专利名称：用于减少夜间排尿的去氨加压素的制作方法用于减少夜间排尿的去氨加压素本申请是于2009年5月21日提交的美国申请号12/469，801的部分继续申请，美国申请号12/469，801要求于2008年5月21日提交的美国临时申请号61/055，120的利益，所述申请的公开内容通过引用完整地结合于此。与包括各 种下尿道病症的许多症状中的ー个相反，夜尿症(nocturia)自身最近才被承认是一种临床病种。国际尿控协会(International Continence Society) (ICS)最近将其定义为这样的疾病个人需要起夜一次以上以排尿。这适用于在夜间任何时间任意数目的排尿，条件是人在排尿前是清醒的。(I)通常，术语夜尿症是指在夜间排尿(尤其是当过度时)。它也被称为“夜尿症(nycturia) ”。存在解释夜尿症的病理生理学的三个宽泛分类全天多尿症(global polyuria)；膀胱存储问题；和夜间多尿症(nocturnal polyuria)。(2)全天多尿症被定义为在24小时期间尿排出量> 40ml/kg体重。多尿症的病因包括糖尿病(diabetes mellitus)、尿崩症(diabetes insipidus)和原发性饥渴症(primarythirst disordersノ。膀胱存储问题被表征为小尿量的频繁排尿。膀胱存储问题的病因包括逼尿肌过度活动(detrusor over activity)(神经源性的以及非神经源性的)；膀胱敏感过度(hypersensitivity);膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction);原发性膀胱病理学如膀胱炎(cystitis)、结石(calculi)和瘤形成(neoplasia);以及泌尿生埴器老化。频繁清醒和排泄的模式也是原发性睡眠障碍特有的，原发性睡眠障碍应当是在评估患有夜尿症的患者时区别诊断的部分。夜间多尿症被定义为在睡眠期间产生异常大量的尿。21-35岁的健康年轻人在11p.m.至7a.m.期间排出其总尿液的约14±4%，而岁数较大的人平均排出34± 15 %。(3-4)目前，ICS将夜间多尿症定义为夜间尿量大于24小时总尿量的20-30%，这取决于年龄并且在不存在多尿症的情况下。(5)夜间多尿症可以继发于全身性病症如充血性心カ衰竭(congestive heartfailure),静脉瘀滞(venous stasis)或淋巴瘀滞(Iymphostasis)所致的外周性水肿(peripheral edema),肾衰竭或肝衰竭,生活方式如夜间过量饮水，和阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)。若干研究表明一些患有夜尿症的个体可能丧失正常的精氨酸加压素(arginine vasopressin) (AVP)分泌的生理节律性。(6-12)AVP是主要负责调节尿产生的激素。在健康成人中，AVP的每日释放在睡眠期间发生峰值血液浓度。(13)在患有夜尿症的受试者中AVP分泌在夜间减弱将对增加的夜尿产生提供ー种可能的生理学解释。然而，不是所有患有夜尿症的患者都缺乏生理节律性AVP变化，并且并不是所有缺乏生理节律性AVP变化的患者都患有夜尿症。(14)在控制水和钠调节的机制中存在多种生理变化，其能改变排尿的昼夜节律。这些包括肾浓缩能力和血浆肾素浓度的年龄相关的衰退。(15)夜尿症流行的估值取决于所用的定义、采用的分析方法以及调查的人群和区域而变化很大。(16-28)尽管有这些限制，文献强有力地表明夜尿症是男性和女性中常见且恼人的病症，其流行和严重度均随年龄而增加。最近ー项大型调查，其涉及五个国家(加拿大，德国，意大利，瑞典，和英国)的超过19，000名年龄在18岁以上的男性和女性并且使用夜尿症的ICS定义(每晚一次以上)，显示夜尿症是最流行的下尿道症状-由48. 6%的男性和54. 5%的女性报告-并且从在低于39岁的个体中的34-44%增加到在60岁以上个体中的超过70 %。甚至使用更高的阈值，即姆晚两次以上排尿，21-24%的夜尿症的流行超过任何其他下尿道症状的流行。