专利名称：分析物浓度测定装置及其使用方法 生理样本的分析物浓度测定在当今的社会越来越重要。该检测在大量应用装置中都有使用，包括临床实验室检验、家庭检验等等，该检验的结果对于诊断和处理许多疾病都有突出的作用。在糖尿病的处理中，感兴趣的分析物是葡萄糖；在监测心血管情况的时候，感兴趣的分析物则是胆固醇；监测药物水平时和判定违规的药物水平等的时候，感兴趣的分析物是药品。为了响应日益重要的分析物浓度测定，许多既用于临床也用于家庭的分析物浓度测定的规程和装置已被开发出来。在测定一个生理样本中分析物的浓度时，首先要取得供检验的生理样本。然而，取得样本和检验样本的过程包含繁琐复杂的程序。令人遗憾的是，成功地操作和处理多个测试组件，比如分析物检测器、测试片、刺入件和测量器等等，在很大程度上取决于使用者的视力敏锐性和操作灵巧性，以糖尿病患者为例，在患病的状态下操作容易失败。在极端的情况下，对于在视力、手眼协调和指尖感觉方面有显著缺陷的人，检测程序将变得十分困难，并需要辅助装置或人力的额外帮助。使用诸如构形成测试片等的分析物检测器来进行分析物浓度测定的一典型程序包括以下动作或步骤(但不必要遵循所列的顺序)(1)将检测用品从携带箱中取出，(2)夹持刺入装置并取下刺入装置的装载帽或门，(3)从刺入装置中取出并丢弃已用过的刺血针，(4)在刺入装置中插入新的刺血针，(5)拧掉刺血针上的保护帽，(6)更换刺入装置帽，(7)上好刺入装置，(8)打开一检测瓶/容器，(9)从容器中取出检测器并插入或接上一测量器，(10)将刺入装置移至皮肤上，(11)启动刺入装置，(12)将刺入装置从皮肤上移开，(13)从皮肤的切口区域中取样本，(14)应用样本到检测器并获得结果，(15)丢弃检测器，(16)清洗检验位置，以及(17)将检验用品放回携带箱中。当然，某些分析物测量系统和规程包含的步骤可能更多或更少。一种减少动作数量的方法是使用结合多个功能的集成装置以便使检测器和/或刺入部件的操作最小化，这些操作可能造成部件污染和/或使用者受伤，尤其在使用者指尖感觉很弱和视力灵敏度差时。鉴于此，某些检测器分配器构形成，以存储和进行连续的检测器动作。用于分配测试片的装置的例子见美国专利号5510266；5660791；5575403；5736,103；5757666；5797693；5856195和PCT公开的W099/44508。该测试片分配器的一部分还包括用来检测生理流体的测量功能。另一类在分析物浓度测定试验中用来减少步骤的装置包括自动的或半自动的刺入装置。美国专利号6,228,100披露了一种结构，其构形成用来顺序启动多个刺血针，每次启动一个，以便消除使用者在使用前后都要取出和更换每个刺血针的需要。然而，该装置不包括任何检测器部件或功能。已经进行过一些尝试来将刺入类的装置和分析物浓度测定程序中的其它多个组件结合在一起，简化分析物浓度测定化验的过程。例如，美国专利号6,099,484披露了一种采样装置，它包括一与弹簧机构相关联的单针、与一推进器相关联的毛细管和一试验片。装置上也可以装有一分析器来分析样本。相应地，可以通过释放一弹簧来将单针移至皮肤表面，再通过另一弹簧来将单针收回。一个推进器被移动来推动毛细管与样本接触，然后释放推进器，流体就通过毛细管运送到试验片。美国专利号5,820,570披露了一种装置，它包括一带空心针的底板和一带薄膜的盖，由此底板和盖在铰链点处连接起来。当处在关闭的位置时，针和薄膜接触并且流体被针抽出放在盖的薄膜上。上述每种装置和技术都存在一些缺陷。比如，上述专利公开的装置中，样本的检测位置离采血的位置较远，这就需要将样本从采集位置移到另一个区域进行检测。相应地，在专利484中，样本通过一毛细管移到试验片，在专利570中样本通过针移到薄膜上。在有效地将样本移到检验位置的时候，样本中相当大的部分也有可能在使用该方法和装置的传输过程中损失掉，例如，样本可能附着在毛细管壁、针或这类地方。为了补偿这种样本损失，该装置需要在切口区域采集所需量的样本，以保证在测试区域实施精确的测定，这样，使用者通常需要“挤”初始的切口位置，从中抽取大量样本，或者可能需要在另一位置切开。无论哪种选择对于患有糖尿病的使用者来说都非常困难，并且还会带来较大的疼痛。
然而，在许多情况下，使用者意识不到已经与检测器接触的样本量不足或不能及时供应额外所需的样本。在这种情况下，因为含有不足量样本的检测器必须被废弃，并且需要一新的检测器再一次进行检测，所以该检测器不能再使用，这样增加了分析物浓度测定的成本。
因此，在测定生理样本的分析物浓度中使用的新装置和方法的开发受到持续关注。特别是集成的装置的开发及其采用的方法，该装置和该方法是高效的、使用简便的、在样本与检测器接触之前能够确定是否存在足够的样本、以及需要最小的样本量，以便实施精确的分析物浓度测定。


