声波换能器。单通道系指调制超声波幅射方向和路径相同。圆柱形单通道多频率超声波换能器包括外部的支架和内部的填料，三个圆形压电陶瓷平行分布于填料中，分别通过各自的压电陶瓷电极引线与调制器和开关电路控制单元连接。圆柱梯形单通道多频率超声波换能器包括外部的支架和内部的填料，填料中央的腔体一端形成梯形，三个圆环状压电陶瓷分布于腔体一端的梯形阶梯上，分别通过各自的压电陶瓷电极引线与调制器和开关电路控制单元连接。最后，通过单通道多频率超声波换能器把调制激励电信号转化成调制超声波。
[0009]2.本发明进一步公开了调制超声波装置在经皮给药促渗透方面的应用，公开了调制超声波对经皮给药的促渗透方法
设置适当调制超声波参数，包括激励电信号波形，是脉冲波、还是连续波或者是脉冲波与连续波组合成的混合波，高频分量(I~5MHz)、中频分量(200~ΙΟΟΟΚΗζ)、低频分量(20~200ΚΗζ)三个分量的频率具体取值，三个分量的振幅或脉冲幅度和脉冲波占空比取值，调制超声波三个分量的强度取值(强度范围0.05~10 W/cm2)及照射时间取值(照射时间范围0.5分钟至24小时)，闻频分量、中频分量、低频分量三个分量相互之间的时间间歇取值(时间间歇范围为高频分量周期时间的I倍至低频分量周期时间的1000倍)。调制超声波的高频分量、中频分量和低频分量各自的持续时间，三个分量各自的持续时间范围为调制超声波周期2~98%。使用单通道多频率超声波换能器发射调制超声波照射涂抹过药物的皮肤，能够非常显著地提高药物透过皮肤的渗透作用。
[0010]本发明公开了调制超声波中的高频(I~5MHz)分量、中频(20(T1000KHz)和低频(20-200ΚΗζ)分量超声波对经皮给药促渗透效应具有协同作用，调制超声波中的高频分量对经皮给药的促渗透主要作用是打开浅层皮肤(角质层和表皮)的给药传输通道，中频分量和低频分量的超声波促渗透主要作用是在高频分量超声波作用的基础上，进一步突破深层皮肤(真皮和皮下组织)的屏障，进行深度渗透。为医药行业提供了一种高效调制超声波促渗透经皮给药方法。
[0011]3.


图1是本发明的调制超声波装置的结构框图；
图2是本发明的调制超声波(脉冲波)的激励电信号图；
图3是本发明的调制超声波(连续波)的激励电信号图；
图4是本发明的调制超声波(混合波)的激励电信号图；
图5是本发明的圆柱形单通道多频率超声波换能器的结构图；
图6是本发明的圆柱梯形单通道多频率超声波换能器的结构图；
图中主要部件符号说明:
1.参数设定单元2.显示单元
3.开关电路控制单元4.中央控制器
5.高频分量单元6.中频分量单元
7.低频分量单元8.高频分量功率放大器
9.中频分量功率放大器10.低频分量功率放大器
11.单通道多频率超声波换能器
12.调制器13.功率放大控制单兀14.调制超声波高频分量的脉冲幅度与脉冲宽度
15.调制超声波高频分量的脉冲频率
16.调制超声波高频分量与中频分量之间间歇时间
17.调制超声波中频分量的脉冲幅度与脉冲宽度
18.调制超声波中频分量的脉冲频率
19.调制超声波中频分量与低频分量之间间歇时间
20.调制超声波低频分量的脉冲幅度与脉冲宽度
21.调制超声波低频分量的脉冲频率
22.调制超声波低频分量与高频分量之间间歇时间
23.调制超声波高频分量的频率
24.调制超声波闻频分量的振幅
25.调制超声波高频分量与中频分量之间间歇时间
26.调制超声波中频分量的频率
27.调制超声波中频分量的振幅
28.调制超声波中频分量与低频分量之间间歇时间
29.调制超声波低频分量的频率
30.调制超声波低频分量的振幅
31.调制超声波低频分量与高频分量之间间歇时间
32.调制超声波高频分量的脉冲幅度与脉冲宽度
33.调制超声波高频分量的脉冲频率
34.调制超声波高频分量与中频分量之间间歇时间
35.调制超声波中频分量的频率
36.调制超声波中频分量的振幅
37.调制超声波中频分量与低频分量之间间歇时间