(29)老人通常表示夜尿症是最恼人的下尿道症状之一。在英国在基于社区的对423名年龄在40岁以上的男性的调查中，58名(14%)报告了夜尿症，每晚至少两次。并且其中67%的人报告这“至少有点问题是次于每天至少9次的频率的第二恼人的症状(92% )， 并且甚至比夜失禁更恼人(60% )。(30)在美国进行的基于社区的包括720名患有夜尿症的受试者的调查显示每晚只不过一次的排尿不仅恼人，并且还不利地影响健康相关的生活和睡眠质量。对于患有每晚> 2次的夜尿症的应答者，对健康相关的生活质量的影响与2型糖尿病的影响相似并且大于高血压的影响。(31)夜尿症最有害的效果不是过度排尿本身，而是其对睡眠质量和之后的作为睡眠中断的结果的白天功能的影响。在夜尿症和睡眠质量之间存在已经确立的关系。在荷兰对1485名年龄在50岁以上的人进行的基于社区的调查报道25. 3%报告了受干扰的睡眠维持，夜尿症是其最经常发生的病因(67. 5% )。(32)Asplund和Aberg在3000名女性的样本中研究了睡眠和夜尿症之间的关系并且发现睡眠与増加的夜间排尿相关而恶化。每晚排尿3次以上的女性四倍更经常地报告他们缺乏睡眠并且经受白天想睡的折磨。(33)睡眠不足和白天疲倦与抑郁、情绪变化和生活质量下降相联系。(34-36)在瑞典基于社区的对203名患有夜尿症的工作个体和80名随机选取的対照的调查显示患有夜尿症的组具有显著较低水平的活力和效用以及由睡眠缺乏所致的对工作和活动的更大的损害。(37)夜尿症也与增加的在夜间的跌倒的发生率相关。(38)跌倒是老年人中主要的健康问题并且是该年龄组中损伤致死的主要原因。(39)在评估年龄在65岁以上患有夜尿症的能走动患者的跌倒风险的研究中，跌倒的几率从具有一次夜尿事件的受试者的I. 46増加至每晚报告超过三次夜尿事件的受试者的2. 15。(40)加压素是游离水分排泄的主要生理决定因素。它增加肾皮质和髓集合管的腔膜的透水性，由此促进游离水分的再吸收并且減少尿产生。因为夜尿症是与膀胱容积相关的过度夜尿产生的临床结果，所以夜尿量的減少逻辑上应当导致更少的夜间排尿事件。去氨加压素是天然存在的激素8-精氨酸加压素的合成类似物，其具有的修饰包括I-半胱氨酸的去氨基以及在位置8用D-精氨酸取代L-精氨酸。去氨加压素显示高并且特异的抗利尿剂效果，如在美国专利号3，497，491中公开的。所得分子的抗利尿与血管加压的比值比加压素高3000倍，并且具有更长的作用持续时间。(41)由干与夜尿症相关的恼人性质和变化的症状，对去氨加压素的进ー步研究得到保证。这些研究在广泛的人群中检查了去氨加压素的效カ和安全性。结果是去氨加压素的令人^(奇的性别、年龄和剂量效应。概述本公开内容涉及去氨加压素在減少夜间排尿、增加不受干扰睡眠的初始期和/或减少夜间尿量方面的性别、年龄和剂量效应。例如，本公开内容提供用于增加有需要的患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用IOyg ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用该剂量増加所述患者的不受干扰的睡眠的初始期。在另外的实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的患者的夜尿量(nocturnal urine volume)的方法,所述方法包括在就寝前给患者施用10 μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用该剂量減少患者的夜尿量。在另外的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的女性患者的夜间排尿的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用IOyg或25yg ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用该剂量減少患者的夜间排尿。