专利名称：持续释放药物载体组合物的制作方法基于脂质的药物递送系统是药物科学领域熟知的。通常，它们用于配制具有差的生物利用度的药物或高毒性的药物或两者兼具的药物。在已经获得接受的普遍的剂量形式中有包括小的单层小泡、多层小泡和许多其它类型的脂质体的许多不同类型的脂质体；包括油包水乳液、水包油乳液、水包油包水双乳液、亚微米乳液、微米乳液的不同类型的乳液； 胶束和许多其它疏水性药物载体。基于脂质的递送系统的这些类型可以是高度专门化的以允许靶向的药物递送或降低的毒性或提高的代谢稳定性以及类似的特性。在数天、数周和更长的范围内的延长释放不是通常与体内基于脂质的药物递送系统关联的特征。理想的持续释放(sustained release)药物递送系统应当展现由使用的特定赋形剂的类型和比例容易地控制的动力学特征和其它特征。有利地，持续释放药物递送系统应当为亲水性药物、两亲性药物以及疏水性药物提供解决方案。牙周炎已显示使用全身性多西环素和NSAID联合治疗抑制慢性牙周炎患者的牙龈中的组织损伤。组织损伤由病原性细菌的作用和宿主基质金属蛋白酶(MMP)活性联合导致。抗生素治疗联合抗炎性药物抑制这两种途径。通过以受控的方式局部地释放这些药物的方法将获得功效的增强和副作用的减少。骨量扩增需要骨量扩增(bone augmentation)的骨疾病包括良性骨肿瘤和恶性骨肿瘤，位于骨中的癌症，感染性骨疾病和病因学涉及内分泌学、自身免疫、营养不良、遗传因素以及骨生长和骨再吸收之间的失衡的其它骨疾病。实例是诸如骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤 (PDQ)、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤和恶性纤维组织肉瘤、骨巨细胞瘤、脊索瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨关节炎、佩吉特氏骨病、关节炎、退行性变化、骨质疏松症、成骨不全、骨刺、肾性骨营养不良、甲状旁腺功能亢进、骨髓炎、内生软骨瘤、骨软骨瘤、骨硬化症、糖尿病相关的骨和关节问题。立即感染和延迟感染是矫形外科学领域中的主要并发症。减少矫形外科治疗之后的并发症将促进矫形外科治疗的效率和成功且在一些情况下其将降低死亡率。对于允许在感染部位进行治疗并在感染部位促进治疗的效力还存在需要。矫形外科学(orthopedics)或矫形外科(orthopedic surgery)领域中另一重要的方面是需要在修复过程和再生过程中加速软组织和硬组织恢复。骨量扩增还包括用来“建造”骨从而可放置移植物的多种方案。这些方案通常包括将骨或骨样材料移植到被治疗的区域(例如，由于骨肿瘤或癌症转移灶切除而缺失骨的区域)并等待所移植的材料与存在的骨融合几个月。通常，用于切除肿瘤的骨切除外科手术之后为化疗治疗或放疗治疗。系统化疗的缺点之一是由于被移植的区域中有限的血液供给导致其完全根除可能剩余的肿瘤细胞的能力有限。并且，由于受损伤的骨的缓慢恢复，放疗受到限制。因此，抗癌剂直接在需要的位置缓慢且长期的释放将是极为有利的。药物递送中的脂质体和牛物可降解聚合物迄今，已经考虑使用与生物聚合物轭合的脂质，但这些还未被成功引入到临床实践中。Boswell等人的US 3，773，919描述了来源于包括乳酸、乙醇酸的α -羟基羧酸的聚合物及其共聚物的用途，以及它们在持续释放制剂中的用途。Lenk等人的US 4，522，803中描述了脂质体。脂质体通常表现出足够的药物递送药物保持能力但相对有限的体内半衰期。已经为特别的应用开发了许多不同类型的脂质体。实例可见于，例如，美国专利第5，043，166号；第5，316，771号；第5，919，480号；第 6，156，337 号；第 6，162，462 号；第 6，787，132 号；第 7，160，554 号等。Schneider等人的美国专利6，333，021和6，403, 057公开了具有包封 (encapsulate)气体核心的生物可降解膜的微胶囊。Sankaram的美国专利6，277，413和6，793，938公开了含生物可降解脂质/聚合物的组合物，其通过使用水溶液，排除耐水的、脂质饱和的基质的形成而制备。Jang的美国专利4，882，167公开了用于生物活性剂的片剂或植入物的受控释放基质，其通过直接干燥压制疏水性碳水化合物聚合物例如乙基纤维素和难以消化的可溶性组分即赌，例如棕榈蜡、脂肪酸材料或中性脂质产生。Fukuhira等人的美国专利申请2006/0189911公开了由作为生物可降解聚合物的聚乳酸和磷脂制成的蜂窝薄膜的抗粘连膜。美国专利申请2004/0M76M公开了用于制备包括有机溶剂、药物和选自聚合物、 脂质、聚合物-脂质轭合物或其组合的稳定剂的药物组合物的方法。Ljusberg-Wahren等人的美国专利申请2006/0073203公开了可口服施用的组合物，其包括聚合物、脂质和生物活性剂的干燥混合物，预期其与水或胃肠液接触后形成包括脂质、生物活性剂和任选地还有水的颗粒。所用的聚合物在消化过程中在消化道分解；例如，在少于一天的时间段中分解。本发明的发明人的国际专利申请公布W0/2010/007623提供了用于活性成分的延长释放的组合物，其包括由基于聚酯的生物可降解聚合物形成的脂质饱和的 (lipid-saturated)虽然本领域中近来取得了进展，但对于适合达到从脂质饱和的聚合物基质持续释放或程序释放或受控释放以用于牙周病或矫形外科用途的改良的组合物存在着迫切需要。