38.调制超声波低频分量的脉冲幅度与脉冲宽度
39.调制超声波低频分量的脉冲频率
40.调制超声波低频分量与高频分量之间间歇时间
41.谐振频率I压电陶瓷42.谐振频率2压电陶瓷43.谐振频率3压电陶瓷 44.填料
45.背衬吸收块
46.谐振频率I压电陶瓷电极引线
47.谐振频率2压电陶瓷电极引线
48.谐振频率3压电陶瓷电极引线
49.支架50.谐振频率I压电陶瓷51.谐振频率2压电陶瓷 52.谐振频率3压电陶瓷
53.腔体
54.谐振频率I压电陶瓷电极引线
55.谐振频率2压电陶瓷电极引线
56.谐振频率3压电陶瓷电极引线57.填料58.支架。
[0012]

[0013]下面结合附图和具体实施例对本发明调制超声波装置及其经皮给药的促渗透方法做进一步说明，附图中与现有技术相同的部件采用了相同的标号。下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
[0014]1.调制超声波装置
调制是各种通信系统的重要基础，广泛用于广播、电视、雷达、测量仪等电子设备。调制是一种将信号注入载波，以此信号对载波加以调制的技术，以便将原始信号转变成适合处理和传送的电波信号。所谓调幅调制是用调制信号控制载波的振荡振幅，使载波的振幅随着调制信号变化；调频调制是用调制信号控制载波的振荡频率，使载波的频率随着调制信号变化。这些不同的调制，是以不同的方法，将信号和载波合成的技术。
[0015]本发明的调制超声波装置既含有调频调制成分也包含调幅调制成分，是对三个频率不同和振幅不同电信号加以合成，生成具有一定的关联性调制超声波。
[0016]图1是本发明的调制超声波装置的结构框图。如图1所示，本发明的调制超声波装置包括产生调制超声波激励电信号的调制超声波发生器和发射调制超声波的超声波换能器，所述的超声波换能器为单通道多频率超声波换能器11。
[0017]调制超声波发生器 包括中央控制器4，与中央控制器4连接的开关电路控制单元
3、参数设定单元1、显示单元2以及功率放大控制单元13,与开关电路控制单元3连接的调制器12，与开关电路控制单元3和中央控制器4连接的高频分量单元5、中频分量单元6以及低频分量单元7，还包括与功率放大控制单元13连接的高频分量功率放大器8、中频分量功率放大器9以及低频分量功率放大器10。高频分量单元5与高频分量功率放大器8连接，中频分量单元6与中频分量功率放大器9连接，低频分量单元7与低频分量功率放大器10连接。调制器12又分别与高频分量功率放大器8、中频分量功率放大器9和低频分量功率放大器10连接。
[0018]其中，高频分量单元5、中频分量单元6以及低频分量单元7内部分别设置有连续波发生器和脉冲波发生器，可以产生频率和幅度不同的脉冲波、连续波。
[0019]调制器按照参数设定的要求，输出调制超声波(脉冲波)的激励电信号，如图2 ;或输出调制超声波(连续波)的激励波电信号，如图3 ;或输出调制超声波(混合波)的激励波电信号，如图4。
[0020]单通道多频率超声波换能器系指共用同一腔体副射多个不同频率的超声波，副射方向和路径相同。单通道多频率超声波换能器11可以采用圆柱形单通道多频率超声波换能器，或者圆柱梯形单通道多频率超声波换能器。
[0021]图5是本发明的圆柱形单通道多频率超声波换能器的结构图。如图5所示，圆柱形单通道多频率超声波换能器包括外部的支架49，填充在支架49内部的填料44和背衬吸收块45。背衬吸收块45位于左半部分，填料44位于右半部分。超声波换能器内部设置有分别对应于三个不同频率的谐振频率I压电陶瓷41、谐振频率2压电陶瓷42和谐振频率3压电陶瓷43。谐振频率I压电陶瓷41两侧设置有谐振频率I压电陶瓷电极引线46，谐振频率2压电陶瓷42两侧设置有谐振频率2压电陶瓷电极引线47，谐振频率3压电陶瓷43两侧设置有谐振频率3压电陶瓷电极引线48。三个圆形压电陶瓷平行分布于填料中，分别通过各自的压电陶瓷电极弓丨线与调制器和开关电路控制单元连接。
