专利名称：可可碱和抗组胺剂的治疗组合物的制作方法咳嗽是一种防御反射。持续性咳嗽可能让人很痛苦。可以使用非处方药疗法，但其有效性令人怀疑。W098/42322公开了可可碱用于治疗咳嗽的用途，其中可可碱是口服给药的。Usmeni等人在FASEB J快报文章10，1096中公开了可可碱能抑制感觉神经活动和咳嗽。所提供的数据示出了口服给药之后对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用和对人的辣椒素咳嗽激发的作用，以及分离出的豚鼠的迷走神经制剂浸泡之后的作用。 已表明，抗组胺剂(即，苯海拉明)在健康的志愿者的柠檬酸致咳模型中的功效(Packman 等，Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1991)。然而，最近的综述文章，Bj0msd0ttir等2007Dec，29(6) :577-83报导了对苯海拉明在咳嗽治疗中的功效的推测在文献中未被明确地用事实证实。换句话说，没有强有力的证据证明抗组胺剂对咳嗽有效力。发明概沭本发明至少部分基于表明可可碱与抗组胺剂(扑尔敏)的组合在柠檬酸致咳模型中的协同止咳效应的数据。鉴于目前的文献表明抗组胺剂对咳嗽无效力，因此出人意料的是，发现可可碱与扑尔敏的组合与单独的可可碱相比具有改善的止咳作用。因此，当可可碱与抗组胺剂组合使用时，可以提供显著降低的可可碱剂量来获得与单独的可可碱等同的止咳作用，从而减少副反应和药物负担。因此，根据本发明的第一方面，试剂包含可可碱和抗组胺剂，其作为在治疗时同时、相继或分别使用的组合制剂。根据第二方面，药物组合物包含可可碱和抗组胺剂。我们认为，所有抗组胺剂都将显示出这种协同关系。不想受缚于任何理论，这可能归因于抗组胺类药物的成员的结构相似性。图I示出了可可碱及可可碱与扑尔敏的组合对柠檬酸致豚鼠咳嗽的作用。
在本文中使用时，术语“抗组胺剂”表示通过组胺受体抑制组胺作用的试剂。该术语代表本领域技术人员熟知的一类定义明确的药物。在一个优选的实施方式中，抗组胺剂是H1-受体抗组胺剂。可以选择抗组胺剂的任何适当形式。这些形式包括盐、前体药物和活性代谢物。在本文中使用时，“咳嗽治疗”表示降低咳嗽的次数和/或严重性的任何治疗。优选地，其表示降低咳嗽次数，即降低身体咳嗽冲动的直接止咳作用。因而，根据本发明一个优选的实施方式，试剂包含可可碱和抗组胺剂，用作止咳药物组合物。本发明的试剂可用作控制咳嗽的止咳药。优选地，其用于控制无痰干咳。抗组胺剂可以按其已知的使用量来使用，然而根据本发明的组合意味着降低的剂量便可能有效。与可可碱一起施用的抗组胺剂的剂量当然将取决于常见因素(包括药效)，优选地为至少O. lmg/kg/天、例如至少5mg/kg/天,可以为至多50mg/kg/天。优选地,其剂量范围为O. l-30mg/kg/天。可以选择可可碱的任何适当形式。这些形式包括盐、前体药物和活性代谢物。可可碱还可以是可可或巧克力的形式。可可碱的适当剂量范围是本领域已知的并将取决于常见因素(年龄等)，然而组合的协同效应意味着有效剂量可被减小。根据本发明的组合可以单一制剂形式提供，或者以多份单独的制剂形式提供，用于组合、同时或相继施用。
抗组胺剂可以选自下列药物苯海拉明(diphenhydramine)、氯雷他定(Ioratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、阿利马嗪(alimemazine)、苯海明(dimenhyrinate)、多西拉敏(doxylamine)、敏可静(meclizine)、喹硫平(quetiapine)、非索非那定(fexofenadine)、非尼拉敏(pheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、异丙嚷(promethazine)、氣马斯汀(clemastine)、扑尔敏(chlorpheniramine)、右氣苯那敏(dexchlorpheniramine)、左方定西替利嗪(Ievocetirizine)、轻嗪(hydroxyzine)、阿利马嗪(alimemazine)、阿伐斯汀(acrivastine)、赛庚唳(cyproheptadine)、阿司咪唑(astemizole)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(Ioratadine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(Ievocetirizine)、溴苯那敏(bropheniramine)、右旋溴苯那敏(dextrobropheniramine)、异丙嗪(promethazine)、咪唑斯汀(mizolastine)和曲普利定(triprolidine)。优选地,抗组胺剂是扑尔敏。本发明的化合物可以通过任何可用途径施用，例如通过口服、吸入、鼻内、舌下、静脉、直肠和阴道途径。本发明的化合物优选地作为口服给药的组合，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮剂、可分散的粉末或颗粒。本发明的优选的药物组合物是片剂和胶囊。用于口服给药的液体分散剂可以是糖浆、乳液和悬浮液。更优选地，组合的药物组合物是与常用赋形剂(其实例在下面给出)形成的压缩片剂或胶囊。