本发明提供了一种测定生理样本中分析物浓度的装置和方法。本发明的装置是测量器，其特征在于，其具有一带有孔的壳体、一设置在该壳体内的刺血针保持在其中的刺入件、用于该驱动刺入件将刺血针从壳体的孔中移出以便在皮肤上形成一切口来提供生理样本的装置，以及，用于确定皮肤的被切开区域的表面处是否存在足量的生理样本来进行浓度测定的装置。
本发明的方法包括(1)刺入一皮肤区域以在该皮肤区域上提供一切口，由此在该皮肤区域的表面上获得生理样本，(2)照射存在于该皮肤表面处的生理样本，(3)检测从该生理样本反射的光，并且(4)根据检测到的反射光，确定在该皮肤表面处是否存在足量的生理样本以便进行分析物浓度测定。一旦确定存在足量的样本，一检测器与该样本接触，并且确定该样本中的分析物的浓度。本发明还包括在实施本发明方法时使用的成套装置。


图1示出了构形成试验片的适用于本发明的典型的检测器的示意实施例。
图2示出了本发明的示意实施例的外部视图。
图3示出了本发明的装置的示意图。
图4示出了适用于本发明的检测器的示意实施例。
图5示出了多个图4所示的检测器堆叠在一起。
图6示出了置于筒或者壳中的图5所示的检测器。
图7A-7F示出了一移动检测器与皮肤表面上的生理样本相接触的检测器移动件的示意实施例的步骤。

本发明提供了一种测定生理样本中分析物浓度的装置和方法。本发明的装置是测量器，其特征在于，其具有一带有孔的壳体、一设置在该壳体内的刺血针保持在其中的刺入件、用于该驱动刺入件将刺血针从壳体的孔中移出以便在皮肤上形成一切口来提供生理样本的装置，以及，用于确定皮肤的被切开区域的表面处是否存在足量的生理样本来进行浓度测定的装置。
本发明的方法包括(1)刺入一皮肤区域以在该皮肤区域上提供一切口，由此在该皮肤区域的表面上获得生理样本，(2)照射存在于该皮肤表面处的生理样本，(3)检测从该生理样本反射的光，并且(4)根据检测到的反射光，确定在该皮肤表面处是否存在足量的生理样本以便进行分析物浓度测定。一旦确定存在足量的样本，一检测器与该样本接触，并且确定该样本中的分析物的浓度。本发明还包括在实施本发明方法时使用的成套装置。
在描述本发明之前，应当理解本发明并不局限于如前所述的某些特定的实施例，当然，它本身可以有所变化。也应当理解这里使用的术语只是为了描述特定的实施例，并不表示有局限性，因为本发明的范围只能由附加的权利要求书所限定。
当给出了值的范围时，应当理解的是，在该范围的上限和下限之间的所有中间值和在规定范围之内的任何其它的规定值或中间值都包括在本发明的范围之内，除非上下文另有明确的规定，都精确到下限值单位的十分之一。可独立地包含在较小范围内的上下限也包含在本发明中，从属于任何特别除去的限定的所述范围。如果包含两个限制条件中的一个或两个的所述范围，除去任一个所包含的限制条件的范围都包括在本发明中。
除非另外定义，所有在此使用的技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员的普遍理解的含义相同。虽然与在此所述相同或等效的任何方法和材料也可以应用在本发明的实施或检测中，但现在描述的是优选的方法和材料。所有此处提到的出版物都在此作为参考被引入，以披露和描述与出版物引用有关的方法和/或材料。
必须要注意的是，除非上下文另有明确规定，在此处或附加的权利说明书中使用的单数形式“一”、“和”和“该”包括复数对象。因此，例如，提及的“一检测器”包括多个此类检测器，而提及“该装置”包括提及一个或多个装置及其为此领域技术人员所已知的等同物，等等。
在此讨论的公开物仅提供了它们的在本申请的申请日期之前的公开内容。在此的一切不能解释为一种承认，即，依据在先的发明，本发明无权使这些公开物的的日期提前。而且，所提供的

公开日期不同。
在进一步描述本发明时，先描述本发明的装置。然后，描述本发明的方法，随后的是包括本发明的装置的成套装置的再次描述。
装置如上文所述，提供了测定生理样本中分析物浓度的装置。特别是提供了能够在皮肤区域造成切口和确定切口区域的皮肤表面是否存在足够的样本量用以精确测定分析物浓度的分析物检测器测量器装置。使用此装置的优点为可让使用者仅当足量样本存在时实施分析物浓度测定检验，从而避免检测器与不足量的样本相接触。相应地，使用本发明的装置避免了由于检测器上的样本量不足而造成的丢弃或浪费一检测器的情况，从而减少了分析物浓度测定的成本。
本发明适用于利用多种类型的检测器来测定分析物浓度。因为本发明的装置是光学或光度计类的装置，与本发明的测量器配合使用的检测器可能也被恰当地设置为在此领域已知的光学的、比色的或光度计的(在此可以互换使用)类型的检测器。这种检测器在范围很广的不同分析物浓度的测定方面都有应用，代表性的分析物包括葡萄糖、胆固醇、乳酸盐、酒精等等，但不局限于这些。在许多实施例中，和本发明配合使用的检测器用来测定诸如间质液、血液、血液组分及其成份等生理样本的葡萄糖浓度。