在其他实施方案中，本公开内容涉及用于增加有需要的女性患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用10μ g或25μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用该剂量増加患者的不受干扰的睡眠的初始期。在另外的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用IOyg或25yg ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用该剂量減少患者的夜尿量。此外例如，本公开内容涉及用于减少有需要的超过50岁的女性患者的夜间排尿的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用IOyg或25yg ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用的该剂量減少患者的夜间排尿。在另外的实施方案中，本公开内容提供用于增加有需要的超过50岁的女性患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用10μ g或25μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用的该剂量增加患者的不受干扰的睡眠的初始期。在另外的实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的超过50岁的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用10 μ g或25 μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用的该剂量減少患者的夜尿量。在其他有用的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的超过65岁的女性患者的夜间排尿的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用25μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用的该剂量減少患者的夜间排尿。在另外的有用的实施方案中，本公开内容涉及用于增加有需要的超过65岁的女性患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用25μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用的该剂量增加患者的不受干扰的睡眠的初始期。在具体的实施方案中，本公开内容提供用于减少有需要的超过65岁的女性患者的夜尿量的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用25μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且在治疗期服用的该剂量減少患者的夜尿量。在一些实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的男性患者的夜尿量的方法，所述方法包括測量患者的血清钠水平；在就寝前给血清钠水平至少为130mmol/L的患者施用IOOyg ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量；测量在施用后一定时间间隔的患者的血清钠水平；继续给具有至少130mmol/L血清钠水平的患者施用去氨加压素的剂量；其中在治疗期施用的该剂量減少患者的夜尿量。在另ー个实施方案中，本公开内容提供通过向有需要的患者施用约10μ g、25y g、50 μ g或100 μ g去氨加压素(以游离碱测量)的舌下日剂量来治疗夜尿症的方法。在用去氨加压素治疗28天后，被治疗的受试者每晚的平均夜间排尿至少少O. 5次。