发明_既述本发明的实施方案提供用于活性成分的延长释放的组合物，其包括含有生物不可降解聚合物的基于脂质的基质。本发明的另外的实施方案提供产生基质组合物的方法和使用基质组合物以在需要其的受治疗者的体内提供活性成分的受控释放的方法。在一方面，本发明提供包括以下的基质组合物(a)与具有极性基团的第一脂质缔合的药学上可接受的、生物相容的生物不可降解聚合物；(b)选自具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂的第二脂质；和(c)药学活性剂，其中基质组合物适合于提供药学剂6的持续释放。根据一些实施方案，具有极性基团的第一脂质包括至少一种留醇。根据一些实施方案，具有极性基团的第一脂质不是磷脂。根据一些实施方案，第一脂质包括脂质的混合物。根据一些实施方案，第一脂质包括脂质的混合物，其中至少一种脂质是留醇。根据一些实施方案，生物不可降解聚合物不与具有极性基团的第一脂质键合。根据一些实施方案， 第二脂质包括脂质的混合物，其中至少一种是具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂。 根据一些实施方案，生物不可降解聚合物不与第二脂质键合。根据一些实施方案，生物不可降解聚合物不与磷脂键合。根据一些优选的实施方案，第一脂质和第二脂质是不同种类的脂质。在特定的实施方案中，聚合物和磷脂形成基本上无水的基质组合物。根据一些实施方案，生物不可降解聚合物可包括聚乙二醇、聚乙二醇(PEG)丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，PEG甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、 聚甲基丙烯酸丁酯、聚-甲基丙烯酸2-乙基己酯、聚甲基丙烯酸十二酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯)、聚丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)、聚苯乙烯、衍生的聚苯乙烯、 聚赖氨酸、聚N-乙基-4-乙烯基-溴化吡啶、硅酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯类、聚丙烯类、聚四氟乙烯类、聚氨基甲酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、 聚乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、乙烯乙酸乙烯酯和酰基取代的乙酸纤维素的聚合物的共聚物、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烃、聚氧化乙烯、聚甲醛(杜尔林(delrin) )、聚氨基甲酸酯、聚酰胺类、聚丙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸、和其单独的衍生物和其混合物。根据特定的实施方案，生物不可降解聚合物包括聚乙二醇，其具有从约1000至约 20000的分子量，可选地，2000至约10000之间的分子量。根据一个示例性的实施方案，聚乙二醇具有约4000至约8000之间的分子量。在另一方面，本发明提供基质组合物，所述基质组合物包括(a)与具有极性基团的第一脂质缔合的非聚酯的药学上可接受的、生物相容的生物可降解的聚合物；(b)选自具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂的第二脂质；和(c)药学活性剂，其中基质组合物适合于提供药学剂的持续释放。在特定的实施方案中，聚合物和磷脂形成基本上无水的基质组合物。根据一些实施方案，生物可降解聚合物选自由以下组成的组聚(己内酯)、聚碳酸酯类、聚酰胺酯类、聚酐类、聚(氨基酸)类、聚氰基丙烯酸酯类、聚酰胺类、聚缩醛类、聚 (醚酯)类、聚(二氧环己酮)类、聚(亚烷基烷基化物)类、生物可降解聚氨基甲酸酯类、 其共混物和共聚物。根据一些实施方案，聚合物可包括生物不可降解聚合物和生物可降解聚合物的任何组合。根据一些特定的实施方案，聚合物可包括生物不可降解聚合物和非聚酯的生物可降解聚合物的任何组合。根据一些实施方案，聚合物可包括一种以上类型的生物不可降解聚合物、一种以上类型的生物可降解聚合物或其组合。根据一些实施方案，基质组合物还包括生物可降解聚合物，其中生物不可降解聚合物和生物可降解聚合物形成嵌段共聚物。根据一些实施方案，嵌段共聚物是线性共聚物 ((AB) η、(ΑΒΑ) η或(ABABA) η，其中η >1)。根据另一些实施方案，嵌段共聚物是支链共聚物(从一个B分支的多个Α)。在这些式中，A是生物不可降解聚合物且B是生物可降解聚合物；可选地，A是生物不可降解聚合物且B是非聚酯的生物可降解聚合物。根据一些实施方案，A是具有小于5000道尔顿的分子量的生物不可降解聚合物；可选地，小于4000道尔顿；可选地，小于3000道尔顿，可选地，小于2000道尔顿。适宜的嵌段共聚物的非限制性例子包括PEG-PLA-PEG和PEG-PLGA-PEG。