在进一步描述本发明时，先再次描述代表性的比色检测器，来为本发明提供一个适当的基础，该再次描述是通过举例的方法来进行，但不意味着限定本发明的范围。换言之，明显的是，包括所述比色计但不限于此的多种检测器可适于与本发明配合使用。在适用的检测器的再次描述之后是关于本发明的检测器测量器装置和本发明的方法的描述。最后，描述在实施本发明的方法中使用的成套装置。
代表性的检测器参照附图，其中相同的附图标记代表相同的组件或功能，图1显示了用于本发明的这些实施例中的代表性的比色反应物检测器80的一示意实施例。检测器80一般来说至少包括以下部分一个用来收集样本的基片11、一个通常包括一个或多个分析物氧化信号产生系统的反应物合成物，以及一个支撑件12。图1显示检测器80包括通过粘合剂13固定在支撑件12一端的基片11，它被设计为一个试验片。孔14置于基片11区域中的支撑件12上，样本可应用在基片11的一侧，在基片11的另一侧能够检测到反应。将进一步详细描述示意的代表性检测器的组件。
基片应用于检测器的基片11是一插入基片，支撑如下所述的信号产生系统的多个成份和信号产生系统产生的光吸收或显色产物，即指示器。基片11被设计为提供场地给生理样本，比如血液，并为检测信号产生系统的指示器产生的光吸收产物提供应用和场地。同样地，基片11允许水状流体从中通过并为信号产生系统的化学反应的发生提供足够的空间。已经开发出了大量不同种类的基片用于多种分析物检测化验，其中基片在材料、规格等方面有所不同，其中代表性的基片包括但不局限于以下美国专利号中所描述的基片4,734,360；4,900,666；4,935,346；5,059,394；5,304,468；5,306,623；5,418,142；5,426,032；5,515,170；5,526,120；5,563,042；5,620,863；5,753,429；5,573,452；5,780,304；5,789,255；5,843,691；5,846,486；5,968,836和5,972,294；在此引入作为参考。
原则上，基片11的性质对于检测器来说并非至关重要，所以要根据其它的因素来挑选，包括用来读检测器的仪器的性质、便利性等等。同样，基片的规格和孔性的变化也很大，基片11可能有或可能没有孔和/或孔隙梯度，比如，靠近样本应用区域或在样本应用区域中有较大的孔，而在检测区域有较小的孔。制造基片11的材料不同，包括聚合物，如聚砜、聚酰胺、纤维素和吸水纸等等，其中材料可能具有或可能不具有为信号产生系统的多个部件提供共价或非共价连接的功能。
信号产生系统除了基片11，检测器还包括信号产生系统的一个或多个部件，信号产生系统产生一可检测产物响应分析物的存在，能够利用可检测产物得出存在于化验样本中的分析物的量。在此检测器中，信号产生系统的一个或多个部件与至少一部分(即检测区域)基片相连，比如，以共价连接或非共价连接的方式，并且，在许多实施例中与整个基片充分连接。
在某些实施例中，比如当葡萄糖为感兴趣分析物的情况下，信号产生系统是一分析物氧化信号产生系统。通过分析物氧化信号产生系统产生可检测的信号，从中可得出样本中分析物的浓度，分析物被一个或多个合适的酶氧化来产生分析物的氧化形式和相应量或成比例量的过氧化氢。过氧化氢又被用来从一个或多个指示器化合物中产生可检测的产物，信号检测系统产生的可检测产物的量，即信号，与初始样本中的分析物的量相关。同样地，置于检测器中的分析物氧化信号产生系统也被恰当地设计为基于过氧化氢的信号产生系统。
如上文所指出，基于过氧化氢的信号产生系统包括一种对分析物进行氧化以及产生相应量的过氧化氢的酶，由此，相应量意味着所产生的过氧化氢的量与存在于样本中的分析物的量成比例。第一酶的特殊性质必然取决于被检验的分析物的性质，但通常为氧化酶。这样，第一酶可能为葡萄糖氧化酶(分析物是葡萄糖)；胆固醇氧化酶(分析物是胆固醇)；乳酸氧化酶(分析物是乳酸)；酒精氧化酶(分析物是酒精)等等。适用于这些和其它感兴趣的分析物的其它氧化酶对于此领域的专家来说是已知的，并且也可以采用。在反应物检测器设计用来检测葡萄糖浓度的实施例中，第一酶是葡萄糖氧化酶。葡萄糖氧化酶可以从任何常规途径获得，比如，黑曲霉或青霉菌等自然来源，也可重组产生氧化酶。
信号产生系统的第二酶可以是在过氧化氢的参与下，一个或多个指示器化合物变为可检测产物的反应中进行催化的酶，反应产生的可检测产物的量与存在的过氧化氢的量成比例。这种第二酶通常是一过氧化物酶，合适的过氧化物酶包括辣根过氧化物酶(HRP)、大豆过氧化物酶、重组产生的过氧化物酶和具有过氧化物酶活性的合成类似物，等等。比如，详见《解析嵌合体学报》Y.Ci，F.Wang，1990年233卷299-302页。