在另外的实施方案中，本公开内容涉及用于减少有需要的患者的夜间排尿的方 法，所述方法包括在就寝前给患者施用25 μ g至100 μ g ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且与所述患者在施用该剂量前的夜间排尿相比，在最小治疗期服用的该剂量減少所述患者的夜间排尿。在另ー个实施方案中，本公开内容提供用于在有需要的患者中改善夜间排尿減少的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用在25μ g至100μ g范围内的ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且与施用前相比在最短治疗期服用的该剂量減少患者的夜间排尿，并且在最短治疗期的持续期间改善夜间排尿的減少。在另ー个实施方案中，本公开内容提供用于在有需要的患者中維持夜间排尿減少的方法，所述方法包括在就寝前给患者施用在25μ g至100μ g范围内的ロ分散剂量的去氨加压素，其中该剂量以去氨加压素的游离碱測量，并且与所述患者在施用该剂量前的夜间排尿相比，在最短治疗期服用的该剂量減少患者的夜间排尿。附图简述图I图示距基线的夜间排尿平均次数的每周的变化以及对应的P值。图2图示夜间排尿随性别和剂量的平均观测的和预测的变化。图3图示安慰剂组、10 μ g组、25 μ g组、50 μ g组和100 μ g组的总尿量和夜尿量的減少。图4图示夜尿随性别和剂量的平均观测的和预测的变化。描述以下更详细描述本公开内容的具体方面。术语和定义当在本申请中使用时以及当在本文中澄清时意在表示在本公开内容内的含义。本文引用和以上參考的专利和科学文献通过引用结合于此。如果与通过引用结合的术语和/或定义相矛盾，则以本文提供的术语和定义为准。术语和定义単数形式“ー个(a)”、“ー个(an)”和“所述(the) ”包括复数所指，除非上下文另有指示。术语“大约(approximately) ”和“约(about) ”是指与引用的数目或值几乎相同。当在本文中使用吋，术语“大约”和“约”通常应当被理解为涵盖所指定量、频率或值的±10%。关于具体的值，应当理解，本文所述的受试者群体(例如，所述临床试验的受试者)的具体值表示中值，除非另外指示为，例如，平均值。因此，在受试者中需要具体值的本公开内容的方面基本上由群体数据支持，其中相关值被估计为受试者群体的有意义的划定。当在本文中使用吋，术语“第一睡眠期”是指从就寝到第一次排尿或早晨起床经过的时间。术语“低钠血症(hyponatraemia) ”当在本文中使用时是指低于正常參考范围的下限的血清钠值，例如,血清钠水平< 130mmol/L。术语“夜间遗尿症(nocturnal enuresis) ”当在本文中使用时是指这样的病症,其中清醒时具有膀胱控制的人在睡眠时排尿。当在本文中使用时，术语“夜间多尿症”是指增加的夜间尿排出。例如，夜间尿量与24小时尿量的比等于或大于33%。 当在本文中使用吋，术语“夜尿”是指从就寝后5分钟直到早晨起床的总尿量，包括在起床30分钟内的第一次排尿。术语“夜间排尿”当在本文中使用时是指发生在从就寝后5分钟直到早晨以起来为目的的起床之间的排尿。术语“夜尿症”是指这样的病症个体需要在晚上醒来一次以上来排尿。术语“过度活动的膀胱”当在本文中使用时是指尿急(伴有或不伴有急迫性尿失禁)，通常伴有尿频(frequency)和夜尿症。术语“烦渴(polydipsia) ”当在本文中使用时是指过量的流体消耗。术语“尿重量摩尔渗透压浓度(urine osmolaity) ”当在本文中使用时是指尿中电解质的浓度。术语“尿流率測定(uroflometry) ”当在本文中使用时是指測量在膀胱排空期间从膀胱排出的尿的速率。流速测量为mL/sec排尿。术语“施用(“administer”、“administration”或“administering”)” 当在本文中使用时是指(I)提供、给予、给药去氨加压素和/或健康从业者或其授权的代理或在其指导下开去氨加压素处方，以及(2)由患者或人(他或她)自己放入、服用或吞下去氨加压素。