根据一些实施方案，聚合物可包括如以上所定义的生物不可降解共聚物、生物可降解共聚物和嵌段共聚物的任何组合。根据一些实施方案，嵌段共聚物包括一种以上类型的生物不可降解聚合物、一种以上类型的生物可降解聚合物或其组合。每种可能性代表着本发明的单独的实施方案。根据一些实施方案，聚合物包括具有小于5000道尔顿的分子量的生物不可降解聚合物链，其由生物可降解连接物彼此连接。生物可降解连接物的非限制性例子包括二硫键和酯键。根据一些实施方案，具有极性基团的第一脂质选自留醇、生育酚和磷脂酰乙醇胺。 根据一些实施方案，具有极性基团的第一脂质选自留醇。根据具体的实施方案，第一脂质与生物相容聚合物混合以形成非共价的缔合。根据一些示例性的实施方案，具有极性基团的第一脂质是胆固醇。根据一些实施方案，第二脂质包括磷脂酰胆碱。根据一些实施方案，第二脂质包括磷脂酰胆碱的混合物。根据一些实施方案，第二脂质包括磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺或任何其它类型的磷脂的混合物。可将任何类型的药物分子掺入到基质组合物中用于持续释放和/或受控释放和/ 或延长释放。根据具体的实施方案，药学活性剂选自由以下组成的组抗生素、抗真菌剂、 NSAID、留类、抗癌剂、成骨因子(osteogenic factor)和骨再吸收抑制剂和其任何组合。根据可选的实施方案，药学活性剂选自疏水性剂、两亲性剂或水溶性剂。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，磷脂是具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱。在另一实施方案中，组合物还包括具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。在另一实施方案中，基质组合物为基于脂质的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在一些实施方案中，药学活性剂是被掺入到基质组合物中的抗生素。在一些实施方案中，抗生素具有低水溶性。在另一实施方案中，抗生素是疏水性抗生素。在另一实施方案中，抗生素是两亲性抗生素。在另一实施方案中，组合物还包括非留体抗炎药物(NSAID)。 在另一实施方案中，NSAID也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，NSAID具有低水溶性。在另一实施方案中，基质组合物可包括两种或多种活性剂的组合。在另一实施方案中，基质组合物可包括抗生素和NSAID的组合。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在具体的实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14 个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；和(e)抗生素或抗真菌剂。在另一实施方案中，基质组合物包括按重量计至少50%的脂质。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。在另一实施方案中，基质组合物为基于脂质的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。根据一些示例性的实施方案，本发明提供基质组合物，其包括(a)聚乙二醇；(b) 甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；和(d)抗生素剂或抗真菌剂。 在另一实施方案中，基质组合物包括按重量计至少30%的脂质(留醇和磷脂)。在另一个示例性的实施方案中，留醇是胆固醇。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。在另一实施方案中，基质组合物为基于脂质的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物的形状和边界由包括按重量计至少50%的聚合物的组合物中的聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。根据可选的实施方案，抗生素或抗真菌剂选自疏水性剂、两亲性剂或水溶性剂。每种可能性代表着本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；和(e)非留体抗炎药物(NSAID)。在另一实施方案中， 基质组合物包括至少30%的脂质。在另一实施方案中，NSAID具有低水溶性。在另一实施方案中，NSAID是疏水性NSAID。在另一实施方案中，NSAID是两亲性NSAID。在另一实施方案中，基质组合物是基于脂质的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物的形状和边界由包括按重量计至少50%的聚合物的组合物中的聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；和(e)成骨因子或骨再吸收抑制剂。在另一实施方案中，基质组合物包括至少30%的脂质。