指示器化合物，比如基底，可以在过氧化酶的存在下被过氧化氢进行合成和分解来生成一个在预设波长范围内吸收光的指示器染色。通常，指示器染色吸收力较强的波长与样本或检测反应物吸收较强力的波长不同。指示器的氧化形式可以是有色的、颜色较弱的或者无色的最终产物，它证明了基片颜色的变化。这就是说，通过漂白有色区域，或者相反，通过使无色区域显色，检验反应物可以表示样本中是否存在葡萄糖。
在本发明中适用的指示器化合物既包括单成份的产色基底，也包括双成份的产色基底。单成份系统包括芳族胺、芳醇、连氮和联苯胺，比如四甲基联苯胺-HCI。合适的双成份系统包括那些其中一个成份是MBTH、MBTH衍生物(例如美国专利申请系列号08/302,575中所公开的，在此引入作为参考)或者4-氨基安替比林，另一个成份是芳族胺、芳醇、共轭胺、共扼醇或芳香或脂肪醛。典型的双成份系统是3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙氢氯化物(MBTH)结合3-二甲氨基苯甲酸(DMAB)；MBTH结合3，5-二氯-2羟基苯-磺酸(DCHBS)；和3-甲基-2-苯并噻唑啉腙氮-磺酰苯磺酸盐砷酸二氢钠(MBTHSB)结合8-苯胺基-1-萘磺酸铵(ANS)。在某些实施例中，染料对MBTHSB-ANS是优选的。
在其它实施例中，采用产生荧光可检测产物(或者为可检测的非荧光物质，例如在一荧光背景中)的信号产生系统，比如此文章中所描述Kiyoshi Zaitsu，Yosuke Ohkura的“辣根过氧化物酶的新的荧光底物过氧化氢和过氧化物酶的快速灵敏的化验”，“AnalyticalBiochemistry”(1980)109，109-113。
支撑件基片11上通常附着于一支撑件12。支撑件12可以由一种具有足够硬度的材料制成，不用过度弯曲或扭转即可插入自动装置，比如测量器。基片11可以通过任何常规方式附着在支撑件12上，例如使用夹子或粘合剂等连接，在此显示了一使用粘合剂13进行附着的例子。在许多实施例中，制造支撑件12的材料为聚烯烃类的材料，比如聚乙烯或聚丙烯、聚苯乙烯或聚酯。支撑件12的长度通常规定了检测器的长度或与其相一致。
如上所述，支撑件12通常构形成使检测器与测量器配合使用，或使检测器插入测量器。同样，支撑件12和检测器有多种形状和尺寸，确切的尺寸和形状在某种程度上由使用检测器的装置来规定。
使用这种检测器时，允许样本和信号产生系统的组件进行反应生成一可检测的反应物，它的量和存在于样本中的初始量成一定比例。注入测试片的基片11的样本量会有不同，但通常从5.0到大约10.0微升之间变化。样本可以通过常规规程注入基片11，样本可以被注射进入、允许使用毛细作用，或者以其它方式注入。可检测生成量即信号产生系统生成的信号，可随后被确定并与初始样本分析物的量相关联。见美国专利号4,734,360；4,900,666；4,935,346；5,059,394；5,304,468；5,306,623；5,418,142；5,426,032；5,515,170；5,526,120；5,563,042；5,620,863；5,753,429；5,573,452；5,780,304；5,789,255；5,843,691；5,846,486；5,968,836和5,972,294；将这些在此引入作为参考，对上文描述的反应、检测和相关步骤进行说明。
这种适用于本发明的比色反应物检测器的例子包括，但不局限于，美国专利号5,049,487；5,563,042；5,753,452；5,789,255所披露的内容，在此引入这些公开内容作为参考。
分析物浓度测定装置如上文所述，本发明包括分析物浓度测定装置，即光测量器装置，它可以自动测定提供给检测器的生理样本中分析物的浓度，检测器的类型如上文所述的检测器等等。本发明的装置的一个特征是能够在切口处即形成切口的皮肤表面处确定是否存在足量的样本来实施精确的分析物浓度测定。换句话说，本发明的测量器在任何样本接触检测器之前确定样本量是否充足，因此只有在足量样本存在的情况下才使用检测器，从而节约了检测器。在许多本发明的装置的实施例中，该装置能够使检测器在切口位置与足量样本相接触，从而除去了移动或者传输样本至检测器位置的过程，这些过程通常导致大量样本损失在传输部件中。