用于口服使用的组合物可以根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备，并且为了提供药学上精致和可口的制剂，所述组合物可以包含选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组中的一种或更多种试剂。片剂包含组合的活性成分与适用于制备片剂的无毒的药物可接受赋形剂的混合物。这些赋形剂可以例如为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉明胶、阿拉伯胶、微晶纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的或通过已知技术被包衣的，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。水性悬浮液包含组合的活性成分与适用于制备水性悬浮液的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基卩比咯烧酮、黄蓍胶(gum tragacanth)和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂,可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧鲸蜡醇)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。水性悬浮液还可以包含一种或更多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂、以及一种或更多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、诸如油酸的脂肪酸)或在矿物油( 例如液体石蜡)或在其他表面活性剂或洗涤剂中来配制。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上面所列的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)而保存。适用于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散的粉末和颗粒提供了组合的活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂或一种或更多种防腐剂的混合物。也可以存在适当的甜味齐U、调味剂和着色剂。本发明的组合的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、或矿物油(例如液体石蜡)、或其混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯；以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。这种制剂也可以包含镇痛剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和着色剂。悬浮液和乳液可以包含载体，例如天然存在的树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。根据本发明组合的组合物可以通过使用常规配制技术来制备。特别地，喷雾干燥可用于制备包含分散或悬浮在能提供受控释放性能的材料中的活性剂的微粒。研磨法(例如喷射研磨)也可用于配制治疗组合物。这特别适用于想通过吸入给药的颗粒。通过研磨制备精细颗粒可以使用常规技术来实现。在本文中使用时，术语“研磨”指的是任何施加足以使活性材料的颗粒破碎或将颗粒磨碎成精细颗粒的力的机械过程。多种研磨设备和条件都适用于制备本发明的组合物。选择适当的研磨条件(例如研磨强度和持续时间)以提供所需的力度处于本领域技术人员的能力范围内。球磨研磨是一种优选的方法。或者，可以使用高压均质机，其中含有颗粒的流体在高压下被强迫通过阀，产生高剪切和湍流的条件。颗粒上的剪切力、颗粒与机械表面以及其他颗粒之间的碰撞、以及由于流体的加速导致的空化现象都可能造成颗粒的破碎。适合的均质机包括EmulsiFlex高压均质机、Niro Soavi高压均质机和Microfluidics MicrofIuidiser0研磨法可用于提供具有上面所指定的质量平均空气动力学直径的微粒。如果活性剂是吸湿的，活性剂可以用疏水材料来研磨(如上所述)。如果需要，通过研磨步骤制备的微粒随后可以与附加的赋形剂配制在一起。这可以通过喷雾干燥法(例如共喷雾干燥)实现。在该实施方式中，颗粒悬浮在溶剂中，并与附加的赋形剂的溶液或悬浮液一起共喷雾干燥。优选的附加的赋形剂包括多糖类。也可以使用附加的药学上有效的赋形剂。用于吸入、局部、鼻内、舌下、静脉、直肠和阴道应用的组合的组合物可以根据药物组合物制备领域已知的方法来制备。根据本发明的治疗可以根据各种因素(例如性别、年龄或病人的病症以及是否存在一种或更多种伴随治疗)以通常已知的方式进行。患者人口(patient population)可能是重要的。本发明至少部分地基于如下的研究。班究通过使用柠檬酸导致豚鼠咳嗽。一组豚鼠被施用10mg/kg的可可碱，两组豚鼠被 施用与10或30mg/kg的扑尔敏组合的可可碱。作为对照组，第四组仅得到赋形剂。通过口服途径给药。结果被示于图I中。数据表明，与可可碱单一治疗相比，可可碱与扑尔敏的组合对咳嗽治疗具有明显改善的效力。


本发明涉及一种包含可可碱和抗组胺剂的试剂，其同时、相继或分别使用用于治疗，特别是用于咳嗽治疗。