在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂具有低水溶性。 在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂是疏水性骨再吸收抑制剂。在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂是两亲性骨再吸收抑制剂。在另一实施方案中，组合物还包括NSAID。在另一实施方案中，NSAID也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，基质组合物为基于脂质的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物的形状和边界由包括按重量计至少50%的聚合物的组合物中的聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)留醇；(c)具有至少14个碳原子的饱和的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的饱和的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；(e)活性剂；和(f)能够与靶细胞的表面分子相互作用的靶向部分。在另一实施方案中，活性剂选自由NSAID、抗生素、抗真菌齐U、甾类、抗癌剂、成骨因子和骨再吸收抑制剂组成的组。在另一实施方案中，聚合物和磷脂形成基本上无水的基质组合物。在另一实施方案中，基质组合物能够在体内被降解成小泡 (vesicle)，在小泡中整合了一些或所有质量的被释放的活性剂。在另一实施方案中，基质组合物能够在体内被降解以形成小泡，在小泡中整合了活性剂和靶向部分。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括本发明的基质组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一实施方案中，基质组合物为微球的形式。在另一实施方案中，本发明提供包括本发明的微球和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一实施方案中，药物组合物为可胃肠外注射的形式。在另一实施方案中，药物组合物为可输注(infusible) 的形式。在另一实施方案中，赋形剂适合注射。在另一实施方案中，赋形剂适合输注。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，在有机溶剂蒸发后，本发明的基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，植入物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在一些实施方案中，本发明的聚合物经非共价键与留醇缔合。在一些实施方案中， 本发明的聚合物经氢键与留醇缔合。在另一实施方案中，从本发明的组合物产生植入物的方法包括以下步骤(a)根据本发明的方法产生松散材料形式的基质组合物；和(b)将松散材料转移入具有期望形状的模具或固体容器中。本文还提供用于制备本发明的组合物的方法和使用其的方法。根据另一方面，用于药学剂的持续释放的基质组合物通过包括以下的方法产生 提供包括生物相容聚合物和具有极性基团的第一脂质的挥发性有机溶剂的第一溶液或分散体，所述生物相容聚合物选自由生物不可降解聚合物、非聚酯的生物可降解聚合物或其组合组成的组；提供包括第二挥发性有机溶剂和第二脂质以及药学活性剂的第二溶液或分散体，第二脂质包括至少一种磷脂；混合第一溶液和第二溶液以形成均质混合物；蒸发挥发性溶剂以产生包括药学活性剂的均质的聚合物磷脂基质。根据具体的制剂中使用的特定的药物和其它物质选择特定的溶剂，所述制剂意欲包入(entrap)特定的活性剂并以特定的预计的速率和持续时间释放所述活性剂。在根据所获得的溶液的性质确定的受控温度下进行蒸发。根据一些实施方案，本发明的方法中所用的挥发性有机溶剂具有低于0°C的冻结温度；可选地，低于10°C ；可选地，低于20°C。根据本公开内容，不同类型的挥发性有机溶液的使用且整个过程不存在水使得能够形成均质抗水的基于脂质的基质组合物。根据不同的实施方案，第一溶剂和第二溶剂可以是相同的或是不同的。根据一些实施方案，一种溶剂可以是非极性的且另一种优选地是可与水互溶的。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的基质组合物是基本上无水的。在另一实施方案中，“基本上无水(Substantially free of water) ”指含有按重量计少于1 % 的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指含有按重量计少于0.8%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指含有按重量计少于0.6%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指含有按重量计少于0. 