图2显示了一本发明的装置的外部透视图。相应地，装置2包括外壳4，定位在外壳4的外部上报告件6用来将信息传递给使用者，比如样本量确定和分析物浓度的结果。相应地，报告件6可以有多种硬拷贝形式和软拷贝形式。通常为一可视的显示器，比如液晶显示器(LCD)或者发光二极管(LED)显示器，但也可以是一纸条式打印机、声音信号等等。外壳4上还有一穿过壁或侧的孔8，提供一从壳体内到外的开口，比如，能够使刺血针从中伸出而在皮肤上造成一切口以供样本采集，还可以使光通过。外壳8还可以包括一生理样本增强件10，通常它定位在孔8附近，一般构形为定位成围绕孔8的外围的至少一部分的环或近似形状，这将在下文详细说明。外壳4还有面板或盖子5，使用者通过它可以接近外壳的内部，比如，装入和/或卸载检测器和/或一次性的刺血针。很明显，也可以采用其它接近方式。面板5的构造成可以移动，通过任何常规方式从关闭的位置移到打开的位置。比如，面板5可以通过滑动，也可以通过铰接等方式固定到外壳4。
外壳4的形状必须根据多种因素而变化，这些因素包括，但不局限于，与其一起使用的检测器类型和尺寸以及储存在测量器中的检测器的数量，比如，外壳可以是盒状或箱状，等等。通常，外壳4的形状被构形为很容易或很方便地被使用者的手握持，比如，符合人机工程学原则。图2显示的外壳4是长方形，但也有可能是其它形状。比如，外壳4可以是正方形、圆柱形、圆形、盘形或者椭圆形等等，或大致这类的形状。换句话说，外壳4的形状可以更复杂，比如一基本上不规则的形状等等。
外壳4的尺寸可以根据许多因素而变化，比如与其一起使用的检测器的类型和尺寸以及形状，和外壳4中保持或容纳的检测器数量，等等。通常，外壳4的尺寸应该构形为让使用者可以简便和舒服地握持并易于携带。
外壳4可以由许多种材料制成，这些材料不会影响分析物浓度测定，比如，不会影响保持在其中的检测器的反应物。用于制造本发明的外壳的代表性的材料包括，但不局限于，聚合材料如聚四氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯及其混合物；金属如不锈钢、铝及其合金；特氟隆；硅材料如玻璃材料，等等。
图3显示了装置2的示意图，更重要的是显示了外壳4的内部组件。如图所示，外壳4置于皮肤区域S，此区域被孔8所覆盖，将被切开。如前文提到的，孔8的周围是可选的生理样本增强件10，用来增加要被切开的皮肤区域的生理样本量。如图所示，样本增强件10通常构形为环形或环形的一部分，能够包围或大致包围将被切开的皮肤区域以向周围区域施加压力，由此使将要切开的区域突出。以这样的方式，生理流体从施压区域流到施压区域邻近的区域，比如在样本增加环10之内的区域，即要被切开的区域，和样本增加环10外部的区域，由此使将被切开的区域充盈生理流体。压力可以由使用者来施加，例如当与皮肤接触时使用者可以按下装置，压力也可以自动地施加。
外壳2还包括刺入件23，其构形成可容纳一次性的刺血针21，用来在皮肤区域上形成一切口，从而为检验提供生理样本，其中一次性刺血针在此领域是已知的，在这里不进一步描述。同样地，一次性刺血针21既可以手动启动，例如通过按下外壳4上的按钮，也可以自动启动，例如一旦测量器基本上接近皮肤区域时自动启动。同样地，刺血针21从初始的离开皮肤的静止位置通过孔8移动到第二个位置，并与皮肤接触，在此它刺入皮肤造成一个切口并从切口提供生理样本以供检验。
相应地，刺入件23包括刺血针保持架23a，它将一次性刺血针夹持在一个固定位置以便刺入，还包括刺血针位移装置23b，用以将一次性刺血针21移至皮肤。刺血针保持架23a通过任意合适的方法夹持一次性刺血针21，比如通过摩擦和搭扣配合等方法，这样一次性刺血针21可以容易地移动或弹出以便更换新的刺血针，但是需要非常紧地夹持来避免不必要的移动或从刺血针保持架23a弹出。刺血针位移装置23b可以使用任何适当机构来将刺血针移向皮肤，这些机构在此领域内已知。刺血针位移装置23b可以自动启动，也可以手动启动，例如通过一些简单的使用者的动作来启动。比如，当使用者按下测量器上一按钮或者只需对着检测位置按下测量器，将产生动作。对于能够产生所需动作的测量器的操作，某些致动器的设计和生产已经很好地满足此领域的要求。在某些实施例中，刺血针位移装置23b是一弹簧装置，比如压缩弹簧机构等等(见美国专利号6,099,484，在此引入以供参考)。然而，其它合适的刺血针位移装置也可被采用，并且在此领域已知。
如所显示的那样，带有一次性刺血针21的刺入件23置于邻近孔8的位置，这样一次性刺血针21位于离开皮肤S的初始位置，由此，当动作时一次性刺血针21通过孔8移到第二个位置与皮肤接触并造成一切口。在此特殊实施例中，刺入件23和一次性刺血针21相对孔8成一个角度，然而，很明显，刺入件23和一次性刺血针21可以以任意适合的取向相对于孔8来定位。
外壳4包括至少一个光源16，并且，通常还包括冷凝透镜17，它可以将从光源16来的光聚焦到孔8的区域。光源16将光投射在被一次性刺血针12切开的皮肤区域上，也就是将光投射在被孔8包围的皮肤区域上。光源16也将光投射在检测器上，比如检测器的基片，其上含有样本并有可与样本中某种分析物进行反应的反应物，如上文所述。投射至皮肤和到检测器的光源可以相同也可以不同，一般采用同一光源。
