一种性能改善的甲硝唑氯己定洗剂的制作方法[0002]甲硝唑氯己定可用作局部外用药，用于用于细菌、滴虫引起的各种阴道炎，已有其洗液市售。其主要成分如下:本品每亳升含葡萄糖酸氯己定1.2亳克，甲硝唑0.2亳克。辅料为聚山梨酯一 80、乙醇。[0003]上述洗液采用乙醇作溶剂，然而醇类的使用可能损害使用者的粘膜或皮肤，产生一定刺激性，因醇类的脱酯性能会使使用者的粘膜或皮肤形成皲裂和破裂。受损的粘膜或皮肤更易于受 到微生物的感染，因为致病微生物通过驻留在破裂的组织内，会进入并躲避消毒杀菌剂。[0004]为了制备不伤害使用者的粘膜或皮肤的有效抗微生物产品，人们已经提出了多种方案。对温和性和等的改进，要求添加如甘油、山梨糖醇、维生素E和糖酯。[0005]此外，市售甲硝唑氯己定洗液清洗是一过性的，药物作用时间较短。[0006]因此，现实需要一种性能改善的甲硝唑氯己定的洗液。具体说来就是洗液性质温和，刺激性低，药物作用持续时间较长。
[0007]经发现我们可以提供一种性能改善的甲硝唑氯己定的洗液。
[0008]本发明提供的性能改善的甲硝唑氯己定洗剂，主要包括主药(甲硝唑氯己定洗剂)、生物粘附材料、辅助胶凝剂、调节渗透压及稳定作用的山梨糖醇、糖酯类表面活性剂、pH值缓冲剂(体系)、一种水混溶性(非乙醇类)溶剂和水。该洗液具有性质温和,刺激性低，较高的生物粘附性及药物作用持续时间较长，较好的除菌作用，从而具有更高的临床效应；此外，本品还具有较好的稳定性。

[0009]本发明中所用的生物粘附材料选自聚羧化乙烯聚合物。它是亲水的和可以水分散的，具有游离的羧基基团和较高的碱结合能力，可与本发明的主药络合，并能在用碱中和时形成稠度大致均匀的缓冲凝胶。聚丙烯酸聚合物本发明是特别优选的。其分子量最好在约125 万一约 400 万道尔顿。如 B.F.Goodrich 公司产品 Carbopol 934、940、9 5 O 和 94 I。CarboPol 934 P是用于实施本发明般优选的聚合物。本发明中所用的生物粘附材料经中和后还作胶凝剂，以进一步延长其与皮肤的接触时间。
[0010]本发明合适的辅助胶凝剂选自西黄蓍胶及丙二醇藻酸盐。
[0011]西黄蓍胶是无色，无味可食的天然大分子，口感粘滑。西黄蓍胶中一部分成分易溶于水形成真溶液；而另一部分成分(西黄蓍胶糖)则易吸水溶涨成凝胶状物质。1%的胶溶液经充分水化后呈光滑、稠厚、乳白色无粘附性的凝胶状液体。西黄蓍胶的最大特点是在低酸性(PH <2=条件下其胶特性不受影响。用于水包油乳化稳定体系时不需要添加其它表面活性剂；因西黄蓍胶同时具有降低表面张力的功能。蓍胶有极高的溶液粘度；I %浓度的水溶液已呈假塑性流体特性(具有搅稀作用)；故有良好的管道输送优势。西黄蓍胶也不溶于酒精等有机溶剂和油脂，水溶液的PH值一般在4-5之间。胶溶液对pH值的变化相对稳定。温度对胶溶液粘度没有破坏性；受热时胶溶液粘度暂时下降，但温度降至初始值时，胶溶液粘度也回复倒初始值。西黄蓍胶的HLB值(亲水亲油平衡值)12。西黄蓍胶的耐酸性及对其粘度对温度的不敏感性特别适用于本发明。
[0012]本文所用术语丙二醇藻酸盐(propylene glycol alginate)意指被环氧丙烷酯化的部分中和的藻酸。藻酸可由褐海藻提取，可部分地中和成钠、钾或铵盐。由于用环氧丙烷使藻酸酯化，丙二醇藻酸盐是一种合成的藻酸盐，不是天然存在的藻酸盐如藻酸钠。优选两种酸根(古洛糖醛酸和甘露糖醛酸)酯化度均为50 - 90%的丙二醇藻酸盐。更优选两种酸根酯化度均为70 — 90%的丙二醇藻酸盐。适用于本发明的丙二醇藻酸盐可商购。最优选的商购丙二醇藻酸盐是购自 ISP Alginates, Ladyburnfforks, Girvan, Ayrshire, ScotlandKA26 9JN, United Kingdom 的 Kelcoloid S。Kelcoloid S 含有 40% guluronic acid (古洛糖醛酸)和60%甘露糖醛酸，其中每种酸的约80%被酯化。丙二醇藻酸盐具有多羟基对蛋白质有稳定保护作用，已有报道用于食品饮料等中作蛋白质稳定剂保护蛋白质，同时还具有与西黄蓍胶类似的特性，如表面活性。
[0013]糖酯类表面活性剂在本发明可作乳化剂、润湿剂、分散剂、增溶剂等，除了起表面活性作用，增强清洗除菌的作用外，还可凝胶剂起保护作用。最重要的是其与聚羧化乙烯聚合物及西黄蓍胶、丙二醇藻酸盐形成有利于较长期粘附于粘膜或皮肤的复合物，即可防止蛋白质变性，对粘膜或皮肤起重要保护作用，又可延长药物的持续作用时间。