4%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指含有按重量计少于0.2%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指不存在影响组合物的抗水性质的量的水。在另一实施方案中，该术语指不使用任何含水溶剂制备的组合物。在另一实施方案中， 如本文所描述，使用基本上无水的方法产生组合物能够达到脂质饱和。脂质饱和赋予基质组合物抵抗在体内大量降解的能力；因此，基质组合物表现出在几天、几周或几个月的水平上介导延长释放的能力。在另一实施方案中，基质组合物是实质上无水的。“实质上无(Essentially free)”指包括按重量计少于0. 的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指包括按重量计少于0. 08%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指包括按重量计少于0. 06%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指包括按重量计少于0.04%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指包括按重量计少于0. 02%的水的组合物。在另一实施方案中，该术语指包括按重量计少于0. 01%的水的组合物。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，基质组合物是无水的。在另一实施方案中，术语指不含有可检测的量的水的组合物。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供产生基质组合物的方法，该方法包括以下步骤 (a)将以下与非极性的挥发性有机溶剂组合(i)生物不可降解聚合物、非聚酯的生物可降解聚合物或其组合和(ii)留醇；(b)将以下与可与水互溶的挥发性有机溶剂混合(i)选自由以下组成的组的活性剂非留体抗炎药物(NSAID)、抗生素、抗真菌药、留类、抗癌剂以及成骨因子和骨再吸收抑制剂和其任何组合；(ii)磷脂酰乙醇胺；和(iii)磷脂酰胆碱； 和(c)将步骤(a)和步骤(b)产生的产物混合并均质化。在另一实施方案中，磷脂酰乙醇胺被包括在非极性的挥发性有机溶剂中，而不是可与水互溶的挥发性有机溶剂中。在另一实施方案中，生物不可降解聚合物选自由以下组成的组聚乙二醇、聚乙二醇(PEG)丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，PEG甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚-甲基丙烯酸2-乙基己酯、聚甲基丙烯酸十二酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯)、聚丙烯酸甲酯、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)、聚苯乙烯、衍生的聚苯乙烯、 聚赖氨酸、聚N-乙基-4-乙烯基-溴化吡啶、硅酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯类、聚丙烯类、聚四氟乙烯类、聚氨基甲酸酯类、聚丙烯酸酯类、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、 聚乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、乙烯乙酸乙烯酯和酰基取代的乙酸纤维素的聚合物的共聚物、聚(乙烯基咪唑)、氯磺化聚烯烃、聚氧化乙烯，和其混合物。在另一实施方案中，生物不可降解聚合物是本领域已知的任何其它合适的生物不可降解聚合物。在另一实施方案中， 包括非极性有机溶剂的混合物在将其与混合物有机溶剂混合之前被均质化。在另一实施方案中，含有可与水互溶的有机溶剂的混合物在将其与包括非极性有机溶剂的混合物混合之前被均质化。在另一实施方案中，步骤(a)的混合物中的聚合物是脂质饱和的。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明的基质组合物可以被用于完全地或部分地涂覆不同基材的表面。在另一实施方案中，待涂覆的基材包括选自由以下组成的组的至少一种材料碳纤维、不锈钢、钴-铬、钛合金、钽、陶瓷和胶原或明胶。在另一实施方案中，基材可以包括任何医疗装置，如矫形手术中使用的矫形钉、矫形螺丝、矫形U形钉(orthopedic staples), 矫形线和矫形针(orthopedic pins)、矫形手术和牙周手术中都使用的金属植入物或聚合物植入物、骨填充颗粒(bone filler particle)和可吸收的明胶海绵。骨填充颗粒可以是同种异体的骨颗粒(即，来自人来源)、异种的骨颗粒(即，来自动物来源)和人造骨颗粒中的任何一种。在另一实施方案中，使用涂覆过的基材的治疗和涂覆过的基材的施用将遵循本领域已知的用于治疗和施用相似的未涂覆过的基材的方案。在另一实施方案中，涂覆有本发明的基质的骨填充颗粒基本上作为单成分被施用(不作为与其它成分的混合物的部分被施用)。可选地，涂覆过的骨填充颗粒在施用前与任何其它商业上可获得的骨填充颗粒或自体的骨混合。