相应地，光源16通常包括一发光二极管(LED)或任何其它适当光源，比如激光二极管、滤光灯、光电晶体管等等。通常，光源16包含二个或二个以上的LED光源，例如，三个LED光源，或者能够发射二个或二个以上不同波长的光的单个二极管。光源16通常能够发射的光的波长范围从约400纳米到约1000纳米，一般是从约500纳米到约940纳米。
例如，对于照射一已经切开的皮肤区域来确定是否存在足够的样本量，光源16一般投射的光的波长为400纳米到1000纳米左右，最常用的是480纳米到600纳米左右，这是血液样本的血色素可吸收的光。例如，对于采用二个不同波长的光照射一检测器来测定分析物的浓度，光源16能够发射波长约为635纳米到700纳米的光，并且，在许多实施例中，光源可以发射的光的波长范围约为660纳米到940纳米，在某些实施例中，光源能够发射的光的波长是525纳米、630纳米和940纳米。很明显，这里描述的波长只是作为示例而并不意味着将本发明局限在这个范围之内，因为许多其它的波长组合也是可行的。制造如上文所述的在市场上可获得的光源在此领域是已知的并且包括，但不局限于，一能够发射635纳米和700纳米的ASRAM光半导体公司提供的LYS A676光源。
外壳4也包括至少一个检测器20，用来检测从切开的皮肤区域反射回来的光，即截取反射光，例如扩散的反射光，用来确定皮肤表面是否存在足量的样本，即截取从检测器，比如检测器基片，反射回来的光，例如扩散的反射光，用来测定应用到检测器上的样本的分析物浓度。相同或不同的检测器可以检测上述区域的光。外壳4也可以包括可选的成像光学器件25或一孔径(未示出)用来将成像反射光反射到至少一个检测器20上。
本发明的测量器也包括用来确定切口处的皮肤表面是否存在足够量或足够体积的样本的装置，此确定基于从每个区域反射回来的反射光的量。此装置通常是一数字集成电路24，这个数字集成电路24被软件程序所控制，并且被正确地编程来执行所有确定反射光是否表示足量样本所需的步骤或功能，或者受到任何将要实施这些所需的功能的软件或硬件组合的控制。这就是说，根据从一皮肤区域反射回来的反射光，更确切地说根据是从含有生理样本的皮肤区域反射回来的光，样本量确定装置24能够执行或者遵循一存储在测量器中的算法来确定是否存在足够的样本量实施精确的分析物浓度测定检验。样本量确定装置24通常读取信号转换元件的输出，比如将从至少一个检测器20而来的模拟信号转换为数字信号的模拟数字转换器22。相应地，样本量确定装置24能够执行所有确定所检测到的从皮肤区域来的反射光是否表示此区域存在足量样本所需的步骤。
除了上述用来确定是否存在足量样本来实施精确分析物浓度测定分析的装置，本发明的测量器还包括用于测定样本26中的分析物浓度的装置，此样本与一检测器接触来进行分析物浓度测定。这就是说，如果确定皮肤表面存在足量的样本，样本就和检测器接触来测定分析物浓度，这将在下文详细描述。此方法通常为一数字集成电路26，此数字集成电路26被软件程序所控制，并且被正确地编程来执行所有需要的步骤或功能，或者任何实施此所需功能的软件和硬件的组合。这就是说，分析物浓度测定装置26能够执行或者遵循一个存储在测量器中的算法来测定生理样本中分析物的浓度。(分析物浓度测定装置26作为与样本评价装置24相分离的部件显示在图3中，但是在某些实施例用于确定皮肤表面是否存在足量样本的装置和用于测定分析物浓度的装置可能是同一集成电路。)相应地，数字集成电路26能够实施所有测定生理样本中分析物浓度所需的步骤。
本发明的测量器也包括程序和数据存储器28，它可以是一数字集成电路，在此可以存储数据和一个或多个测量器中的数字集成电路的操作程序。本发明的测量器也包括如上文所述的报告装置6，用来向使用者传递样本量是否充足、分析物浓度、错误消息等等结果。
如上面所提到的，如果确定了在皮肤区域表面存在充足的样本量，样本与检测器接触，从而可以测定样本中分析物的浓度。因此，放置一检测器来与足量的样本接触，此检测器可以是上文所述的，也可能是任何适用的检测器，比如下文所述的检测器类型。可以通过手动放置检测器，也可以通过自动的方法移动它与样本接触。因此，本发明的测量器通常包括用来在外壳4内部保持至少一个检测器的装置，例如在一个区域或凹槽中。
图3显示一检测器盒或箱29的示意实施例，其中具有多个检测器90，检测器90置于被夹持的位置，从而使它能够移到适当的位置。