[0014]糖酯类表面活性剂优选蔗糖单硬脂酸酯、单棕榈酸蔗糖酯及其混合物，因其单酯对粘膜或皮肤及微生物有更强的结合力，有利于实现本发明的主要目的。
[0015]山梨糖醇在本发明起多重作用:1)、降低刺激性，温和粘膜或皮肤；2)、作粘度稳定剂，对洗液中使用的凝胶剂起保护作用，防止或减轻其的去水化作用，维持其胶凝状态。
[0016]pH值缓冲剂(体系)起pH值调节作用，维持洗液的pH值与体液(阴道液)的pH值一致，从而最大程度上降低刺激性，温和粘膜。一般选用能提供PH值3至4.25值(更佳地
3.75至4.25)的缓冲体系。
[0017]用于本发明组合物的缓冲剂包括倒可生理上可接受的有机酸(及相应的盐)，无论是液体的或固体的(取决于用途)，其PK a值在3-5左右，它们包括、但不限于乙酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸。
[0018]水混溶性(非乙醇类)溶剂对凝胶剂起稳定保护作用，同时还可降低刺激性，温和粘膜。
[0019]适合的水混溶性(非乙醇类)溶剂包括但不限于醇丙二醇、双丙甘醇、甘油等；水混溶性酯如三醋酸一甘油等；平均分子量不高于600的聚乙二醇；以及它们的混合物。在本发明的实施中优选使用平均分子量不高于600的聚乙二醇、甘油和它们的混合物作为水混溶性溶剂；特别优选优选使用甘油。
[0020] 按该组合物的总重量计，本发明组合物中使用的生物粘附材料(聚羧化乙烯聚合物)的量分别可在约0.1重量％ —约5重量％的范围内，较适宜的是在约0.5重量％ —约3
重量％内。
[0021]按该组合物的总重量计，本发明组合物中使用的辅助胶凝剂(西黄蓍胶或丙二醇藻酸盐)的量可在约0.1重量％ —约2重量％的范围内，较适宜的是在约0.2重量％ —约I
重量％内。
[0022]按该组合物的总重量计，本发明组合物中使用的山梨糖醇的量分别可在约3重量％ —约30重量％的范围内，较适宜的是在约4重量％ —约15重量％内，更佳地6重量％ —
约10重量％。
[0023]按该组合物的总重量计，本发明组合物中使用的糖酯类表面活性剂的量可在约0.05重量％ —约5重量％的范围内，较适宜的是在约0.1重量％ —约3重量％内，更佳地的是在约0.5重量％ —约2重量％内。
[0024]按该组合物的总重量计，本发明组合物中使用的主药甲硝唑的量可在约0.001重量％ —约I重量％的范围内，较适宜的是在约0.005重量％ —约0.5重量％内，更佳地的是在约0.01重量％ —约0.1重量％内；主药氯己定的量可在约0.001重量％ —约2重量％的范围内，较适宜的是在约0.01重量％ —约I重量％内，更佳地的是在约0.05重量％ —约
0.5重量％内。。
[0025]按该组合物的总重量计，水混溶性非(乙)醇类溶剂的量可以在约10重量％ —约50重量％的范围内，较适宜的是在约20重量％ —约40重量％的范围内。
[0026]按该组合物的总重量计，本发明组合物中使用的pH值缓冲剂(pH值缓冲体系)的量可在约0.001重量％ —约2重量％的范围内，较适宜的是在约0.01重量％ —约I重量％内，更佳地的是在约0.1重量％ —约0.5重量％内。
[0027]本发明的组合物也包含水。其中水的来源并不是关键。合适的来源包括自来水、去离子水等。但是本发明组合物的粘度会受水中离子的影响，因此优选去离子水。
[0028]按该组合物的总重量计，本发明组合物中水的量在约25重量％ —约85重量％的范围内，较适宜的是在约30重量％ —约65重量％的范围内，更适宜的是在约40重量％ —约60重量％的范围内。
[0029]本发明可以用增稠剂来调节组合物的粘度。适合的增稠剂包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和剪敏性多糖胶如黄原胶、胍尔豆胶、卡拉牙胶等。按该组合物的总重量计，所加的增稠剂的量约在0.001重量％—约I重量％的范围内，较适宜的在约0.01重量％ —约0.5重量％的范围内。
[0030]本发明的组合物中可包含pH值调节剂，如三乙醇胺、乙酸钠、氢氧化钠等。
[0031 ] 本发明的组合物可以是非防腐的(以单剂量形式提供)，或者可以是防腐的。如现有技术所知，可以使用有效量的防腐剂如苯扎氯铵、PHMB、山梨酸、苄醇、苯氧基乙醇等。
[0032]本发明的组合物中还可包含金属络合剂，如依地酸二钠、EDTA - Na。
[0033]通过在适合的容器内混合所需成分并搅拌直至均匀来制备本发明的组合物。
[0034]【实施例】
实施例1