缩略语表缩略语文献中缩略语的含义AE 不利事件ITT 意向治疗LOCF 末次观察值结转(Last-Observation-Carried-Forward)MED 最小有效剂量OC 观察例PP符合方案(Per Protocol)SD 标准偏差SAE 严重不利事件NQoL 夜尿症生活质量调查表PSQI 匹兹堡睡眠质量指数SF简式μ g 微克WebEZ 基于网络的集中患者随机系统熔融物制剂去氨加压素熔融片剂包含与鱼明胶、甘露醇和柠檬酸一起配制的冻干形式的醋酸去氨加压素。所得的ロ服冷冻干燥物立即在嘴中分解而不需要水。具有良好生物利用度的去氨加压素的ロ分散药物剂型在美国专利申请号10/513，437(美国公布号2005/0232997A1)中得到描述，所述申请的内容完整地结合于此。熔融物剂型优选作为去氨加压素醋酸盐提供。即使去氨加压素实际上是作为醋酸盐供应的，去氨加压素剂量也可以以游离碱表示。除非另有指示，本方法中使用的剂量对应于去氨加压素游离碱，即使剂型是醋酸去氨加压素。因此，本文所述的100 μ g剂量的去氨加压素是100 μ g的去氨加压素游离碱，其对应于成比例地更高重量值的醋酸去氨加压素(对于含89% w/w的去氨加压素游 离碱并且其剩余的11% w/w是醋酸盐、水和杂质的去氨加压素熔融物制剂，为约112. 4yg醋酸去氨加压素)。相似地，50 μ g、25 μ g和10 μ g剂量都表示去氨加压素游离碱的重量，而相对应的醋酸去氨加压素的重量则成比例地更高。因此，O. Img的醋酸去氨加压素相当于约89 μ g的去氨加压素游离碱。在开放标签、随机交叉研究中研究片剂和熔融物制剂之间的相对生物利用度，其中将240 μ g熔融物和O. 4mg片剂(以2x0. 2mg片剂给予)相隔7天施用于28名健康受试者。AUC、Cmax、Tmax和t1/2是相似的，表明O. Img片剂导致与60 μ g熔融物(相当于67 μ g醋酸去氨加压素)相似的暴露。实施例临床研究目的该研究部分I (28天效カ)的主要目的是(I)证明ー种或多种剂量的去氨加压素的熔融物制剂相对于安慰剂在28天治疗后在患有夜尿症的大群成年患者中减少夜间排尿平均次数方面的优势；(2)证明ー种或多种剂量的去氨加压素的熔融物制剂相对于安慰剂在28天的治疗后在夜间排尿的平均次数从基线減少> 33%的受试者的比例方面的优势；以及(3)治疗安全性。该研究部分II (延长研究)的主要目的是(I)证明ー种或多种剂量的去氨加压素熔融物在部分I中获得的效果的持久性；以及(2)治疗安全性。部分I和部分II的次要目的是比较若干剂量的去氨加压素熔融物相对于安慰剂的对睡眠中断和生活质量的影响。总体研究设计这是两部分(部分I和部分II)的、随机、双盲、安慰剂对照、并行组、多中心研究，用以研究4种剂量的去氨加压素的速溶(“熔融物”)制剂用于治疗成人夜尿症的效カ和安全性。所有治疗都是每晚一次在就寝前约I小时ロ服施用；指示受试者在自己服药之前限制其流体摄入。在部分I中，将受试者随机分配到5个治疗组中的一个组中安慰剂或去氨加压素熔融物10 μ g，25 μ g，50 μ g或100 μ g。通过年龄(< 65，彡65岁)以及不存在/存在夜间多尿症(定义为夜间尿量/24小时尿量的比> 33% )使随机化分级。为了在每个级别中获得所需数量的受试者，可以停止在特定级别(年龄和/或存在/不存在夜间多尿症)中的受试者的招募。如果这是必要的，至少提前I周书面通知所有研究地点停止在受试者群体中进行筛选。计划召集总计750名受试者，每个治疗组约150名受试者。研究的部分I在7次就诊中进行。筛选(就诊I)发生在用药的21天内(第I天，就诊2);受试者在第4、8、15、22和28天(部分I结束)返回以进行随访。治疗的持续时间在部分I为28天。一旦完成研究的部分I，參与积极治疗的所有受试者就立即继续进入约I至6个月的相同治疗的部分II。在部分I中被分配到安慰剂组的受试者在部分II中被随机分配到4个积极治疗组中的ー个中。为保证在部分I和II的整个期间该研究保持完全不知情，被分配到安慰剂组的受试者在4周治疗后的再次随机化在初始随机化时被预先确定。