消炎止痛药物蚓哚美辛外用油膏制剂制作方法

杜琳

2002年10月2日

2001年2月27日

2001年2月27日

杜琳

A61K9/06GK1371686SQ01106768

美辛 油膏 消炎 外用 止痛 制剂 药物

1.一种消炎止痛药物蚓哚美辛外用油膏制剂，其特征在于它由蚓哚美辛、双甲氨基月桂乙酯和聚乙二醇400制备而成，其中所用的双甲氨基月桂乙酯是一种分子结构式为CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的皮肤渗透增强剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C1到C7烷基、苯甲基或4-羟基苯，R1和R2为一组物质，包括氢或C1到C7烷基，R3和R4为另一组物质，包括氢、甲基或乙基2.一种专用于制备权利要求1所述消炎止痛药物蚓哚美辛外用油膏制剂的方法，其特征在于将相同摩尔分子数的蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯溶解于2～4倍体积的三氯甲烷中，30～35℃水浴搅拌25～45分钟，64～80℃蒸干氯仿；将蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以质量分数为5～20％的比例溶解在聚乙二醇400中，制得产品

本发明属于药品的制备技术领域，涉及一种消炎止痛外用药物制剂的制备蚓哚美辛(indometacin，消炎痛)是临床上常用的一种口服消炎止痛药物，有良好的解热镇痛作用，可以用来治疗风湿、类风湿、痛风、偏头痛、痛经、胆绞痛等病症但它在临床应用上也有着较严重的副作用，由于采用口服给药方式，其药理作用都是全身性的，往往不能使药物的有效成份达到作用部位，而大量用药有时则可能引发活动性溃疡、哮喘、癫痫、帕金森氏症等，对肝脏和肾脏也有损伤作用，容易引起水钠潴留，加重出血倾向，此外还容易引起再生障碍性贫血及视网膜病变等，这些都在相当程度上限制了蚓哚美辛药物的临床应用近年来，随着医学领域对皮肤结构、功能和新陈代谢的生物化学过程的深入了解，采用外用剂型给药的方式已引起业内人士的重视由于人体皮肤和粘膜组织具有强大的屏障作用，传统的包括蚓哚美辛在内的大多数药物很难经皮渗透到相关部位而达到作用浓度，为此在很多方面不得不希翼于借助皮肤渗透增强剂的作用以使药物能通过皮肤充分渗透到相关组织中，但目前本领域已公知在用的诸多皮肤渗透增强剂，如二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)以及月桂氮卓酮(Laurocapram，Azone)等，实际临床效果都不够理想，它们通过软化皮肤角质蛋白及凝固组织蛋白的方式使上皮细胞膜的通透性改变，以期增强药物的渗透作用，对皮肤、粘膜组织不可避免地具有刺激和破坏作用，因而也降低了其使用的安全性和有效性本发明的目的在于针对本领域前述现有技术所存在的不足之处，提供一种制方科学且具有良好透皮渗透效果和安全性能的消炎止痛药物蚓哚美辛外用油膏制剂本发明所述药物制剂的制备方案是设计者在现代药理学实验基础上并根据多年临床实践而研制获得的，它以传统消炎止痛药物蚓哚美辛为基本配方，以一种由长链烷醇和氨基酸结合制成皮肤渗透增强剂——双甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)为辅助配方，以聚乙二醇400(PEG400)为溶剂，经过科学加工后，形成了可通过表皮局部涂敷方法使蚓哚美辛渗透到作用部位的消炎止痛专效外用油膏制剂，由于该制剂中双甲氨基月桂乙酯的作用，大大增强了蚓哚美辛药物成份的皮肤渗透性能，从而产生了良好的临床疗效该蚓哚美辛外用油