在另一实施方案中，骨填充颗粒的混合物包括以下至少一种未涂覆的颗粒，涂覆有掺入药学活性剂的基质组合物的颗粒，涂覆有掺入多种药学活性剂的基质组合物的颗粒或其组合。在另一实施方案中，形成本发明的基质组合物的成分的量、比率和类型是变化的，以根据药学活性剂的生物物理性质/生物化学性质，药学活性剂的治疗有效剂量和期望的持续释放时间段(通常在数天至数月范围内)调节聚合物-脂质基底 (polymer-lipid basis)。在另一实施方案中，在施用之前将用包括活性剂的基质组合物涂覆的骨填充物颗粒与用包括不同的活性剂的基质组合物涂覆的骨填充物颗粒混合。将强调的是，用包括不同的活性剂的不同的基质组合物、包括不同的脂质/聚合物比率的组合物、 包括不同的脂质含量的组合物或其任何组合涂覆的骨颗粒在本发明的范围中。所述混合物可用于组合治疗，其中每种活性剂的释放速率被分别地控制。将强调的是，使用本发明的组合物的持续释放期可以考虑两个主要因素来设定 (i)聚合物与脂质含量(特别是具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂)之间的重量比，和(ii)聚合物和脂质的生物化学和/或生物物理性质。特别地，应当考虑脂质的流动性。例如，在体温下，磷脂酰胆碱(14:0)比磷脂酰胆碱(18:0)流动性高(更小刚性和更无序)。因此，例如，被掺入到包括PEG 8000和磷脂酰胆碱(18:0)的基质组合物中的药物的释放速率将比被掺入到包括PEG 8000和磷脂酰胆碱(14:0)的基质的药物的释放速率更缓慢。当用在基质组合物中的聚合物包括由生物可降解连接物连接的具有高达5000 道尔顿的分子量的聚合物单元时，生物可降解连接物的性质可能影响组合物中被包入 (entrap)/被包封(encapsulate)的活性剂的释放期。可选地，当聚合物包括根据本发明的实施方案的嵌段共聚物时，嵌段共聚物的生物可降解聚合物单元的性质可能影响组合物中被包入/被包封的活性剂的释放期。将决定释放速率的另一方面是被包入的或被浸渍的药物的物理特征。另外，药物的释放速率可以进一步通过将其它脂质加入到第二溶液的制剂中来控制。这可以包括具有不同长度的脂肪酸，如月桂酸(12:0)，膜活性留醇(如胆固醇) 或其它磷脂，如磷脂酰乙醇胺。根据不同的实施方案，活性剂经范围在几天至几个月之间的期望的时期从组合物释放。从以下的对本发明的详细描述将更容易地理解和认识本发明的这些和其它的特征和优势。附图简述图1 :A)从不同的基质组合物提取的胆固醇(CH)的TLC层析；1 :PEG+CH+ 海克酸多西环素(doxycycline hyclate, Doxy-Η) ；2 :PEG+CH+Doxy-H+DMPC ；3 PEG+CH+Doxy-H+DSPC ；4 仅 CH (对照)；B)从 PEG+CH+Doxy-H+DPPC 基质组合物提取的磷脂 (DPPC)的 TLC 层析。图2 离心之后TCP基质组合物中包入/包封的Doxy-H的释放谱。A)Doxy-H从包括PEG、CH、Doxy-H和DSPC (18:0)的基质组合物释放的量(大的方形)和从包括PEG、 CH、Doxy-H和DMPC(14:0)的基质组合物释放的量(小的方形)相对于时间；B)所释放的 Doxy-H的百分比(占包括PEG、CH、Doxy-H和DPPC(16:0)的基质组合物中包封的Doxy-H 的总量的百分比)相对于时间。图3 两种不同的基质组合物水合之后释放的颗粒A)包括PEG和Doxy-H的基质组合物；B)包括PEG、CH、Doxy-H和磷脂的基质组合物。图4 :PEG、胆固醇和不同比率的PEG和胆固醇的组合的差示扫描量热法(DSC)扫描。图 5 聚合物药物相互作用分析；A)PEG、Doxy-Η, PEG-Doxy, PEG-CH-Doxy-H 禾口PEG-CH-Doxy-H-DPPC 的 DSC 扫描。B)放大至 Doxy-H 吸热峰范围(190°C -210°C )。图 6 聚合物磷脂相互作用分析；A)PEG、DPPC, PEG-DPPC 和 PEG-CH-DPPC 的 DSC 扫描的全范围。B)放大至DPPC吸热峰范围(90°C -IlO0C )。发明详述本发明的实施方案提供用于活性成分的延长释放的组合物，其包括基于脂质的基质，所述基于脂质的基质包括生物不可降解聚合物、非聚酯的生物可降解聚合物、生物可降解聚合物和生物不可降解聚合物的嵌段共聚物或其组合。本发明还提供产生基质组合物的方法和使用基质组合物以在需要其的受治疗者体内提供活性成分的受控释放的方法。根据本发明的实施方案的基质组合物表现出超越本领域中已知的包括生物可降解聚合物的基质组合物的许多优点。包括生物不可降解聚合物的基质组合物是惰性的。因此它们不易于干扰周围的环境和影响组织功能。通常，生物不可降解聚合物是低变应原性的且不干扰免疫系统的活性。并且，与生物可降解聚合物的降解产物相比，生物不可降解聚合物的子结构是稳定的并不能被细菌和/或真菌进一步代谢。在本发明的基质组合物中使用生物不可降解聚合物的另一优点与基质中被包入/ 被包封的药物有关。当使用生物可降解聚合物时，基质组合物内和基质组合物附近的生理环境可能由于聚合物的降解而改变；例如，PLGA、PLA和PLG由于乳酸和/或乙醇酸单体的释放可能增高局部的酸性。当被包入或被包封的药物是PH敏感型(例如，基于多肽和蛋白的药物)时，这可能是至关重要的。