受试者在部分I的最后就诊时(第28天)开始部分II并且在第4、8、15、29天以及此后每4周返回进行随访直到部分I的数据库被锁定以及治疗组得以知情。每个受试者的总的治疗持续时间取决于该受试者何时随机參与部分I，并且估计为最少4周并且最多6 个月。一旦该研究的部分II完成，受试者可以选择參与预计总的治疗持续时间为至少12个月的开放标签研究(双盲延长加上开放标签研究)(即，部分III)。在部分III中，受试者被分配与在部分II中相同的治疗，开始是以不知情的方式分配。仅当留在该研究中的所有部分I和II中的受试者进入部分III中时，受试者得以知情并且该研究变成开放标签的。在部分III期间，基于来自部分I的效カ数据，IOyg被确定为亚治疗剂量。因而，在10μ g治疗组中的患者被再次随机化(开始Q4 2008)到其他治疗组(即，25 μ g、50 μ g或100 μ g)中的ー个。总的治疗持续时间为至少12个月。总计508名患者进入开放标签延长期(即，部分III)。总共，367名患者经历彡I年的治疗。研究中的剂量选择之前研究用于夜尿症的去氨加压素的片剂制剂的效力和安全性的临床项目使用100 μ g，200 μ g和400 μ g的剂量。所有3种剂量显示在药效和临床终点上的清楚效果。尽管剂量调整方案的使用限制了剂量反应的解读，但是高于IOOyg的剂量在效カ方面仅提供少量改善。在开放标签、随机交叉研究中研究片剂和熔融物制剂之间的剂量关系，其中将240 μ g熔融物和400 μ g片剂(以2x 200 μ g片剂给予)相隔7天施用于28名健康受试者。AUC、Cmax, Tmax和t1/2是相似的，表明100 μ g片剂提供与60 μ g熔融物相似的暴露。本研究研究的剂量水平基本上低于在片剂研究中使用的那些。虽然没有关于熔融物制剂在目标群体中的数据以指导100 μ g片剂/60 μ g熔融物以下的剂量的剂量选择，但是已经在水负荷(water-loaded)的健康受试者和水负荷的患有夜间遗尿症(nocturnalenuresis)的6至12岁儿童中进行了药动力学(PK)和药效学(PD)研究。基于来自这两个研究的数据，已经发展出模拟PK和H)的模型。如果以尿重量摩尔渗透压浓度大于200m0sm/kg的持续时间来定义抗利尿剂活性，则该模型表明10 μ g熔融物的剂量可能是亚治疗性的，而25 μ g至100 μ g的剂量应当提供2. 75至8. 5小时的抗利尿剂活性。研究群体的选择入选标准满足以下入选标准的受试者有资格參加该研究在任何与研究有关的活动进行前提供有书面知会同意，其被解释为在对受试者的正常管理期间本来不被进行的任何程序；并且是18岁以上的男性或女性受试者，其经由筛选期期间的3天的频率-体积图表确定的每晚的平均夜间排尿> 2次。棑除标准任何以下的出现将把受试者从研究招募中排除泌尿牛葙道病症男性临床上怀疑有膀胱出ロ阻塞和/或尿流< 5mL/SeC。如果病史和/或体检表明膀胱出口阻塞，进行尿流率測定以确认该诊断。在过去6个月内进行过手术治疗，包括针对膀胱出口阻塞/良性前列腺增生(BPH) 的经尿道消融治疗。女性怀孕；处于生育年龄的女性要证明其使用可靠的避孕方法。使用用于骨盆下垂的子宫托。存在无法解释的骨盆团块(mass)。男性和女性临床上怀疑有尿潴留和/或排尿后余量> 150mL ;如果病史和/或体检表明尿潴留，要进行膀胱超声或导管插入以确认该诊断。当前或过去的泌尿科恶性肿瘤(例如，膀胱癌、前列腺癌)。当前可能妨碍排尿的泌尿生殖道病变的临床证据。神经源性逼尿肌活性(之前被称为逼尿肌反射允进(detrusor hyperreflexia))的历史。全身件医学病症心力衰竭的怀疑或证据。不受控的高血压。不受控的糖尿病。肾机能不全；血清肌酸酐要在正常范围内并且估计的肾小球滤过率(eGFR)要^ BOmT ,/mi η。肝和/或胆疾病；天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)要不> 2X正常的上限(ULN)，并且总胆红素要不> 1.5mg/dL。低钠血症(hyponatraemia);血清钠水平要在由发起人和中心实验室所定义的正常范围内。