[0022]图6是本发明的圆柱梯形单通道多频率超声波换能器的结构图。如图6所示，圆柱梯形单通道多频率超声波换能器包括外部的支架58和内部的填料57，填料57中央的腔体53 —端形成梯形。超声波换能器内部设置有分别对应于三个不同频率的谐振频率I压电陶瓷50、谐振频率2压电陶瓷51和谐振频率3压电陶瓷52。谐振频率I压电陶瓷50两侧设置有谐振频率I压电陶瓷电极引线54，谐振频率2压电陶瓷51两侧设置有谐振频率2压电陶瓷电极引线55，谐振频率3压电陶瓷52两侧设置有谐振频率3压电陶瓷电极引线
56。三个圆环状压电陶瓷分布于腔体一端的梯形阶梯上，分别通过各自的压电陶瓷电极引线与调制器和开关电路控制单元连接。压电陶瓷用于将调制电信号转化为调制超声波，并向外发射。
[0023]本发明的调制超声波装置的工作过程如下:
中央控制器根据设定的参数同时向开关电路控制单元、功率放大控制单元和高频分量单元、中频分量单元、低频分量单元发出指令，高频分量单元、中频分量单元和低频分量单元按照指令要求生产连续波或脉冲波高频分量、中频分量和低频分量电信号，这三个分量电信号分别由高频分量功率放大器、中频分量功率放大器和低频分量功率放大器加以适当的放大，放大倍数服从功率放大控制单元的指令要求，调制器将放大后的高频分量、中频分量和低频分量电信号按照参数设定要求进行合成，完成调制。开关电路控制单元按照中央控制器的指令要求对高频分量单元、中频分量单元和低频分量单元是生产连续波还是脉冲波电信号进行切换，还负责单通道多频率超声波换能器的工作频率与调制器输出的调制高频分量、中频分量和低频分量电信号的步调一致的切换。最后，通过单通道多频率超声波换能器把调制电信号转化成调制超声波。
[0024]2.调制超声波对经皮给药的促渗透方法:
调制超声波发生器的输出终端需用电缆与单通道多频率超声波换能器连接，使用单通道多频率超声波换能器照射涂过药物的皮肤。
[0025]实施例1
生物活体经皮给药试验:选用约200克昆明种雄性大鼠一只，剃除约4cm2皮肤表面的体毛，表皮处理干净后，涂抹药物2%盐酸利多卡因胶浆(具体配方:盐酸利多卡因10g，壳聚糖4 g, 二甲硅油10 ml,轻苯乙脂0.2 g,5ml聚山梨脂80,加蒸懼水至500ml) 2克。根据实际需求，设置调制超声波的所有参数，高频分量1000kHz、强度0.20W/cm2、脉冲序列占空比10%，中频分量220 kHz、强度0.18W/cm2、脉冲序列占空比16%，低频分量20 kHz、强度
0.14 W/cm2、脉冲序列占空比18%,闻频分量与中频分量间歇为5 us,中频分量与低频分量间歇为15us，低频分量与高频分量间歇为50us，调制超声波的高频分量、中频分量和低频分量各自的持续时间分别为20 us,45 us、150 us。用单通道多频率超声波换能器照射涂过药物2%盐酸利多卡因胶浆的皮肤，换能器幅射直径为20mm。第60分钟抽取老鼠的血液
1.5ml,立刻加1.5ml枸櫞酸,离心分离后取上清液20ul,进行液相色谱分析。色谱条件为:C18柱、4.6X250mm、5um,以醋酸溶液(取冰醋酸50ml,加蒸懼水930ml,用lmol/L氢氧化钠溶液调节PH值至3.40)—甲醇(40:60 )为流动相，检测波长254nm，柱温30°C。测得盐酸利多卡因血药浓度为19.7ug/ml。用同样的方法，同样的实验参数，分别用高频分量对应的超声波1000kHz、强度0.20W/cm2、脉冲序列占空比10%，中频分量对应的超声波220 kHz、强度
0.18 W/cm2、脉冲序列占空比16%，和低频分量对应的超声波20 kHz、强度0.14 W/cm2、脉冲序列占空比18%，使用对应频率超声波换能器(幅射直径为20mm)照射涂过2克药物2%盐酸利多卡因胶浆的皮肤。在第20分钟抽取老鼠的血液1.5ml，经处理后，测得盐酸利多卡因血药浓度分别为3.lug/ml、3.7ug/ml、3.8ug/ml。实验结果是,使用调制超声波方法测得盐酸利多卡因血药浓度大于高频分量、中频分量和低频分量对应的超声波方法3次测得盐酸利多卡因血药浓度的加和。