膏制剂的实际产品是根据下述制备过程而获得的将相同摩尔分子数的蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯溶解于2～4倍体积的三氯甲烷中，30～35℃水浴搅拌25～45分钟，64～80℃蒸干氯仿；将蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以质量分数为5～20％的比例溶解在聚乙二醇400中，即制得产品在本发明所述的物质配方中，作为皮肤渗透增强剂的双甲氨基月桂乙酯(Dodecyl(N，N-dimethylamino)acetate)为一种由长链烷醇和氨基酸结合而成的分子结构式为CH3(CH2)nCR3R4OCOCHRNR1R2的长链烷醇双甲氨基醋酸酯制剂，式中n代表一个从4到18的整数，R为氢、C1到C7烷基、苯甲基或4-羟基苯，R1和R2为一组物质，包括氢或C1到C7烷基，或者是R1和R2与它们所连接的氮原子形成的各种杂环化合物，R3和R4为另一组物质，包括氢、甲基或乙基双甲氨基月桂乙酯在0.5％～40％的浓度下可以溶解皮肤以及粘膜组织上皮细胞间隙的脂肪微粒，使药物通过细胞间隙透至相关组织，由于它并不对皮肤角质层和上皮细胞产生作用，因此不会损伤皮肤和粘膜上皮增强剂在进入组织后可立即被组织细胞分泌的酯酶(Esterases)切割分解成为长链烷醇和氨基酸，从而进一步被组织所代谢吸收在去除透皮增强剂这一作用因子后，上皮细胞间隙的脂肪微粒可以重新自动凝固，因而不会对皮肤以及粘膜组织产生刺激和危害，患者施用后也不会发生过敏现象，无毒副作用和不良反应这种透皮增强剂和同类产品月桂氮卓酮相比，生物活性物质可以高于月桂氮卓酮5～6倍的速度通过上皮和粘膜屏障而到达作用部位，从而极大地增强了药物的疗效本发明所述配方的另一个关键内容是蚓哚美辛的配伍技术由于蚓哚美辛不溶于水和一般临床上可以接受的油性溶剂，不利于药物的经皮渗透，只能作用于皮肤表层，为此，本发明采用聚乙二醇400(PEG400)为溶剂PEG400是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成而制得的一种水溶性直链聚合物，根据相对分子质量的大小不同，其物理形态可以从白色的粘液直至坚硬的蜡状固体PEG400的分子量为380～420，在常温下是无色粘稠的液体，在100℃高温下则可以完全溶解许多离子型和非离子型药物，并且在常温下保持稳定另外，PEG400是非离子型惰性溶剂，在一般条件下非常稳定，不会和透皮剂等活性物质发生反应并因此影响到临床效果美国、日本和欧共体已将聚乙二醇列入食品添加剂中，其配方具有温和性，使用后皮肤湿润、柔软、有愉悦的用后感觉综上所述，本发明通过使蚓哚美辛和新型皮肤渗透增强剂双甲氨基月桂乙酯发生化合反应，将传统的口服型蚓哚美辛制剂改变为外用制剂，使用时通过表皮涂敷的方法使蚓哚美辛渗透到作用部位，既增加了患病局部的药物浓度，也避免了全身给药的一系列毒副反应实验证明，本发明所提供的制剂技术有利于药物的经皮渗透，可以发挥药物的临床作用，从而也大大提高了临床治疗效果应用实施例一、制备工艺将相同摩尔分子数的蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯溶解于4倍体积的三氯甲烷中，32℃水浴搅拌0.5小时，70～80℃蒸干氯仿；将蚓哚美辛和双甲氨基月桂乙酯的化合物取出，以质量分数为10％的比例溶解在聚乙二醇400中，制成蚓哚美辛油膏二、使用方法裁取与患病部位大小相当的普通医用橡皮膏，将大约1毫米厚度的无纺布贴敷在橡皮膏中央，四周留出约15毫米的橡皮膏边沿，将蚓哚美辛油膏约1毫升滴在无纺布中央，然后将橡皮膏贴敷在患者的患病部位处外用药，严禁口服