尿崩症(diabetesinsipidus)(尿排出在 24 小时〉40mL/kg)。不适当抗利尿激素分泌综合征(Syndromeof inappropriate antidiuretichormone secretion, SIADH)。精神性或习惯性烦渴(polydipsia)。需要治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)。已知的酒精或物质滥用。可能妨碍规律的夜间睡眠的工作或生活方式(例如，按班轮换的工作者)。之前用于夜尿症的去氨加压素治疗。根据研究者的判断，使得受试者不适合临床试验或妨碍受试者參与研究的任何其他医学病症、实验室异常、精神病学病症、精神缺陷或语言障碍。使用环利尿剂(呋塞米(furosemide)、托塞米(torsemide)、依他尼酸(ethacrynic acid))。其他类型的利尿剂(噻嗪类(thiazides)、氨苯蝶唳(triamterene) >氯噻酮(chlorthalidone)、阿米洛利(amiloride)、卩引达帕胺(indapamide))被允许作为单一疗法或组合疗法。如果在医学上是可行的，则鼓励使用利尿剂的受试者在早晨服用它。在筛选的30天内使用任何其他研究药物。停I卜标准 在研究期间的任何点具有125mmol/L以下的血清钠值的任何受试者要立即退出，并且如果需要，进行进一步评估和治疗。受试者有权在任何时间以任何理由退出研究而不需要提供合理理由。然而，研究者要采取适当的步骤以保证退出以安全的方式完成。受试者也可能根据研究者或发起人的判断因为安全性考虑或被判断为不遵守研究程序以致可能影响研究结果而停止。研究者和发起人要在退出前同意受试者停止，并且要避免受试者非必须的退出。要在受试者作出退出决定后尽快为停止研究的受试者安排研究終止(End-of-Study) (EoS)评估。对于任何停止，研究者要获得所有需要的数据并且要将未到期退出的日期和主要理由记录在电子个案报告表(eCRF)中。如果退出的理由是不利事件(AE)，则具体事件或实验室异常要被记录在eCRF中。研究者要尽力去记录結果。不替代停止的受试者。实施的治疗研究药物作为去氨加压素的ロ服分散片剂(去氨加压素熔融物)或安慰剂施用。在部分I中受试者被随机分配到5个固定剂量治疗组中的ー个中安慰剂或去氨加压素熔融物10 μ g、25 μ g、50 μ g或100 μ g。所有治疗在就寝前约I小时每晚ロ服施用一次。指示受试者将片剂放在其舌下，不用水。在部分I的持续期间给受试者提供足够的研究药物。研究终点效カ评估的初级终点是(I)从基线评估到最后就诊(第28天)，夜间排尿的平均次数改变；以及(2)从基线到最后就诊(第28天)，夜间排尿的平均次数減少> 33%的受试者的比例。此处不提供涉及第二初级终点(即，夜间排尿的平均数減少>33%的受试者的部分)的进ー步描述和对应的数据。次级效カ终点是(I)在部分I中实现的效果的经久性；(2)不受干扰的睡眠的初始期的改变，不受干扰的睡眠的初始期被定义为从以睡觉为目的而上床到因为第一次夜间排尿而醒来时经过的时间，按分钟计；以及(3)总睡眠时间持续时间的改变。收集另外的次级终点，例如，夜尿症特有的生活质量的改变，其由国际失禁会诊模块化问卷-夜ノボ症及夜ノ；生活质重丨可卷(International Consultation on Incontinence ModularQuestionnaire-Noctuira and the Noctuira Quality of Life Questionnaire)上的得分评估；睡眠质量的改善，其由匹兹堡睡眠质量指数的整体得分评估；以及整体生活质量的改变，其由简式-12v2评估。此处不提供对另外的次级效カ終点的描述及其所附数据。尿量从基线到第28天结束的改变同样被评估并包括在本文中。流稈图
针对部分I，显示在毎次研究就诊时进行的研究评估和程序的研究流程图显示在表I中。表I-部分I的研究流程图


本公开内容涉及通过在最短治疗期施用一定剂量的去氨加压素来与施用前相比减少夜间排尿，并且在最短治疗期维持或改善夜间排尿的减少。