[0026]使用与调制超声波相同参数的高频分量对应的超声波照射20分钟后，切换用中频分量对应的超声波照射20分钟后，切换用低频分量对应的超声波照射20分钟，分别使用对应频率超声波换能器(换能器幅射直径为20mm)照射涂过2克药物2%盐酸利多卡因胶浆的老鼠的皮肤。第60分钟(三段超声波照射的合计时间为60分钟)抽取老鼠的血液1.5ml,经处理后，测得盐酸利多卡血药浓度为11.8ug/ml。实验结果是，使用调制超声波方法测得盐酸利多卡因血药浓度大于高频分量、中频分量和低频分量对应的超声波三段照射测得盐酸利多卡因血药浓度的总和。
[0027]本底实验:没有超声波照射，用同样的方法检测，在第60分钟测得药物盐酸利多卡因血药浓度是9.8ug/ml。
[0028]实验证明，调制超声波中的高频分量、中频分量和低频分量对经皮给药的促渗透效应具有协同作用。
[0029]完成以上实验所用的大鼠为同一只，每次实验时间相隔叁天。
[0030]实施例2`
离体经皮给药试验:离体鼠皮的制备，取约200克昆明种雄性大鼠一只，处死后剃除鼠毛，确保皮肤角质层完好无损，除去皮下组织和脂肪，用生理盐水漂洗干净。取适当面积漂洗干净的离体鼠皮，角质层面朝向供给池，固定于Franz扩散池(Franz扩散池由供给池和接收池两部分组成)中间。Franz扩散池直径22mm,其中供给池容积30ml,接收池容积60ml,接收池注满25%乙醇一生理盐水，确保与鼠皮之间无气泡，接收池内需放入一枚磁力搅拌子，在供给池内加入药物5%咖啡因(配制方法:取5g咖啡因、25ml乙醇、IOml丙二醇，加
0.1M醋酸钠缓冲溶液(PH=7.1)至100ml，搅拌至咖啡因完全溶解后，再加Ig卡波940，搅匀)2g。Franz扩散池需保持32°C恒温，将Franz扩散池放在磁力搅拌器上，搅拌速度200转/分钟。把单通道多频率超声波换能器插入供给池，换能器幅射直径为20_，设置调制超声波的所有参数，高频分量3000kHz连续波、强度0.40ff/cm2,中频分量为无，低频分量20kHz连续波、强度0.30 W/cm2，高频分量与低频分量之间无间歇，调制超声波的高频分量和低频分量各自的持续时间相同，均为300 us，开启调制超声波发生器。分别在第15、30、45、60分钟，吸取5ml接收液，同时回补等量的25%乙醇一生理盐水。吸取的接收液经离心分离过滤处理后，使用紫外分光光度法检测其药物咖啡因浓度，检测波长273nm。测得药物咖啡因浓度分别为 17.6ug/ml、17.2ug/ml、16.7ug/ml、16.7ug/ml。
[0031]用同样的方法，同样的实验参数，使用高频分量对应的超声波3000kHz连续波、强度0.40W/cm2，和对应频率3000kHz超声波换能器，分别在第15、30、45、60分钟，吸取5ml接收液，同时回补等量的25%乙醇一生理盐水。吸取的接收液经离心分离过滤处理后，使用紫外分光光度法测得药物咖啡因浓度分别是3.3ug/ml、7.2ug/ml、7.3ug/ml、7.4ug/ml ;使用低频分量对应的超声波20kHz连续波、强度0.40 W/cm2，和对应频率20 kHz超声波换能器，分别在第15、30、45、60分钟，测得药物咖啡因浓度分别是4.8ug/ml、9.0ug/ml、8.8ug/ml、8.6ug/ml。
[0032]实验结果也是，使用调制超声波方法测得接收液的药物咖啡因浓度大于高频分量3000kHz和低频分量20kHz对应的超声波方法测得接收液的药物咖啡因浓度。
[0033]本底实验:没有超声波照射，用同样的方法检测，在第15、30、45、60分钟测得接收液的药物咖啡因浓度分别是3.2ug/ml、4.9ug/ml、5.4ug/ml、5.5ug/ml。
[0034]实验证明 ，调制超声波对经皮给药的促渗透效应具有协同作用。