甲硝唑制剂制作方法

罗德球, 宿彦伟, 张燕

2003年11月5日

2002年4月23日

2002年4月23日

北京德众万全药物技术开发有限公司

A61K31/4168GK1452963SQ0211727

甲硝唑 制剂

1.一种甲硝唑固体缓释片制剂，其特征一种a组合物，该组合物含有(A)中甲硝唑的含量占处方重量的65.0％～85.0％(B)其中羟丙甲基纤维素的含量占处方重量的4.0wt％至8.0wt％(C)其中聚(甲)丙稀酸酯共聚物的含量占处方重量的1.0wt％至10.0wt％(D)还可包括适量的药学上可接受的载体组成(E)还可添加至少0.0wt％至2.0wt％的药物上可接受的润滑2.权利要求1所述的甲硝唑固体缓释制剂的制备方法，其特征在于甲硝唑、羟丙甲其纤维素、聚(甲)丙稀酸酯共聚物，添加适当水溶性填充剂充分混合，经过干燥制成颗粒，添加药物上可接受的润滑剂，压制成可供药物用的剂型其组成为wt％ mg/片a 甲硝唑 67.0 750.0b 乳糖24.1 270.3c 羟丙甲基纤维素 4.853.8d 聚(甲)丙稀酸酯共聚物 2.528.0e 微粉硅胶 0.6 6.7f 硬脂酸镁 1.0 11.23.权利要求1所述的甲硝唑固体缓释制剂，甲硝唑缓释片与普通片在人体内的吸收过程符合AUC生物等效性，本品多次给药，稳态谷浓度平稳，无蓄积现象发生

本发明涉及一种新型甲硝唑制剂本品主要在肝脏内代谢，在体内还原为具有细胞毒作用的中间活性产物，它能作用于厌氧菌的DNA，使其螺旋形结构断裂或阻断其转录复制而致厌氧菌死亡药理实验证实，本品对革兰氏阴性厌氧杆菌包括类杆菌属和梭形杆菌属有明显的抗菌作用；对革兰氏阳性厌氧球菌包括胨球菌属、链球菌属也在一定的活性本品口服后吸收迅速给药1小时后血浆中达到最高血药浓度，24小时后仍可检出微量约60％-80％以原形或代谢物形式在尿中排出，其代谢物包括酸性氧化物、羟基衍生物和葡糖苷酸本品可通过胎盘、并可在哺乳期妇女的乳汁中检出，其浓度与血浆中的相等甲硝唑无明显副作用，也不产生耐药性，使用安全可靠可能产生的副作用有恶心、口腔异味等改性释放药物组合物最大效应是可减少每日重复服用药物组合物数次，从而给予服药者更大的方便，避免因日常工作或生活方式而遗忘服用药用的要求，与此同时也避免每次服用一般快速吸收药物组合物时血中药物浓度过高而引起的不良反应，缓释制剂亦可减小一般在两次用非改性释放药之间，因药在血浓度过低而不能产生预期药物效应的情况惯用的治疗程序是每天服用三次每次250mg，甲硝唑，基本疗程是七天，其用药要求容易使患者中途忘记用药一次或数次，引致血浆中甲硝唑浓度低于有治疗效应的水平体外实验和临床应用表明，甲硝唑在最小抑菌浓度为≤8μg/ml据文献报道，口服吸收迅速，成人空腹单次口服400mg和口服400mg甲硝唑片每天2次达稳态后，血浆药物峰浓度Cmax分别为8.8±1.3μg/ml和15.2±2.8μg/ml，而达峰时间Tmax相同，均为3±2-4小时同时，每天2次口服400mg甲硝唑时，药物的代谢半衰期T1/2为7.1±1.0小时，药物对细菌的有效作用时间(按MIC≤8μg/ml)约为16小时对甲硝唑改性释放有研究表明，曾发表在WO95/20383及CN1139382上，其中阐述了甲硝唑改性释放性口服一次剂量，其发明工艺选择了单一使用聚(甲)丙烯酸酯共聚物和指定制造工序，其处方工艺要求使用流化床设备，在大量生产时会造成经济影响特别在设备控制上，使途径狭小众所周知，对缓释制品释放性的要求和对大量生产的要求，一般只应用在流化床的工序，要转换到不相同工艺设备上的过大冲击发明目的本发明提供一种新型甲硝唑制剂，对本发明的新型甲硝唑制剂进行了相对生物利用度和生物等效性实验结果证明本发明的新型甲硝唑制剂具有良好的效果其包衣处方保体外溶出分析结果如下药层为羟丙甲其纤维素(E-5)包衣增重为0.7mg/片，然后添加欧巴代Y-1-7000，包衣后片增重为22mg/片体外溶出分析溶出方法为900ml，pH6.8磷酸盐缓冲溶液，等法，100rpm.结果如下时间(h) 溶出(％)119.0334.1658.312 80.1结果如下时间(小时) 溶出(％)1 15.53 33.06 64.012 83.5试验结果表明，单次口服甲硝唑缓释片及普通片剂的Cmax分别为7.409±1.787ug/ml和16.60±1.982ug/ml；Tmax分别为4.950±2.064h何0.9790±0.7479h；AUC0-t分别为154.42±30.79ug/ml.h和192.88±22.10ug/ml·h；AUC0-∞分别为158.98±31.75ng/ml.h和203.14±26.69ng/ml.h；甲硝唑受试制剂的相对生物利用度为85.31±13.73％；多次口服甲硝唑缓释片及普通片的Cmax分别为10.81±2.29ug/ml和20.11±2.35ug/ml；Tmax分别为4.60±1.35h和1.35±0.81h；AUC0-t分别为209.39±54.79ug/ml.h和262.20±51.24ng/ml.h；利用方差分析及双单侧t检验对甲硝唑受试和参比制剂的生物等效性进行评价，结果表明两制剂生物利用度等效，甲硝唑缓释片吸收峰浓度降低，吸收速度延缓，具有缓释制剂特征(4)结论1、研究表明，甲硝唑缓释片与普通片在人体内的吸收过程存在差异，生物利用度无显著差异两者比较，AUC符合生物等效性，Cmax明显降低，Tmax延迟，Ka显著延长，试验制剂具有明显缓释制剂特征2、本品多次给药，稳态谷浓度平稳，无蓄积现象发生