包括生物不可降解聚合物的基质组合物，尤其是包括具有5000道尔顿以上的分子量的生物不可降解聚合物的基质组合物可作为脂质组分的永久性的/长期的物理骨架支撑物，在药物和脂质释放过程中以及释放之后支撑着用基质组合物涂覆的植入物或另一医疗装置的整体结构。使用包括生物不可降解组合物的基质制剂的另外的优点包括a)成本诸如PEG 的某些生物不可降解聚合物与聚酯相比较相对便宜；b)消除低分子生物不可降解聚合物诸如PEG(分子量< 5KD)易于经由尿从身体中消除；c)易于操作生物不可降解聚合物对于制备过程中所需的物理条件/化学条件(例如，温度、PH)较不敏感。术语“受控释放”指对由本发明的基质组合物递送的药学活性剂的速率和/或量的控制。受控释放可以是连续的或不连续的，和/或线性的或非线性的。术语“持续释放”意为在相同的物理条件和化学条件下，活性剂或药物以显著慢于预计由于扩散的释放速率来释放。如本文所用的，持续释放意为释放谱将经几天或几周或几月的时期提供局部治疗有效浓度。系统浓度可显著低于从基质释放到所期望的作用位点的局部浓度，从而获得减小的毒性以及延长的治疗有效性。在某些实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)具有至少14个碳原子的烃部分的磷酸甘油酯；和(c)药学活性剂。根据一些实施方案，药学剂选自由抗生素、抗真菌剂、NSAID、留类、抗癌剂、成骨因子和骨再吸收抑制剂组成的组。在某些实施方案中，磷酸甘油酯是磷脂。在一些实施方案中，磷脂是具有至少14 个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱。在另一实施方案中，组合物还包括具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺。在另一实施方案中，组合物还包括留醇。在一些实施方案中，留醇是胆固醇。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的。如本文所用的，“脂质饱和”指基质组合物的聚合物用脂质包括磷脂、联合基质中存在的任何疏水性药物和靶向部分和任何其它可能存在的脂质饱和。基质组合物由存在的任何脂质饱和。本发明的脂质饱和的基质表现出另外的优势，即不需要合成乳化剂或表面活性剂，如聚乙烯醇；因此，本发明的组合物通常基本上无聚乙烯醇。用于确定达到脂质饱和的聚合物脂质比率的方法和确定基质的脂质饱和度的方法在下文描述。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物是植入物的形式。优选地，非生物相容聚合物、磷脂酰乙醇胺和留醇被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，磷脂酰胆碱也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，抗生素也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，抗生素具有低水溶性。在另一实施方案中，抗生素是疏水性抗生素。在另一实施方案中，抗生素是两亲性抗生素。在另一实施方案中，组合物还包括非留体抗炎药物(NSAID)。在另一实施方案中，NSAID也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，NSAID具有低水溶性。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在一个实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；和(e)抗生素或抗真菌剂。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的。优选地，聚合物、磷脂酰乙醇胺和留醇被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，磷脂酰胆碱也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，抗生素也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，抗生素具有低水溶性。在另一实施方案中，抗生素是疏水性抗生素。在另一实施方案中，抗生素是两亲性抗生素。在另一实施方案中，组合物还包括非留体抗炎药物(NSAID)。在另一实施方案中，NSAID也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，NSAID具有低水溶性。在另一实施方案中，基质组合物为脂质饱和的基质的形式，其形状和边界受聚合物的性质的影响。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；(e)非留体抗炎药物(NSAID)。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的。优选地，聚酯、磷脂酰乙醇胺和留醇被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，磷脂酰胆碱也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，NSAID也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，NSAID具有低水溶性。