在图3显示的特殊的实施例中，检测器构形为很容易地从盒29中夹取。图4显示了一适用于本发明的检测器90的示例实施例的放大图。如图所示，检测器90包括具有信号产生系统(未作为结构部件显示)的多个部件的基片99，其中基片99附着于支撑件92。支撑件92具有向上偏的两端部92a和92b，在许多实施例中92a和92b端有夹持孔9或者其它适当的装置来方便地夹持。在许多实施例中，支撑件92包括一位于基片99上方的窗或透明区域等(未显示)，通过这样的窗或透明区域来使光照射到基片99并检测到从基片99返回的光。这样，检测器90可以置于一生理样本上面，基片可以通过窗或透明区域从反面被“读取”。此检测器也可以有效地堆放在盒或箱之内，如图5所示，并且图6显示了堆放在盒29之内的情况。如图6所示，多个检测器90保持在盒29内，并且检测器90a置于可取得的地方，以便其被夹持和移动以与样本接触。此检测器的构形和盒是示意显示，并非要限定本发明的范围，因为也可采用其它的检测器构形和盒或容纳此检测器的容器用于本发明，这对于此领域专业人员来说是显而易见的。
如上文提到的，一检测器被移动并与确定有足够量的样本相接触。这样，本发明的测量器也可以包括一检测器移动件27。检测器可以以任何适当形式移动，下面的实施例提供示例，但无意局限本发明的范围。在所有此类实施例中，检测器移动来与样本接触(即样本不移动来与检测器接触)，因此样本不会在传输过程中损失，如许多此领域以前的装置那样。当与样本相接触时，检测器的吸收基片基本上吸收该位置的所有样本。这样，对比许多先前此领域的装置，现在需要的存在于皮肤的表面进行精确的分析物浓度测量的样本更少。
适用于本发明的检测器移动件的示例实施例显示在图7A-7F中。移动件47与外壳4的壁W相连，以便凸轮部件42可以与壁W的槽40接合。凸轮部件42通过枢轴45与可滑动移动部件43的一端连接，在此检测器夹持臂46通过枢轴48与可滑动移动部件43的另一端相连。如图所示，可滑动部件43沿着杆41滑动，在许多实施例中为槽或类似物。使用时，检测器移动件43可以被手动启动，也可以被自动启动，例如当检测到存在足量样本时自动启动。通常，检测器移动件43通过马达等方法自动移动，但是也可以手动移动，比如使用者滑行与检测器移动件43相连的外壳4外表面上的按钮或者把手。此检测器的移动步骤显示在图7A-7F，将检测器90a从盒29移出，例如，移到具有生理样本PS的皮肤区域S上。在下面的图中，并未显示夹持臂46和检测器90a之间的物理连接，这是为了无阻碍地显示检测器90a的移动。很显然，夹持臂46与检测器90a相连接，比如，通过检测器90a的孔9连接，以便将检测器90a移动到含有生理样本的位置。
如图7A所示，凸轮组件42的初始位置位于槽40的顶端，而且夹持臂46与位于盒29内的检测器90a接合，但夹持臂46可以接近它。随着可滑动部件43沿着杆41移动，凸轮组件42沿槽40滑动。随着可滑动部件43沿杆41的移动以及凸轮部件42沿槽40的滑动，使得夹持臂46移动检测器90a向生理样本PS方向移动，如图7A-7F所显示，最后当可滑动部件处于与在杆41上的初始位置大体相对的一端的第二位置时，检测器90a被置于与生理样本PS相接触的位置，以便基片11置于生理样本PS上并吸收几乎全部生理样本。夹持臂46被构形为夹持检测器90a与生理样本PS接触，并且不阻挡检测器20的视野或者至少一个光源16的路径，以便在检测器保持在此位置时测定分析物的浓度，如图7F所示。
方法本发明还提供了测定应用于检测器的生理样本中分析物浓度的方法。更明确的说，提供了确定在皮肤的切口区域表面是否存在足量的生理样本来实施分析物浓度测定化验以及，如果存在足量样本，一检测器与样本接触并且测定出样本中分析物的浓度。
这样，第一步是切开一皮肤区域，在皮肤表面取得生理样本以供检验。可以在任何合适的皮肤区域进行切开，一般采用手指、前臂、脚趾等等。相应地，通过启动刺入件23，使用如上文所述的具有一次性刺血针的本发明的装置来切开皮肤，这样，将刺血针21移向皮肤，使刺血针从外壳4上的孔8伸出，在皮肤上造成一个开口或切口。
在许多实施例中，通过在切口位置进行挤压使样本存在于此。比如，既可以在切开前，也可以在切开后，在需要取得生理样本的区域周围的皮肤区域上施加压力。这样，感兴趣的区域充盈生理样本。如此，从切口取得的样本量比不在感兴趣区域周围施加压力取得的样本量要多。相应地，使用如上文所述的样本增强件10可以增加此位置的样本。
一旦生理流体存在于皮肤表面，可以用光照射样本。比如，可以用波长从约400纳米到约1000纳米的光照射样本，通常采用的波长约为480纳米到600纳米，更常用的波长约为525纳米；然而其它波长也是可行的，这对于此领域的技术人员来说是显而易见的。本发明的方法的一个重要功能是在样本与检测器接触之前根据从样本反射回来的光的量确定样本量是否充足。这样，不会因为应用在上面的样本量不充足而浪费一个检测器。