在另一实施方案中，NSAID是疏水性NSAID。在另一实施方案中，NSAID是两亲性NSAID。在另一实施方案中，基质组合物以脂质饱和的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；和(e)成骨因子或骨再吸收抑制剂。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的。优选地，聚合物、磷脂酰乙醇胺和留醇被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，磷脂酰胆碱也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂具有低水溶性。在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂是疏水性骨再吸收抑制剂。在另一实施方案中，骨再吸收抑制剂是两亲性骨再吸收抑制剂。在另一实施方案中，组合物还包括NSAID。在另一实施方案中，NSAID也被掺入到基质组合物中。在另一实施方案中，基质组合物为脂质饱和的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明提供包括以下的基质组合物(a)生物不可降解聚合物；(b)甾醇；(c)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰乙醇胺；(d)具有至少14个碳原子的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱；(e)活性剂；和(f)能够与靶细胞的表面分子、靶分子或靶表面相互作用的靶向部分。在另一实施方案中，基质组合物是脂质饱和的。在另一实施方案中，活性剂选自由NSAID、抗生素和骨再吸收抑制剂组成的组。在另一实施方案中，聚合物和磷脂形成基本上无水的基质组合物。在另一实施方案中，活性剂和靶向部分被整合到脂质小泡中。在另一实施方案中，基质组合物为脂质饱和的基质的形式，其形状和边界由聚合物确定。在另一实施方案中，基质组合物为植入物的形式。在另一实施方案中，基质组合物是均质的。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的聚合物经氢键与留醇缔合。如本文所提供，本发明的方法和组合物的基质组合物能够被塑形成具有不同厚度和形状的三维构造。因此，可以产生所形成的基质，以得到特定的形状，包括球、立方体、棒、 管、片，或成形为线。在冻干的情况下，形状由模具或支持物的形状确定，模具或支持物可以由任何惰性材料制成且对于球或立方体来说可以在所有的侧面与基质接触，或对于片来说在有限数目的侧面与基质接触。按照植入物设计所需，基质可以体腔的形式来成形。用剪刀、解剖刀、激光束或任何其它剪切工具除去基质的部分可产生三维结构中需要的任何精细加工。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。有利地，本发明的基质组合物由不包括乳液的形成且可避免一起使用水性介质的方法制备。基本上干燥的乳液的产生必定产生小泡或微球。相反，不用水性介质产生的基质形成均质的液体混合物，均质的液体混合物可以被塑形或形成为具有任何形状的三维物品或可以涂覆不同基材的表面。为了产生被塑形的或被涂覆的物品，聚合物和脂质和活性成分在合适的所选择的挥发性有机溶剂中的混合物将被用于涂覆期望的表面或适合期望的形状。本发明的方法和组合物的基质组合物能够涂覆不同基材的表面。待涂覆的基材包括选自由以下组成的组的材料碳纤维、不锈钢、钴-铬、钛合金、钽、陶瓷和胶原或明胶。特别地，基材可以包括任何医疗装置，如矫形手术中使用的矫形钉、矫形螺丝、矫形U形钉、矫形线和矫形针、矫形手术和牙周手术中使用的金属植入物或聚合物植入物、骨填充颗粒和可吸收的明胶海绵。骨填充颗粒可以选自同种异体的骨颗粒(即，来自人来源)、异种的骨颗粒(即，来自动物来源)和人造骨颗粒中的任何一种。根据一些实施方案，本发明的基质组合物用作骨移植材料。这一术语指如下天然或合成材料其支持新的成骨细胞和骨原细胞的附着或可以诱导未分化干细胞或骨原细胞分化成成骨细胞。在另一实施方案中，骨移植物材料选自由同种异体移植物、异体移植物 (alloplast)、异种移植物和自体骨移植物组成的组。在其它实例中，本发明的脂质基质也可联合胶原膜或胶原海绵或明胶海绵或类似物使用。MM“磷脂”是在甘油骨架上具有单个磷脂酰键(linkage)且在剩余的两个位置具有脂肪酸的磷酸甘油酯。然而，应当明确地理解，具有除了脂肪酸残基之外的至少14个碳原子的烃链，包括烷基链、烯基链或任何其它烃链的磷酸甘油酯包括在本发明的范围之内。键可以是代替磷脂中的酰基键的醚键。“磷脂酰胆碱”指具有磷酸酰胆碱首基(head group)的磷酸甘油酯。在另一实施方案中，磷脂酰胆碱化合物具有以下结构本发明提供用于一种或多种活性成分的延长释放的组合物，其包括由生物不可降解聚合物或包括生物不可降解聚合物和生物可降解聚合物的嵌段共聚物形成的脂质饱和的基质。本发明还提供产生基质组合物的方法和使用基质组合物以在需要其的受治疗者体内提供活性成分的受控释放的方法。