相应地，光从皮肤表面的样本反射回来，这个光被检测到并与存在的生理样本量相关。例如，当存在于血液样本中的血红蛋白吸收波长为525纳米的光，皮肤就反射回来525纳米的光。相应地，如果存在一足量样本，足量的光将被血红蛋白吸收，很少部分或者说非常微弱的光将被返回。因此，如果525纳米的光的反射系数很低或低于一预置值等，或者比初始测量的反射系数的值低足够多，例如比样本存在之前的某一时间测量的值，即从没有血液样本的皮肤上反射回来的光的测量值低足够多，可以确定存在足够的样本量。
如果有的话，可以采用成像光学组件或孔径将反射光映射在检测器上，如上文所述。确定为充足的样本量根据多种因素而变化，比如感兴趣的分析物、检测器等等。通常，范围约从0.5微升到10微升之间的皮肤表面的样本量被认为是充足的，可以获得精确的分析物测定。
因此，如果确定在皮肤表面不存在充足的样本量，分析物浓度不能由现有的样本量得出。这样，使用者可以试图从此位置得到更多的样本量，比如，通过挤压现有的切口或者刺激当前的位置。如果确定了在皮肤区域存在充足的样本量，无论是最初确定有充足样本或者在最初确定无充足样本后提供了额外样本，如上文所述的那样，一分析物检测器与在皮肤表面的足量样本相接触。因此，本发明的一个重要功能是样本不移动到检测器的位置，而是检测器移到样本的位置。这样，样本不会在传输过程中损失，例如，损失在毛细管壁或者针上等等。如此，在皮肤表面所需的进行精确的分析物浓度测定的样本量最少，最小可以到大约0.5微升，如上文所述。特别是，一检测器被送至与样本相接触，这样检测器可以直接吸收样本，无需传输管路等协助。
当使用本发明的装置时，检测器通常通过检测器移动件27被移到相对于样本来说可操作的位置。例如，如上文所述，在外壳4之内保持至少一个检测器，一般保持多个检测器，通常在盒29等里面。检测器移动件27接合一个最高端或者盒29内第一个检测器90a，这样检测器90a可以被检测器移动件27获得，并且，余下的检测器90a置于或者堆在盒29内等待以后使用，一旦检测器90a从盒29移出，下一个后面的检测器90a将移至等待夹持和移动的位置。这样，测试片移动件27夹持检测器90a并且将它移动到与生理样本相接触的位置(见图7A-7F)。
一旦检测器与样本相接触，使样本与信号产生系统的部件进行反应，产生一可检测产物，它的量与存在于样本中的分析物初始量成比例。可检测产物的量，即信号产生系统产生的信号，被测定并与初始样本中分析物的量相关。在使用本发明的装置时，测定样本26中分析物浓度的装置测定分析物的浓度，如上文所述，其中分析物浓度测定的结果通过报告件6传递给使用者。
成套装置最后，提供实施本发明的方法的成套装置。本发明的成套装置包括一基于本发明的装置，即本发明的光学测量器。本发明的成套装置还可以包括一个和多个检测器，通常是保持在盒内的多个检测器，检测器的类型如上文所述。本发明的成套装置还可以进一步包括一个和多个一次性刺血针。此外，本发明的成套装置可能包括一个对照溶液或基准，例如，具有一已知分析物浓度，如葡萄糖浓度的对照溶液。成套装置可以进一步包括使用此装置测定应用于检测器的生理样本中分析物的存在和/或浓度的指令。指令可以打印在基底上，比如纸或者塑料等等。这样，指令作为包装指令书存在于成套装置中，在成套装置或其组件的包装标签之内(即，与包装或子包装相结合)等等。在其它实施例中，指令作为一电子存储数据文件存在于适当的计算机可读存储介质中，比如，CD-ROM、软磁盘，等等。
从上文的描述和讨论中，很明显，上述发明提供了一种简单、便捷和快速的方法来确定是否存在足量样本进行分析物浓度测定和测定已确定为足量的样本中分析物的浓度。上文所述的发明提供了许多优势，包括但不局限于集成多个检测组件为一简单的手持装置、使用简便、在样本与检测器接触前确定是否存在足量样本以及使用最少的样本量进行精确的分析物浓度测定。这样，本发明为此领域做出了突出的贡献。
本发明以被认为最实际和优选的实施例显示及描述在此。然而，必须承认，在发明的范围之内，偏离可能由此产生，当此领域的专家阅读此文时，将出现明显的修改。
所公开的特定的装置和方法被认为是说明性的，而非约束性的。在所公开的概念等同的含义和范围之内的修改，比如那些对于本发明的领域的专家容易出现的修改，包括在附加的权利要求书的范围之内。


一种分析物浓度测定的装置和方法。该装置具有一带有孔的壳体、一设置在该壳体内的刺血针保持在其中的刺入件、用于该驱动刺入件将刺血针从壳体的孔中移出以便在皮肤上形成一切口来提供生理样本的装置，以及用于确定皮肤的被切开区域的表面处是否存在足量的生理样本来进行浓度测定的装置。本发明的方法包括刺入一皮肤区域以在该皮肤区域上提供一切口，由此在该皮肤区域的表面上获得生理样本；照射存在于该皮肤表面处的生理样本；检测从该生理样本反射的光；并且根据检测到的反射光，确定在该皮肤表面处是否存在足量的生理样本以便进行分析物浓度测定。本发明的的发明还包括在实施本发明的方法时使用的成套装置。

公开日2003年11月12日 申请日期2003年4月29日 优先权日2002年5月1日